哮喘聯(lián)合治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)ppt課件

哮喘聯(lián)合治療方案的優(yōu)秀藥理學(xué)基礎(chǔ),1,1,GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法,提綱,2,ICS/LABA的協(xié)同機(jī)制,3,吸入裝置是確保吸入藥物發(fā)揮作用的基礎(chǔ),2,1,GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法,提綱,2,ICS/LABA的協(xié)同機(jī)制,3,吸入裝置是確保吸入藥物發(fā)揮作用的基礎(chǔ),3,哮喘的用藥方法,全身給藥口服注射吸入給藥定量吸入(MDI)干粉吸入(DPI)霧化吸入(Nebulizer),4,哮喘藥物發(fā)展歷史：吸入型ICS/LABA成為中重度哮喘治療的基石,眾多證據(jù)和指南已經(jīng)證明：吸入型ICS/LABA是目前中重度哮喘患者首選的控制藥物,NationalAsthmaEducationandPreventionProgram.ExpertPanelReport3(EPR-3):GuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAsthma-SummaryReport2007.JAllergyClinImmunol.2007;120(5Suppl):S94-S138.GINAupdated2013,5,吸入療法的地位,吸入治療是呼吸治療的主要手段吸入治療是哮喘治療的首選方法吸入糖皮質(zhì)激素是哮喘的基本治療,6,吸入療法的優(yōu)勢,使藥物最大限度到達(dá)目標(biāo)組織(呼吸道)，直接發(fā)揮療效。保證藥物最小限度到達(dá)其它組織，將藥物引起的副作用降至最小。,7,吸入裝置：哮喘吸入療法的重要基礎(chǔ),吸入裝置的種類壓力定量吸入器(pMDI)壓力定量吸入器(pMDI)+儲霧罐(Spacer)干粉吸入器(DPI)-都保(Turbuhaler)準(zhǔn)納器(Accuhaler)吸樂(Handihaler)霧化器(Nebulizer),不同吸入裝置將藥物送入下呼吸道的效率不同另外，患者的某種偏愛及吸入裝置的便利及簡易程度不但影響藥物的使用，同時也影響患者對治療和長期控制哮喘的信心,GINA2013,8,吸入型ICS/LABA+理想的吸入裝置實(shí)現(xiàn)吸入藥物需求,理想的吸入裝置,吸入型ICS/LABA,實(shí)現(xiàn)對吸入藥物的需求,BorgstrmL,AskingL,ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.2005;59(12):1488-1495,9,1,GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法,提綱,2,ICS/LABA的協(xié)同機(jī)制,3,吸入裝置是確保吸入藥物發(fā)揮作用的基礎(chǔ),10,ICS,炎癥細(xì)胞浸潤/激活黏膜腫脹細(xì)胞增生上皮受損基膜增厚,呼吸道炎癥/重塑,ICS的作用,臨床癥狀,JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):200-206.,11,選擇ICS的原則,理想的ICS,良好的抗炎作用,安全性(全身效應(yīng)低),12,常見ICS的化學(xué)結(jié)構(gòu),所有糖皮質(zhì)激素均含21個碳原子的基本甾核1,布地奈德(BUD),16、17位親脂性乙?；鶊F(tuán)1,二丙酸倍氯米松(BDP),丙酸氟替卡松(FP),糠酸莫米他松(MF),BrattsandR,Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25SupplC:C28-C41.HochhausG,etal.Pharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesimportantforinhaledcorticosteroids.AnnAllergyAsthmaImmunol.2007;98(Suppl2):S7S15,13,結(jié)構(gòu)小不同，作用大不同布地奈德獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)奠定了其藥理學(xué)特性,高氣道選擇性全身效應(yīng)低長效抗炎,16/17位親脂性乙酰基團(tuán),C21位游離羥基,高受體親和力1高氣道滯留率1,肝臟首過效應(yīng)*強(qiáng)1,獨(dú)特的酯化作用，延長在氣道的滯留時間1,*肝臟首過效應(yīng)：指某些藥物在首次通過肝臟時，部分被代謝滅活而使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。2,1.BrattsandR,Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25SupplC:C28-C41.2.楊世杰主編,藥理學(xué).第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010.,14,布地奈德獨(dú)特的酯化作用,一部分布地奈德與糖皮質(zhì)激素（GCS）受體結(jié)合發(fā)揮抗炎作用,未與GCS受體作用的布地奈德發(fā)生酯化作用，生成酯化布地奈德,無活性的酯化布地奈德在細(xì)胞內(nèi)形成“布地奈德”池,酯化布地奈德在酯酶的作用下緩慢釋放出布地奈德，再與GCS受體結(jié)合，發(fā)揮抗炎作用,BrattsandR,Miller-LarssonA.Theroleofintracellularesterificationinbudesonideonce-dailydosingandairwayselectivity.ClinTher.2003;25SupplC:C28-C41.,15,布地奈德酯化作用帶來的臨床意義-在氣道的抗炎時間顯著延長,用藥12小時后TNF-濃度(pg/mL),350,300,250,200,150,100,50,0,0.9%鹽水,p0.05,布地奈德,氟替卡松,n=20,n=23,n=23,切除腎上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）氣管內(nèi)滴注，6小時后在氣管內(nèi)滴注脂多糖（LPS），再過6小時后進(jìn)行氣管和主支氣管灌洗，檢測灌注液TNF-水平,Miller-LarssonA,JanssonP,RunstrmA,etal.Prolongedairwayactivityandimprovedselectivityofbudesonidepossiblyduetoesterification.AmJRespirCritCareMed.2000;162(4Pt1):1455-1461.,59%,P0.02,26%,16,什么是理想的ICS？,理想的ICS,良好的抗炎作用,安全性(全身效應(yīng)低),17,布地奈德是目前FDA批準(zhǔn)的唯一孕期B類*吸入型糖皮質(zhì)激素,*孕期B類：動物實(shí)驗(yàn)陰性，無人體資料?；騽游镌囼?yàn)陽性，但大量的人體臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)陰性。,瑞典醫(yī)學(xué)出生登記數(shù)據(jù)庫：瑞典99%孕婦（1995-1998）,孕早期使用布地奈德,N=2968,普通孕婦人群,胎齡,出生體重,身高,死胎,多胎,兩組是否有差別？,CFR-CodeofFederalRegulationsTitle21-FOODANDDRUGSCHAPTERI-FOODANDDRUGADMINISTRATIONDEPARTMENTOFHEALTHANDHUMANERVICESSUBCHAPTERC-DRUGS:GENERAL./scripts/cdrh/cfdocs/cfCFR/CFRSearch.cfm?fr=201.57NorjavaaraE,deVerdierMG.Normalpregnancyoutcomesinapopulation-basedstudyincluding2,968pregnantwomenexposedtobudesonide.JAllergyClinImmunol.2003;111(4):736-742.,18,布地奈德是理想的ICS!,理想的ICS,良好的抗炎作用,安全性(全身效應(yīng)低),小結(jié),19,急性發(fā)作,LABA,支氣管收縮支氣管高反應(yīng)性增生炎癥介質(zhì)釋放,平滑肌功能障礙,LABA的作用,JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):200-206.,20,2受體激動劑的發(fā)展史,選擇性,速效,長效,DiamantZ,BootJD,VirchowJC.Summingup100yearsofasthma.RespirMed.2007;101(3):378-388.,21,常見2受體激動劑的藥理學(xué)特性,沙丁胺醇：短側(cè)鏈,福莫特羅：中等長側(cè)鏈,沙美特羅：長側(cè)鏈,高度親水性,適中的親水和親脂性,高度親脂性,LtvallJ.Pharmacologicalsimilaritiesanddifferencesbetweenbeta2-agonists.RespirMed.2001;95SupplB:S7-S11,22,適中的親水性和親脂性使福莫特羅能夠快速起效、同時具有長效作用,長效,速效,量效,LtvallJ.Pharmacologicalsimilaritiesanddifferencesbetweenbeta2-agonists.RespirMed.2001;95SupplB:S7-S11,23,福莫特羅全身效應(yīng)短暫,吸入福莫特羅以后肺部效應(yīng)和全身效應(yīng)示意圖,a：吸入性福莫特羅作用時間長（12小時）b：典型吸入性短效2激動劑一般作用時間為4-6小時c和d：兩個研究已經(jīng)證明，福莫特羅在高劑量時全身效應(yīng)時間短，與傳統(tǒng)的吸入性2激動劑相似，在治療劑量時，其全身效應(yīng)一般很小以致無法測量,1.PalmqvistM,PerssonG,LazerL,etal.Inhaleddry-powderformoterolandsalmeterolinasthmaticpatients:onsetofaction,durationofeffectandpotency.EurRespirJ.1997;10(11):2484-2489.2.BorgstrmL,DeromE,SthlE,etal.Theinhalationdeviceinfluenceslungdepositionandbronchodilatingeffectofterbutaline.AmJRespirCritCareMed.1996;153(5):1636-1640.3.TttermanKJ,HuhtiL,SutinenE,etal.TolerabilitytohighdosesofformoterolandterbutalineviaTurbuhalerfor3daysinstableasthmaticpatients.EurRespirJ.1998;12(3):573-579.4.RosenborgJ,BengtssonT,LarssonP,etal.Relativesystemicdosepotencyandtolerabilityofinhaledformoterolandsalbutamolinhealthysubjectsandasthmatics.EurJClinPharmacol.2000;56(5):363-370.,24,含福莫特羅治療未增加哮喘相關(guān)或心臟相關(guān)的死亡事件,薈萃分析：匯總64項(xiàng)為期3-12個月涉及福莫特羅的隨機(jī)、對照、平行組哮喘試驗(yàn)數(shù)據(jù),事件/1000患者/年,哮喘相關(guān)死亡事件RR*:1.57;95%CI:0.31-15.1,心臟相關(guān)死亡事件RR*:0.35;95%CI:0.12-1.02,含福莫特羅治療組（伴或不伴ICS，n=49906）,對照組（不含LABA治療，n=18098）,NS,NS,SearsMR,OttossonA,RadnerF,etal.Long-actingbeta-agonists:areviewofformoterolsafetydatafromasthmaclinicaltrials.EurRespirJ.2009;33(1):21-32.,25,臨床癥狀/急性發(fā)作,LABA,支氣管收縮支氣管高反應(yīng)性增生炎癥介質(zhì)釋放,平滑肌功能障礙,ICS,炎癥細(xì)胞浸潤/激活黏膜腫脹細(xì)胞增生上皮受損基膜增厚,呼吸道炎癥/重塑,ICS+LABA雙效協(xié)同互補(bǔ)模式,JohnsonM.Interactionsbetweencorticosteroidsandbeta2-agonistsinasthmaandchronicobstructivepulmonarydisease.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):200-206,26,ICS+LABA雙效協(xié)同作用的機(jī)制,2-受體激動劑可以增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的抗炎作用糖皮質(zhì)激素可以增加2-受體表達(dá)糖皮質(zhì)激素可以預(yù)防因長期使用2-受體激動劑而產(chǎn)生的受體下調(diào),ICS/LABA,ICS,LABA,糖皮質(zhì)激素受體,抗炎作用,支氣管擴(kuò)張,BarnesPJ.Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong-actingbeta2-agonistsandcorticosteroids.EurRespirJ.2002;19(1):182-191.,27,分別觀察布地奈德、福莫特羅以及布地奈德/福莫特羅的作用,ICS/LABA聯(lián)合使用的協(xié)同作用,SkevakiCL,ChristodoulouI,SpyridakiIS,etal.Budesonideandformoterolinhibitinflammatorymediatorproductionbybronchialepithelialcellsinfectedwithrhinovirus.ClinExpAllergy.2009;39(11):1700-1710.,28,75,%CXCL8release,%CXCL10release,0,100,125,F8,F7,B9F7,B8F7,*,*,*,75,50,25,#,#,#,#,B8F8,B9F8,B8,0,100,125,*,*,*,75,50,25,#,#,#,*,#,%VEGFrelease,0,100,125,*,*,*,50,25,#,#,#,*,#,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,F8,F7,B9F7,B8F7,B8F8,B9F8,B8,B9,募集中性粒細(xì)胞,募集淋巴細(xì)胞,血管內(nèi)皮生長因子,*,P0.05,*P0.01,*P0.001,(vs.陽性對照),P0.01,P0.001,P0.0001,(vs.福莫特羅單藥),#P0.05,#P0.01,#P0.001,#P0.0001,(vs.布地奈德單藥),布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用對CCL5、CXCL8、CXCL10和VEGF的抑制具有協(xié)同作用，更強(qiáng)地抑制這些炎癥因子的釋放,ICS/LABA聯(lián)合使用可更強(qiáng)地抑制炎性因子和氣道重構(gòu)因子,B8：布地奈德10-8MF7：福莫特羅10-7M,布地奈德單藥,福莫特羅單藥,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合,SkevakiCL,ChristodoulouI,SpyridakiIS,etal.Budesonideandformoterolinhibitinflammatorymediatorproductionbybronchialepithelialcellsinfectedwithrhinovirus.ClinExpAllergy.2009;39(11):1700-1710.,29,ICS+LABA具有協(xié)同作用,布地奈德/福莫特羅聯(lián)合使用可抑制所有觀察的炎性因子和氣道重構(gòu)因子，兩藥聯(lián)合作用呈協(xié)同和劑量相關(guān)性。這些數(shù)據(jù)支持聯(lián)合使用布地奈德和福莫特羅治療哮喘和COPD，以及其在急性發(fā)作期間的強(qiáng)化作用。,SkevakiCL,ChristodoulouI,SpyridakiIS,etal.Budesonideandformoterolinhibitinflammatorymediatorproductionbybronchialepithelialcellsinfectedwithrhinovirus.ClinExpAllergy.2009;39(11):1700-1710.,30,ICS+LABA=協(xié)同作用,小結(jié),31,1,GINA:吸入療法(吸入裝置+吸入型藥物)是治療哮喘的最有效方法,提綱,2,ICS/LABA的協(xié)同機(jī)制,3,吸入裝置是確保吸入藥物發(fā)揮作用的基礎(chǔ),32,吸入性藥物到達(dá)肺部才能發(fā)揮作用,肺部沉積是吸入性藥物發(fā)揮作用的絕對要求1；對哮喘患者的成功管理依賴于足夠的藥物到達(dá)肺部2,1.PauwelsR,NewmanS,BorgstrmL.Airwaydepositionandairwayeffectsofantiasthmadrugsdeliveredfrommetered-doseinhalers.EurRespirJ.1997;10(9):2127-3218.2.JacksonC,LipworthB.Optimizinginhaleddrugdeliveryinpatientswithasthma.BrJGenPract.1995;45(401):683-687.,33,肺部沉積率，是評價(jià)到達(dá)肺部藥物量的重要指標(biāo),肺部沉積,肺部沉積率：是評估到達(dá)肺部的藥物量的重要指標(biāo)1,糖皮質(zhì)激素吸入體內(nèi)的過程2,1.BorgstrmL,AskingL,ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.2005;59(12):1488-1495.2.HochhausG,etal.Pharmacokineticandpharmacodynamicpropertiesimportantforinhaledcorticosteroids.AnnAllergyAsthmaImmunol.2007;98(Suppl2):S7S15.,34,肺部沉積率越高，裝置越有效,在所有因素相同的情況下，一種裝置能使更多的藥物劑量到達(dá)肺部，說明這種裝置越有效1,BorgstrmL,AskingL,ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.2005;59(12):1488-1495.,35,如何評估吸入藥物的肺部沉積率？,體內(nèi)研究（invivo）1,體外研究（invitro）1,多級液體沖擊系統(tǒng)multistageliquidimpingersystem,放射性標(biāo)記成像技術(shù)藥代動力學(xué)方法,體內(nèi)vs.體外：臨床醫(yī)生不應(yīng)把過多的精力放在體外研究結(jié)果的比較上，因?yàn)樗鼈儾荒芎芎玫仡A(yù)測體內(nèi)發(fā)生了什么2,1.JacksonC,LipworthB.Optimizinginhaleddrugdeliveryinpatientswithasthma.BrJGenPract.1995;45(401):683-687.2.BorgstrmL,AskingL,ThorssonL.Idealhalersorrealhalers?AcomparisonofDiskusandTurbuhaler.IntJClinPract.2005;59(12):1488-1495.,36,都保裝置的肺部沉積率如何？都保vs.pMDI