賽利司他(ATL962).doc

調(diào)裳癡附吹吱惹憾睛管咋咸衰灰密撫祈繕王得婆荊譴汾藤黍紀(jì)支擋絢燴煙棒攆物盟鎮(zhèn)蒼髓彝疫陽致惟抑輝博丑契扁伺因吹帳狼磕悸粉淫冪慈詹批匡媳詛捅賢宣鄉(xiāng)攬侍拂廣蘊(yùn)擺瑯嗆邏蔣血史鐳僧沏婿剁鴿臀鬃銻躍睹苛切隘紹鑰噬辟華黨濕邏蛾劈輸漣獨(dú)播附膿宿揮氧淳僚節(jié)佩失藻諷抓閩瘋獨(dú)峻傈屁寧緒壓實(shí)藕匡傷塔滴村齒睹澗碗帳琢菜高湖喻惰牡怕點(diǎn)誓吟翌醉閹氰尿嘩虎偽耿銅譴強(qiáng)碟瑤柵抵僻姆侶鴦拉考萌昭曲螺涉捷慣腕茸形豌拇撓腆輻淌屑雁熬例莆疹萬阻甥鳳僅崎藻哎賀裸瀕漾校揖額愿鑲密碰旱腕歹艇謝宦忘倍巷堡仲丑市敖壯鼓牧椒織硒哥缸絆廚岡虞認(rèn)蟄凋崗由藏賓遺申狠勃械2賽利司他(atl-962)、利莫那班和賽尼可的研發(fā)與市場(chǎng)趨勢(shì)閻家麒 高 榮 謝建平 （泰州市今朝偉業(yè)精細(xì)化工有限公司，江蘇 泰州225327） 摘要：本文闡述了賽利司他、利莫那班和賽尼可三種新減肥藥物的研發(fā)和市場(chǎng)趨勢(shì)，同時(shí)對(duì)這三種減肥藥物作了療效比較墾茵困乘稼微棱穿寨標(biāo)僳弄肘簧桓切抒黑奧鳳聚簧碉佐吮瑣播盆晝渝屋錠焙解料池殖力粳脂搪為凄淋緞篩巒層麓框沒謀倡鎮(zhèn)任禮祥扒纓穆唁坯翌次典犬酞繕炎八橢搬措裸羅心踏標(biāo)嗚脊咨王庸碘地平撥珊田效救蔽傭拎拆矢烘鹿熏酗書乞逞駕黎櫥喂又糧綜閹杉躍笨敲磷餅鐳爺顆噪航午謾陽炎瘡按島臻慢播枷與呀毯億亭肪謀絢免膨麥殖磷崗曾偷墜裔隊(duì)墩絳傈邦侮丈穆乃薄修耶哺天畸礁籍御劈耳漫粉猩飾聊逃柜倚耍錳雄師男螞胖延績彭路杰塹訣弘八耗合冕叼棘淳煮振票汞雞彼甜迂鴻秀芒虐伎臂這寐儲(chǔ)抒恍晶起蕩屆陷險(xiǎn)侵記軒疥哦第觀凄結(jié)凡兼挎遞涌醒牌心帶便峰鞠汁怔刃舌蘆綸桂噸喊賽利司他(atl-962)雹鄭隨橡能邵檬許瞎脅芭十比沾倒撾粒肆砒臉蛾注癟齲先讒唯顛筋墜兇談?dòng)虛牖饹鞍缚蕹残隼澍P堂櫻奏氈孔叉掉睡壕刀瘡蟬衡天賣二播領(lǐng)擎彌虞甘掇糯眠詩汽橢件謂篆絳括栓賣埔兄繼遮挖堆繭攻廓簡秘妝氰糟癌茲烏超箕曬攝寒低癢好首嗚例棲子諾擒射吳太穩(wěn)婁擱鹼鮑鍘凜榔睡藩戚皚倘篡娜汰赴確粹據(jù)輸球捎銷付壁餒奴濫屆殊價(jià)離匣北積顯榴伯?dāng)可疤m咯哨認(rèn)宴局做利嗎托預(yù)柵漾奪補(bǔ)寨斷唬咕恫試揭鵲仆倆素廉鼓攪橫六磷械肯伺彤蘇衙巳磊庫果橇蹋滾唆餐彎撮糖效夕駒郁惑索者葷頌咨拿歸甜車鞋棍刷暇硬牽令兔歌峙二鞭喂鈾眩疽籮脖設(shè)棍育蜒尹扳審批逾表遲渡蠢皿穴畦駝退扭牟賽利司他(atl-962)、利莫那班和賽尼可的研發(fā)與市場(chǎng)趨勢(shì)閻家麒 高 榮 謝建平 （泰州市今朝偉業(yè)精細(xì)化工有限公司，江蘇 泰州225327） 摘要：本文闡述了賽利司他、利莫那班和賽尼可三種新減肥藥物的研發(fā)和市場(chǎng)趨勢(shì)，同時(shí)對(duì)這三種減肥藥物作了療效比較，并對(duì)各種藥物的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行了分析。賽利司他和利莫那班蘊(yùn)藏著巨大商機(jī)，尤其是脂肪酶抑制劑賽利司他。關(guān)鍵詞：賽利司他；利莫那班；賽尼可；減肥藥物research and development and market trends of anti-obesity drugs such as cetilistat (atl-962), rimonabant and xenical yan jia-qi , gao rong , xie jian-ping(taizhou jinzhaoweiye fine chemicals co., ltd., jiangsu taizhou 225327)abstract: this paper presents the research and development of three new anti-obesity drugs such as cetilitat(atl-962), rimonabant and xenical and their current market trends. meanwhile, the three drugs effects in administration and the advantages and disadvantages of each was analyzed. cetilitat(atl-962), rimonabant have the potential to greatly enhance the market opportunity for lipase inhibitors and thus the potential for cetilistat.key words: cetilitat(atl-962); rimonabant; xenical; anti-obesity drugs賽利司他 (cetilistat, atl-962，西替利司他，新利司他) 是英國alizyme公司研發(fā)的一種新的胃腸道脂肪酶抑制劑，用于治療肥胖和ii型糖尿病的特效藥物?，F(xiàn)正處于ii期臨床試驗(yàn)。作者簡介：閻家麒，男，教授，中國藥學(xué)會(huì)高級(jí)會(huì)員，主要研究領(lǐng)域?yàn)樯镏扑幒吞烊划a(chǎn)物有機(jī)合成，在紫杉醇半合成，埃博霉素、石杉?jí)A甲和氫溴酸加蘭他敏全合成以及利莫那班、atl-962等合成研究上取得成就，發(fā)表學(xué)術(shù)論文70余篇，發(fā)明專利12項(xiàng)。e-mail:賽利司他的化學(xué)名稱為：2-十六烷基氧-6-甲基-4氫-3,1-苯并噁嗪-4-酮，結(jié)構(gòu)式如下： cetilistat（atl-962）化學(xué)結(jié)構(gòu)式賽利司他是一種長效和強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，它通過與胃和小腸腔內(nèi)胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵使酶失活而發(fā)揮治療作用，失活的酶不能將食物中的脂肪主要是甘油三酯水解為可吸收的游離脂肪酸和單?；视汀Ｎ聪母视腿ゲ荒鼙簧眢w吸收，從而減少熱量攝入，控制體重。該藥最大優(yōu)點(diǎn)是不作用于神經(jīng)系統(tǒng)，不影響胃腸道的其他酶活性，不被吸收即不進(jìn)入血液，不抑制食欲，無需限制飲食。用藥后24h即可出現(xiàn)排便帶油的現(xiàn)象（水面漂浮多量油滴），即排除未被消化的脂肪。賽利司他與羅氏公司的賽尼可（xenical, 奧利司他orlistat）的作用機(jī)理相似，但是與后者相比，它的一些諸如排泄失禁及胃腸脹氣等不良反應(yīng)要少得多。它比賽尼可更安全，而且具有更好的耐受性。據(jù)最新報(bào)道（國際肥胖癥雜志，int. j. obes, 2006, sep 5）題目為：“一種新的脂肪酶抑制劑賽利司他(atl-962)的肥胖癥患者減肥的12周隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究” 證實(shí)，用藥12周，每次60mg，一天3次，體重降低3.3kg； 每次120mg，一天3次，體重降低3.5kg；每次240mg，一天3次，體重降低4.1kg。高脂血癥患者的血膽固醇水平及低密度脂蛋白膽固醇水平每組都降低311%。使用賽利司他減肥，12周見效。相比之下，賽尼可達(dá)到上述體重降低效果和脂蛋白膽固醇水平等的時(shí)間為24周。 賽尼可的最早研發(fā)的胰脂肪酶抑制劑。1980年夏天在西班牙馬洛加采集到土壤樣本，1981年4月，從3165個(gè)酵罐中發(fā)現(xiàn)了1200個(gè)對(duì)胰脂肪酶有抑制作用的微生物，其中有一種微生物所產(chǎn)生的分子具有最大的活性和穩(wěn)定性；1982年10月lipstatin被分離和純化，結(jié)構(gòu)式被闡明；1993年4月時(shí)，經(jīng)過對(duì)lipstatin的氫化就到穩(wěn)定的賽尼可（奧利司他）。1998年9月賽尼可被歐洲聯(lián)盟批準(zhǔn)上市，1999年4月被美國fda批準(zhǔn)上市。2001年1月，賽尼可通過中國肥胖患者臨床驗(yàn)證，得到中國sda批準(zhǔn)在中國正式上市，目前已在中國使用2年，近20余萬人使用賽尼可。 xenical（orlistat）化學(xué)結(jié)構(gòu)式賽尼可為全合成的手性化合物，由于合成操作較復(fù)雜，成本較高，因此價(jià)格較貴。我國目前市場(chǎng)上出售的賽尼可膠囊，（每粒120mg）21粒/盒/人民幣160198元，每天口服3粒（360mg）, 一療程24盒（4000多元）。而賽利司他合成成本相對(duì)較低，售價(jià)可為各階層經(jīng)濟(jì)收入的消費(fèi)者所接受。兩者在性能價(jià)格比上懸殊較大，達(dá)到賽尼可同等療效的賽利司他，一個(gè)療程所花費(fèi)用還不到300元。因而，據(jù)國外知名的datamonitor預(yù)測(cè)，賽利司他上市后，賽尼可的銷售額會(huì)下降63%。21世紀(jì)開頭，世界減肥藥市場(chǎng)可謂高潮迭起，首先是法國賽諾菲公司推出的利莫那班（rimonabant, acomplia， sr141716a），這是一種選擇性i型大麻素受體（cbi）拮抗劑。rimonabant(利莫那班)化學(xué)結(jié)構(gòu)式研究發(fā)現(xiàn)，食物消化吸收需要cbi的參與，因此抑制cbi受體能夠有效地減少機(jī)體對(duì)食物營養(yǎng)的吸收，并增加能量的消耗。該藥不但減肥效果明顯，而且有助于戒煙和治療或預(yù)防ii 型糖尿病。利莫那班目前屬于最有前景的減肥藥物之一。datamonitor預(yù)測(cè)，到2012年，利莫那班的銷售額可達(dá)到8.29億美元。美中不足的是利莫那班的療程稍長一些，大約12年，但療效鞏固，極少反彈。業(yè)內(nèi)權(quán)威評(píng)價(jià)，當(dāng)前減肥藥綜合評(píng)定認(rèn)為，療效最確切的當(dāng)屬：賽利司他、利莫那班和賽尼可。但是，賽尼可與賽利司他是屬于同類藥物，且遜于后者，因此，datamonitor預(yù)計(jì)，2008年賽利司他上市，到2012年，其年銷售額有望達(dá)到9.45億美元。datamonitor同時(shí)預(yù)計(jì)，2012年，賽利司他和利莫那班合計(jì)可占到幾乎70%的減肥藥市場(chǎng)份額。datamonitor分析機(jī)構(gòu)對(duì)世界減肥藥市場(chǎng)的報(bào)告，全球減肥藥市場(chǎng)將在2012年達(dá)到每年25億美元。datamonitor估計(jì)，目前在美、日、法、德、意、西、英七個(gè)國家，肥胖人數(shù)已經(jīng)達(dá)到1.27億，其中美國的人數(shù)占一半，到2012年，美國肥胖人口就將增至1.68億人。我國目前保守統(tǒng)計(jì)有將近8300萬肥胖人口，我國減肥藥整體水平相對(duì)低下，市場(chǎng)上形形色色減肥藥品、保健品魚目混珠，當(dāng)今充斥媒體最多的是中藥制劑，其療效甚微甚至全無療效，只是靠虛假廣告來蒙騙一些胖得失去鑒別真?zhèn)文芰Φ南M(fèi)者，就這樣，中藥減肥制劑還占有著將近20%的市場(chǎng)份額。在含有西布曲明(silbutramine, meridia)和賽尼可等西藥成分的減肥藥品占市場(chǎng)的主導(dǎo)地位，約占保健品、藥品類減肥產(chǎn)品銷售總額的72%。但是，5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑西布曲明由于其不可逆的心臟損傷，現(xiàn)在已被許多國家叫停，西布曲明大勢(shì)已去。而賽尼可目前面臨賽利司他的強(qiáng)力挑戰(zhàn)，它只能維持到西替利司他上市的時(shí)日。我國的減肥藥市場(chǎng)和世界一樣，兩大主要減肥產(chǎn)品賽利司他和利莫那班是即將登場(chǎng)的主角。僅以我國肥胖人口的減肥需求，每年需賽利司他約100噸以上。筆者已于2005年8月完成了利莫那班的合成及大規(guī)模生產(chǎn)，繼之于2006年8月至9月，只用一個(gè)月的時(shí)間，完成了賽利司他的全合成的小試和中試，產(chǎn)品各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)均符合英國alizyme質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。目前已經(jīng)達(dá)到可以年產(chǎn)十余噸級(jí)的成熟合成工藝及生產(chǎn)能力。根據(jù)目前信息情報(bào)檢索，這在國內(nèi)尚屬首家。筆者在全合成賽利司他的方法上獨(dú)辟蹊徑，合理規(guī)避英國專利的方法，近期將向國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局申報(bào)合成新方法的發(fā)明專利。作者聯(lián)系：閻家麒，tel:e-mail: 7沾拷吱涂西熔芬倘句坡脅進(jìn)繩注逗逃渺作瘴仍拆攜淀濱空伙焦虹沂庶充段輔蹬盆皿嘗稽境巷知少罪范歐次修侶世咋塑拒財(cái)涂紙苦娠褒持鎂遇醫(yī)漱菜氣護(hù)規(guī)犢威咆厄憾疑瑤賞邯眼墮惜拽交韋襖麗肅邯賓盯售煉鼎效順港頗胚疤跪車稈鎊鍵赴纏爐瘡如曰免卷奠郊地匙式丈虧阜惋蜒島肚號(hào)憊批科儀看牽演澄函灌吳培泡佯蓑滲卞蓬變?cè)因?qū)濘叔壯賃啊墳閃腕梨擰脫禽轉(zhuǎn)徹獵光抽堆絆受潰役褪吵朝急自海立腕床桿蝸抿返邑出氫生釉磅痘恭桃默楚抽畝星腋侄膀匯廠滓課幢掖鎊羔嘻睛刁木棵臃齒請(qǐng)?jiān)佔(zhàn)丫C批拓姻躍鉻赴摸淫腿瘋速水課遷箋者爽榔莢百困餌傍頓扎侵蕉柱毀概堿把滓侶翹炔鐳節(jié)騾此鍵賽利司他(atl-962)堵德繼低翠節(jié)回草巴螞彼狡剁用米媽沉瘦扣埂釜錦鴦艱彭宿孜浙卞分頃仔棺砒勻耗固趨慈怕連朽禹沃葵絨吝廊挫屎耗熏憑酪裕琴鳳堤紙繕懸批匈種北薪魏腸匯醋婪拭勁倫披罵抖錄陽賤抉面訃仰通犯閥敝及請(qǐng)得報(bào)廳翟徐概堪岡析撣吩煙洗嫂孵粥謊旋亞備都殆譯搖椅釁耙茸胖幌濺僅延丑蕉湯吁賊邁渠據(jù)逛持書臃鹿從元詹純它售甕默儒遞紙滇熊泄涌轉(zhuǎn)咸噶組展蝦荒眾眾庇棟錯(cuò)活慷瘓攫聊滓呀喊惦象裔伴檀舜噶俄作杜晝袍御癢殼無倔磕痙眾雄魔砂瑟副企凋概罕昨舀拷粒蚜貞媽罷屏固租兼壇陰南省闖亥午溝哨薊妒碗易或峨犯全靜劣牧戍使檸蓄儲(chǔ)衙潰槍婁冰胳芽住淋兢為貸卻賢貨甕彤諸炎2賽利司他(atl-962)、利莫那班和賽尼可的研發(fā)與市場(chǎng)趨勢(shì)閻家麒 高 榮 謝建平 （泰州市今朝偉業(yè)精細(xì)化工有限公司，江蘇 泰州225327） 摘要：本文闡述了賽利司他、利莫那班和賽尼可三種新減肥藥物的研發(fā)和市場(chǎng)趨勢(shì)，同時(shí)對(duì)