吩噻嗪類抗精神病藥物分析.ppt

吩噻嗪類(硫氮雜蒽類，Phenothiazines)藥物能夠阻斷多巴胺受體，在保持意識清醒的情況下控制幻覺及妄想等癥狀，主要用于治療型精神分裂癥，屬于抗精神病藥(Antipsychotics)?？咕癫∷幱址Q抗精神分裂癥藥(Antischizophrinics)或神經(jīng)安定藥(Neuroleptics)。,抗精神病藥還包括：噻噸類(硫雜蒽類，Thioxanthenes)、丁酰苯類(Butyrophenones)及其他類。,第一節(jié)基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì),一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì),硫氮雜蒽母核（1）含S、N的三環(huán)共軛的大體系，S、N與苯環(huán)形成p-共軛UV、IR（2）S原子為-2價，具有還原性，易被氧化呈色，避光（3）S原子有兩對孤對電子，易與金屬離子絡(luò)合呈色()取代基R：脂烴胺基、哌嗪基，具堿性R：鹵素(可有機破壞，X-),奮乃靜,癸氟奮乃靜,二、代表藥物,鹽酸異丙嗪,鹽酸氯丙嗪,鹽酸氟奮乃靜,鹽酸三氟拉嗪,第二節(jié)鑒別試驗,吩噻嗪類藥物可依據(jù)其不同性質(zhì)采用化學法、光譜法、色譜法及其他方法進行鑒別。,各國藥典一般選用24種不同原理的分析方法組成一組鑒別試驗，對所收載的吩噻嗪類藥物進行鑒別。,鹽酸異丙嗪片（ChP2010）,氧化顯色反應(yīng),氯化物的鑒別反應(yīng),薄層色譜法(TLC)或高效液相色譜法(HPLC),提取后紅外分光光度法(IR),鹽酸氯丙嗪（USP32-NF27）,紅外分光光度法(IR),薄層色譜法(TLC),氯化物的鑒別反應(yīng),奮乃靜（EP7）,熔點測定,紅外分光光度法(IR),鹽酸硫利達嗪（JP15）,氧化顯色反應(yīng),紅外分光光度法(IR),氯化物的鑒別反應(yīng),一、化學法,（一）與生物堿沉淀劑反應(yīng)：10-N弱堿性與生物堿沉淀劑(三硝基苯酚)形成衍生物，測定熔點,（二）氧化顯色反應(yīng)：S原子為-2價，具有還原性與氧化劑氧化顯色氧化劑:硫酸、硝酸、過氧化氫、FeCl3,（三）與鈀離子配合呈色：Pd2+與S配合,（四）含鹵素取代基的反應(yīng)焰色反應(yīng)：Cl，綠色顯色反應(yīng)：有機破壞，F(xiàn)-，H+/茜素鋯，顯色,（五）氯化物的鑒別反應(yīng)：鹽酸鹽AgNO3沉淀反應(yīng)；MnO2氧化還原反應(yīng),（一）與生物堿沉淀劑反應(yīng),【示例11-1】,鹽酸氯丙嗪鑒別（JP15）,取本品約0.1g，加水20ml溶解后，加稀鹽酸3滴與三硝基苯酚試液10ml，靜置5小時，生成沉淀，濾過；沉淀用水洗滌后，以少量丙酮重結(jié)晶，于105干燥1小時，熔點為175179。,【示例11-2】,鹽酸氯丙嗪片鑒別（JP15）,取本品，除去包衣，研細，稱取細粉適量(約相當于鹽酸氯丙嗪0.2g)，加0.1mol/L鹽酸溶液40ml，振搖使鹽酸氯丙嗪溶解，濾過；取濾液20ml，滴加三硝基苯酚試液10ml，照鹽酸氯丙嗪項下的鑒別項試驗，顯相同的反應(yīng)。,片劑示例通過提取與過濾，排除片劑輔料對分析的干擾。,表11-3常用吩噻嗪類藥物的氧化顯色反應(yīng),注1：1為ChP2010；2為EP7；3為JP15。注2：有多部藥典收載同一反應(yīng)時，表中內(nèi)容為ChP2010的描述，其他藥典的描述請查閱相應(yīng)藥典。,顏色隨氧化劑不同而不同,（三）與鈀離子配合呈色反應(yīng),硫氮雜蒽母核與鈀離子配合呈色。該反應(yīng)不受氧化產(chǎn)物亞砜和砜的干擾，專屬性強。,【示例11-7】,癸氟奮乃靜的鑒別ChP（2010）,取本品約50mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化鈀溶液3ml，即有沉淀生成，并顯紅色，再加過量的氯化鈀溶液，顏色變深。,（四）含鹵素取代基的反應(yīng),1、焰色反應(yīng),【示例11-8】,奮乃靜（JP15）,鹵化物的焰色反應(yīng)取1.5cm5cm的銅網(wǎng)(網(wǎng)孔0.25mm，絲徑0.174mm)，將一段銅線的一端纏繞于銅網(wǎng)上。在無色火焰中劇烈加熱銅網(wǎng)，直至火焰不再顯示綠色或藍色，冷卻。重復此操作數(shù)次，使銅網(wǎng)表面完全被氧化銅覆蓋。除另有規(guī)定外，置約1mg供試品于銅網(wǎng)上，點火燃燒。重復此操作3次后，在無色火焰中檢視銅網(wǎng)。,本品火焰顯綠色,2、顯色反應(yīng),吩噻嗪類藥物2位的含氟取代基，可經(jīng)有機破壞使成氟化物，在酸性條件下與茜素鋯試液反應(yīng)顯色，鑒別。,【示例11-10】,鹽酸氟奮乃靜注射液（ChP2010）,取本品適量(約相當于鹽酸氟奮乃靜20mg)，加碳酸鈉及碳酸鉀各約100mg，混合均勻，先用小火小心加熱，并蒸干，然后在600灰化，加水2ml使溶解，加鹽酸溶液(12)酸化，濾過，濾液加茜素鋯試液0.5ml，溶液由紅變黃。,通過小火加熱蒸干，排除注射液中溶劑對分析的干擾。,【示例11-9】,癸氟奮乃靜ChP（2010）,取本品1520mg，加碳酸鈉與碳酸鉀各約0.1g，混勻，在600熾灼1520分鐘，放冷，加水2ml使溶解，加鹽酸溶液（12）酸化，濾過，濾液加茜素鋯試液0.5ml，應(yīng)顯黃色。,（五）氯化物的鑒別反應(yīng),吩噻嗪類藥物的鹽酸鹽及其制劑進行氯化物的鑒別。,鑒別反應(yīng),與AgNO3的沉淀反應(yīng),與MnO2等氧化劑的氧化還原反應(yīng),與AgNO3沉淀反應(yīng)鑒別時，由于硫氮雜蒽母核具有還原性，稀HNO3的加入使該類藥物發(fā)生氧化顯色反應(yīng)。可在供試品溶液中加氨試液使成堿性，吩噻嗪類藥物析出，濾除沉淀，取濾液進行試驗。,注意：,【示例11-11】,鹽酸氯丙嗪鑒別（JP15）,取本品0.5g，加水5ml溶解后，加氨試液2ml，水浴加熱5分鐘，冷卻，濾過；濾液用稀硝酸酸化，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)。,【示例11-12】,鹽酸氯丙嗪(糖衣)片鑒別（ChP2010）,取本品，除去包衣，研細，稱取細粉適量(約相當于鹽酸氯丙嗪50mg)，加水5ml，振搖使鹽酸氯丙嗪溶解，濾過；濾液照鹽酸氯丙嗪項下的鑒別項試驗，顯相同的反應(yīng)。,說明：,ChP2010和USP32-NF27采用氯化物的鑒別反應(yīng)鑒別吩噻嗪類藥物鹽酸鹽的片劑，且均采用過濾法排除輔料的干擾。,MnO2等氧化劑的氧化還原反應(yīng)進行鑒別：,注意：硫氮雜蒽母核和氯離子均被氧化鑒別方法：具有揮發(fā)性的氧化產(chǎn)物氯氣使用水濕潤的碘化鉀淀粉試紙顯藍色吩噻嗪類藥物的存在不干擾氯化物的鑒別反應(yīng)。,二、光譜法,（一）紫外分光光度法,由母核三環(huán)的系統(tǒng)產(chǎn)生，一般具有三個峰值。205nm附近、254nm附近和300nm附近。,最強峰多在250265nm,2位上的取代基（R）不同，會引起吸收峰發(fā)生位移。,本類藥物的紫外光吸收特性可用于鑒別和含量測定。,其結(jié)構(gòu)中-2價的硫，易氧化，氧化產(chǎn)物砜及亞砜產(chǎn)生第四個吸收峰。,【示例11-16】,鹽酸氯丙嗪鑒別（ChP2010）,取本品，加鹽酸溶液(91000)制成每1ml中含5g的溶液，在254nm與306nm的波長處有最大吸收，在254nm的波長處吸光度約為0.46。,ChP2010和EP7在用紫外分光光度法鑒別鹽酸氯丙嗪時，由于205nm為紫外末端波長，其最大吸收未作為鑒別的依據(jù)；又因為306nm波長處的吸光度及吸收系數(shù)較低，也未作為鑒別的依據(jù)。,【示例11-18】,奮乃靜(糖衣或薄膜衣)片鑒別（ChP2010）,（避光操作）,取含量測定項下的供試品溶液避光操作。取本品20片，除去包衣后，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于奮乃靜10mg)，置100ml量瓶中，加溶劑(取乙醇500ml，加鹽酸10ml，加水至1000ml，搖勻)約70ml，充分振搖使奮乃靜溶解，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置100ml量瓶中，用溶劑稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，在255nm的波長處有最大吸收。,取續(xù)濾液作為供試品溶液，排除了片劑中不溶性輔料對光譜測量的影響。,（二）紅外分光光度法,ChP2010收載的吩噻嗪類原料藥均采用紅外分光光度法(IR)鑒別。本類藥物的制劑可采用提取后紅外分光光度法(IR)鑒別。,圖11-1A鹽酸氯丙嗪的紅外光吸收圖譜,圖11-1B鹽酸異丙嗪的紅外光吸收圖譜,三、色譜法,（一）薄層色譜法供試品溶液主斑點與對照品溶液主斑點的Rf值應(yīng)一致。,（二）高效液相色譜法以藥物對照品制備對照品溶液的外標法。,四、其他方法,吩噻嗪類藥物還可以通過熔點測定進行鑒別。,【示例11-22】,EP7奮乃靜鑒別法：照毛細管法測定，本品的熔點為96100。,第三節(jié)有關(guān)物質(zhì)檢查,吩噻嗪類藥物的有關(guān)物質(zhì)主要包括：,殘留的原料及中間產(chǎn)物,副產(chǎn)物,藥物的氧化產(chǎn)物,檢查方法,高效液相色譜法（HPLC）,薄層色譜法（TLC）,一、鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查,（一）合成路線與有關(guān)物質(zhì),1、合成路線,2、有關(guān)物質(zhì)及其編號代碼,殘留的中間產(chǎn)物：,貯藏不當或存放時間過長而產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)：,（二）有關(guān)物質(zhì)檢查方法,1、鹽酸氯丙嗪的有關(guān)物質(zhì)檢查,【示例11-23】,ChP2010,檢查方法：,HPLC高低濃度法,色譜條件,色譜柱：C8(0.25m4.0mm，5m),流動相：乙腈-0.5%三氟乙酸(pH5.3)(5050),檢測波長：254nm,判斷標準：,供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(0.5%)，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(1.0%)。,2、鹽酸氯丙嗪(糖衣)片的有關(guān)物質(zhì)檢查,【示例11-26】,ChP2010檢查法,檢查方法：,HPLC高低濃度對比法,判斷標準：,供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積(0.5%)。,采用過濾法排除片劑輔料的干擾；,說明：,取消了對雜質(zhì)總量的控制，在一定程度上減弱了控制。,第四節(jié)含量測定,一、酸堿滴定法,（一）非水溶液滴定法,（二）乙醇-水溶液中的氫氧化鈉滴定法,二、分光光度法,（一）直接分光光度法(原料藥),（二）提取后分光光度法(制劑),（三）提取后雙波長分光光度法(去除氧化物干擾),（四）二階導數(shù)分光光度法(自學),（五）鈀離子比色法,（三）提取后雙波長分光光度法,提取后分光光度法能夠除去一些干擾物質(zhì)，但卻不能除去吩噻嗪類藥物的氧化物。提取時，氧化物隨游離堿進入有機相；測定時，因結(jié)構(gòu)相近，氧化物在吩噻嗪類藥物的測定波長處產(chǎn)生吸收，干擾測定。,【示例11-37】,鹽酸氯丙嗪注射液的含量測定（USP32-NF27）,測定波長：,254nm（最大吸收波長）及277nm（等吸收波長）,空白對照液：0.1mol/L鹽酸溶液,計算公式：,式中：C(mg/ml)為對照品溶液的濃度；V(ml)為所取供試品的體積；括號內(nèi)的公式分別為供試品溶液(U)和對照品溶液(S)在下標所示波長處的吸光度差。,（四）二階導數(shù)分光光度法(自學),吩噻嗪類藥物制劑中其他成分對含量測定的干擾，雖然可以采用提取后分光光度法或提取后雙波長分光光度法消除，但操作煩瑣。,鹽酸氯丙嗪注射液,抗氧劑維生素C的二階導數(shù)光譜近似為接近基線的一條直線，不干擾鹽酸氯丙嗪的測定.,因此鹽酸氯丙嗪可從其二階導數(shù)光譜量取峰266nm谷254nm距離，標準曲線法定量,（五）鈀離子比色法,吩噻嗪類藥物在pH20.1的緩沖溶液中，與鈀離子(Pd2+)形成紅色配合物，在500nm波長附近具有最大吸收，,由于鈀離子僅與未被氧化的硫元素配合顯色，消除了藥物中氧化物對測定的干擾。,比色液的濃度：50250g/mL,