持續(xù)性低水平HCG 升高的診治.doc

持續(xù)性低水平HCG升高的診治錢學茜,萬小云(浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院,杭州310006)【關鍵詞】妊娠滋養(yǎng)細胞疾??；妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤；人絨毛膜促性腺激素持續(xù)性低水平人絨毛促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)升高是指患者血清HCG持續(xù)呈低水平升高(HCG水平一般低于250IU/L),但體格檢查及影像學檢查未發(fā)現(xiàn)病灶,而治療(化療及手術)不能使血清HCG水平降低。這類患者很少見,但普遍存在過度診斷和過度治療,給患者帶來極大損害。1HCG分子及測定方法HCG存在3種分子,即規(guī)則HCG、高糖基化HCG以及HCG亞基。規(guī)則HCG由合體滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生,可以促進子宮血管生成及黃體細胞分泌孕酮。高糖基化HCG分子結構與規(guī)則HCG具有明顯差異,由細胞滋養(yǎng)細胞產(chǎn)生,是一種自分泌細胞因子,可以促進細胞增殖、侵襲及惡變。HCG的游離亞基是一種自分泌細胞因子,它可以促進腫瘤的生長和侵襲,并導致疾病的不良預后。目前臨床上應用的大多數(shù)商業(yè)化的HCG測定都需要一個完整的C-末端多肽與HCG分子或者其亞基相結合,以保證測定結果的準確性1,2。HCG分子的一端被捕獲抗體所固定,另一端則被帶有酶、稀土元素或放射性標記物的追蹤抗體所標記,形成捕獲抗體-HCG-追蹤抗體的三明治結構,此外的其他成分都被洗脫掉,再計算固定標記物的數(shù)量,通過簡單的比率換算成HCG分子的數(shù)量,這兩個抗體可以是鼠類、山羊、綿羊或者兔子的多克隆或者單克隆抗體。人類在接觸動物組織或者被動物咬傷后可以產(chǎn)生抗動物抗體的人類抗體(humanantibodiesa-gainstanimalantibodies,HAAA),也可自然產(chǎn)生同種免疫球蛋白抗體,即異嗜性抗體或者跨物種抗體,這些抗體可以結合試劑并且產(chǎn)生交叉反應,從而呈現(xiàn)假陽性。美國HCG咨詢服務中心采用西門子公司的HealthcareDiagnosticsImmulite1000測試法來測定總HCG值,因為這種測定的精確性與C-末端多肽無關,可以精確的測定GTD或妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤(GTN)患者血液或尿液中的規(guī)則HCG、高糖基化HCG和HCG亞基。當我們在監(jiān)測腫瘤或者GTD時,如果沒有使用西門子公司的Immulite1000測試法,最好將標本送至多個實驗室進行測定。2持續(xù)性低水平HCG升高的分型持續(xù)性低水平HCG升高主要分為假性低水平HCG升高及真性低水平HCG升高。2.1假性低水平HCG升高患者血清HCG測定呈低水平升高,但實際上其血清中并不真正存在異常水平的HCG,這種升高是由于測定方法導致的一種假象,即幻覺HCG。其有如下特點:(1)不同藥盒測定值相差5倍以上；(2)血清HCG陽性,而尿中測不到；(3)血清中不存在的HCG成分(核心片段)也呈陽性；(4)使用嗜異性抗體阻斷劑能夠避免或限制假性低水平HCG升高。在19992002年期間,HCG測定值的假陽性曾是一個非常嚴重的問題。數(shù)以百計的婦女因為HCG測定值的假陽性而被誤診為GTD3-6。這些假陽性事件的出現(xiàn)以及由此引發(fā)的混亂讓大家認識到需要建立一個專業(yè)化的HCG測定服務中心,這就是美國HCG咨詢服務中心的由來7。為了避免發(fā)生假陽性的問題,生產(chǎn)商將動物血清、非特異性動物抗體等加入測試劑中,這樣測試劑既含有固定抗體、追蹤抗體,也含有其他的成分。足夠大量的非特異性抗體可以結合并去除血清樣本中那些異嗜性抗體和HAAA的干擾。近幾年,大部分臨床醫(yī)生對HCG的假陽性問題都非常警惕,每年僅能見到56例由各種不同的HCG測定方法所導致的假陽性事件。2.2真性低水平HCG升高患者血清中確實存在著低水平升高的HCG,可分為3種情況:(1)繼發(fā)于GTD,為靜息型滋養(yǎng)細胞疾病,這一概念最早在2002年由美國HCG咨詢服務中心提出8,9,是GTN在規(guī)則HCG水平降至220IU/L以下時疾病的一種靜止狀態(tài)。分為兩類:一類是葡萄胎清宮術后,HCG下降到一定水平后持續(xù)呈低水平升高；另一類GTN患者治療后,HCG下降到一定水平后持續(xù)呈低水平升高。兩類患者的臨床征象及影像學檢查均未發(fā)現(xiàn)子宮及子宮外病灶,化療及手術無法使HCG降至正常水平。大部分靜息型GTD在發(fā)病后6個月內(nèi)會自行消失,但有些可持續(xù)長達2年。當HCG出現(xiàn)反復持續(xù)的上升時(或者高糖基化HCG比例20%),往往提示它是侵襲性疾??；(2)繼發(fā)于妊娠或不規(guī)則陰道流血,為無法解釋的HCG升高。前次妊娠可以為正常妊娠、流產(chǎn)或異位妊娠。據(jù)文獻報道,這兩種類型均存在一定的惡變幾率；(3)垂體來源。早在20年前,人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)HCG和LH有著相同的亞基,在正常的生理性月經(jīng)周期中,垂體的促性腺激素細胞在促性腺激素釋放激素的作用下會分泌LH亞基,并同時分泌少量HCG亞基。在圍絕經(jīng)期時,由于負反饋抑制作用的減少,即導致LH值升高及HCG生成增加(血清水平132IU/L)。對這類患者給予激素治療后血清HCG均可下降。另外,也有較罕見的病例報道,即垂體腫瘤10。3有關低水平血HCG升高的文獻報道耶魯滋養(yǎng)細胞疾病診治中心11報道了8例真性低水平HCG升高,其中1例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移,病理學確診為胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤,手術切除轉(zhuǎn)移病灶后,成功妊娠1次,隨訪18個月,無疾病復發(fā)征象,血HCG持續(xù)陰性。1例也就是唯一的1例,發(fā)病年齡45歲,用口服避孕藥治療后HCG即降為正常,隨訪7年無疾病復發(fā)依據(jù),目前予激素替代治療,隨訪無異常。3例前次妊娠為葡萄胎,之后血HCG持續(xù)在35IU/L,現(xiàn)隨訪中。1例繼發(fā)于人工流產(chǎn)術后,HCG持續(xù)在25IU/L,給予子宮切除術后,血HCG隨訪正常。另2例為偶爾測得血HCG升高患者,無明顯原因,隨訪1224個月,血HCG維持在50IU/L,現(xiàn)嚴密隨訪中。英國學者Hancock及Newlands等報道14例低水平HCG升高的患者,2例發(fā)生子宮明顯病灶,之后成功治愈。其他幾例一直未發(fā)現(xiàn)病灶,其中3例月經(jīng)規(guī)律,1例2次成功妊娠。美國HCG咨詢服務中心報道8,在114例咨詢患者中,只有63例為真性低水平HCG升高,隨訪6.5年,40例患者接受了單一或聯(lián)合的化療,10例患者接受子宮切除術,但治療后血HCG持續(xù)陽性。63例中4例進展為明顯的病灶,隨訪血HCG上升明顯,接受治療后,血HCG轉(zhuǎn)為陰性。這4例中的高糖基化HCG比例占總HCG的80%及以上。4診斷與處理綜合國內(nèi)外文獻報道,血清HCG持續(xù)低水平升高、體格檢查及影像學檢查未發(fā)現(xiàn)病灶的患者,特別是那些治療后HCG無明顯下降的患者,處理建議如下:首先應除外假性低水平HCG升高的可能,可按上述4個特點鑒別。在除外假性低水平HCG升高后,即可診斷為真性低水平HCG升高。若HCG水平很低或患者處于圍絕經(jīng)期,應考慮垂體來源的可能。給予雌、孕激素序貫治療,若HCG水平下降可明確診斷。除外上述兩者后,可診斷為靜息型GTD或無法解釋的HCG升高,兩者的區(qū)別在于有無GTD史。靜息型GTD的血清HCG一般為20IU/L,很少大于215IU/L。若血清HCG大于215IU/L,則持續(xù)性葡萄胎或GTN的可能性大。對于靜息型GTD或無法解釋的HCG升高患者應密切隨診,不宜化療或手術,隨診過程中如出現(xiàn)GTN表現(xiàn)、有明顯的病灶或血HCG明顯上升,可按GTN治療,治療方法和預后均與一般GTN相同,且多數(shù)文獻報告治療效果好。如無明顯的GTN表現(xiàn),給予化療或手術,效果則不理想。美國HCG咨詢服務中心報道12,在懷疑存在GTN或者持續(xù)性GTD而接受化療或子宮切除術的患者中,有一半患者是不必要的,且沒有一例病例經(jīng)治療后疾病得到完全的抑制(HCG1IU/L)。化療未能清除產(chǎn)生HCG的滋養(yǎng)細胞的原因是這些靜息的細胞增生并不活躍,而子宮切除術效果不佳的原因可能是這些細胞還存在于子宮以外的部位。其中1例患者死于化療產(chǎn)生的并發(fā)癥。因此,我們不主張對于這些靜息型GTD的患者進行任何的化療或者手術治療。同時,當葡萄胎、GTN的患者血清HCG處在215IU/L的平臺期時,在化療治療前必須考慮到存在靜息型GTD的可能性。當不具備測定高糖基化HCG的條件時,而同時存在持續(xù)低水平的血清總HCG值,并且HCG的變化差異在2倍以內(nèi),必須考慮到疾病處在靜止期并對疾病進行嚴密觀察。同時需注意,HCG2000IU/L時,滋養(yǎng)細胞團塊才可能被MRI發(fā)現(xiàn)13。大部分的靜息型GTD可以通過細胞團塊的自發(fā)性溶解而自愈12。22%的靜息型GTD可以最終發(fā)展成活動性疾病,其中60%的患者有GTN的治療病史。5隨訪靜息型滋養(yǎng)細胞疾病患者在血清總HCG值明顯升高前,即可出現(xiàn)高糖基化HCG升高,因此,高糖基化HCG是存在活動性疾病最早的證據(jù)12。具體隨訪內(nèi)容包括:每周1次或每兩周1次血HCG測定,需測定所有HCG分子；經(jīng)陰道彩色多普勒超聲或MRI檢查子宮及卵巢；至少每年1次雙肺、縱膈及后腹膜CT檢查鑒別有無子宮外轉(zhuǎn)移病灶；垂體及脈絡叢MRI檢查排除原發(fā)性垂體腫瘤。參考文獻1ColeLA,SuttonJM,HigginsTN,eta.lBetween-methodvariationinHCGtestresultsJ.ClinChem,2004,50:874-8822ColeLA,SuttonJM.SelectinganappropriateHCGtestformanagementofgestationaltrophoblasticdiseasesandcancercasesJ.JReprodMed,2006,51:2173RotmenschS,ColeLA.FalsediagnosisandneedlesstherapyofpresumedmalignantdiseaseinwomenwithfalsepositivehumanchorionicgonadotropinconcentrationsJ.Lancet,2000,355:712-7154ColeLA,ButlerSA.FalsepositiveorphantomHCGresult:aseriousproblemJ.ClinLabInt,2001,25:9-145OlsenTG,HubertPR,NycumLR.FalselyelevatedhumanchorionicgonadotropinleadingtounnecessarytherapyJ.ObstetGyneco,l2001,98:843-8456ColeLA,KhanlianSA.EasyfixforclinicallaboratoriesforthefalsepositivedefectwiththeAbbottAxSymtotalHCGtestJ.ClinBiochem,2004,37:344-3497ColeLA.PhantomHCGandphantomchoriocarcinomaJ.GynecolOnco,l1998,71:325-3298KhanlianSA,SmithHO,ColeLA.PersistentlowlevelsofHCG:apre-malignantgestationaltrophoblasticdiseaseJ.AmJObstetGyneco,l2003,188:1254-12599ColeLA,SuttonJM.HCGtestsinthemanagementofgestationaltrophoblasticdiseasesJ.ClinObstetGyneco,l2003,46:533-54010ColeLA,KhanlianSA,MullerCW.DetectionofHCGperi-orpost-menopauseanunnecessarysourceofalarmJ.AmJObstetGyneco,l2008,198:275-27911KohornEI.Persistentlow-levelrealhumanchorionicgonadotropin:aclinicalchallengeandatherapeuticdi-lemmaJ.GynecolOnco,l2002,85(2):315-32012ColeLA,ButlerSA,KhanlianSA,eta.lGestationaltrophoblasticdiseases: