新藥研發(fā)概述.ppt

新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介,知識(shí)目標(biāo)：,學(xué)習(xí)目標(biāo),了解有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的基本原理和氨甲化、醚化及藥物分子開環(huán)和環(huán)化等其他化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法理解先導(dǎo)化合物優(yōu)化的主要工作內(nèi)容理解成鹽、成酯、成酰胺修飾的類型、基本方法掌握新藥開發(fā)的基本途徑掌握先導(dǎo)化合物、前藥、軟藥的概念掌握先導(dǎo)化合物發(fā)掘的基本途徑與優(yōu)化的基本方法掌握有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的與基本方法,了解新藥開發(fā)的基本思路、方法以及新技術(shù),能力目標(biāo)：,學(xué)習(xí)目標(biāo),能寫出新藥開發(fā)基本途徑，先導(dǎo)化合物、前藥、軟藥的定義，先導(dǎo)化合物發(fā)掘的基本途徑與優(yōu)化的基本方法，有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的與基本方法能應(yīng)用結(jié)構(gòu)修飾的基本原理與方法解決藥物臨床應(yīng)用出現(xiàn)的問題能解釋藥物結(jié)構(gòu)修飾前后的不同點(diǎn)和對(duì)其臨床應(yīng)用的意義,本章結(jié)構(gòu)圖,藥物化學(xué)研究的中心問題之一，是設(shè)計(jì)并合成具有預(yù)期藥理作用的化合物，即研制新藥。其基本思路是：在提高篩選命中率的前提下，發(fā)現(xiàn)活性化合物，運(yùn)用藥物構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，尋求新的顯效結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)類型，預(yù)計(jì)和獲得高效低毒的新藥。研究這些問題的內(nèi)容和方法，便是新藥研發(fā)的基本途徑和方法，簡(jiǎn)稱新藥設(shè)計(jì)(DrugDesign)。,實(shí)際上，新藥研發(fā)包含藥物分子的探索和研究，動(dòng)物非臨床實(shí)驗(yàn)研究，臨床治療和效果驗(yàn)證，藥用劑型的設(shè)計(jì)，藥用劑量范圍的確定，醫(yī)藥生產(chǎn)申請(qǐng)，副作用的調(diào)查，藥物臨床再評(píng)價(jià)等諸階段，其中新藥設(shè)計(jì)即藥物化學(xué)的研究范圍則限于藥物分子的探索和研究階段，包括兩個(gè)過程：先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。上述過程包含了全新藥物分子從頭設(shè)計(jì)和現(xiàn)有藥物分子的結(jié)構(gòu)改造或修飾。,第一節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)掘,科學(xué)合理地發(fā)現(xiàn)或發(fā)明新藥的首要過程是藥物分子設(shè)計(jì)：指通過科學(xué)的構(gòu)思和科學(xué)的方法，提出具有特定藥理活性的新化學(xué)實(shí)體(newchemicalentities,NCE)或新化合物結(jié)構(gòu)，即新分子實(shí)體（newmolecularentilies,NME），簡(jiǎn)稱新藥設(shè)計(jì)（DrugDesign）,因此先導(dǎo)化合物的發(fā)掘便成為現(xiàn)代新藥研究的出發(fā)點(diǎn)。先導(dǎo)化合物(Leadcompound)又稱原型物(prototype)是通過各種方法或手段確定的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。通俗地講：已知有某種活性，并且可以用來作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與結(jié)構(gòu)改造的模型，從而以其為基礎(chǔ)獲得預(yù)期藥理作用的藥物。,先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)有多種途徑，經(jīng)過對(duì)近二百年藥物化學(xué)發(fā)展過程總結(jié)，可以歸納出八條途徑。,從天然活性物質(zhì)中篩選獲得先導(dǎo)化合物,隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,在生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,在研究藥物的體內(nèi)代謝過程中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,由受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合模式推測(cè)、發(fā)掘先導(dǎo)化合物,研究藥物的副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,從現(xiàn)有藥品的總結(jié)研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,以藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物,從天然活性物質(zhì)中篩選獲得先導(dǎo)化合物,在藥物發(fā)展的早期階段，利用天然產(chǎn)物作為治療手段幾乎是唯一的源泉。時(shí)至今日，從動(dòng)植物和微生物體內(nèi)分離鑒定具有生物活性物質(zhì)，仍然是先導(dǎo)物甚至是藥物的重要組成部分。因所獲得天然活性物質(zhì)的來源不同，又劃分為三種途徑：從陸地上動(dòng)植物體內(nèi)提取、分離天然活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物從海洋生物發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物從微生物的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物,從陸地上動(dòng)植物體內(nèi)提取、分離天然活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物,我國(guó)有悠久的歷史，中草藥和豐富的醫(yī)藥遺產(chǎn)，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的寶庫(kù)，民間治療疾病的偏方、驗(yàn)方，也是由天然物質(zhì)獲取先導(dǎo)物的來源。利用這種途徑發(fā)現(xiàn)的藥物有許多，如作為新的抗癌藥倍受重視的紫杉醇(Taxol)，最早從紫杉樹的針狀葉子里被提取出來的，還有嗎啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。,從海洋生物發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物,這是取得天然活性物質(zhì)的重要途徑。例如從海洋中采集的海鞘類、貝類、海綿等的海洋無脊椎動(dòng)物，以及硅藻、藍(lán)藻、綠藻類的海洋浮游生物，生息在海洋里面的菌類等等都是科學(xué)家尋求生物活性物質(zhì)的很好材料。,從微生物的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)獲得先導(dǎo)化合物,這也是一條非常普遍和重要的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑。自1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來，數(shù)以千計(jì)的微生物代謝產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)有生物活性物質(zhì)，如洛伐他汀（Lovastatin）是從土曲霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物中分離出的一種膽固醇生物合成抑制劑。尤其在當(dāng)今的后基因組時(shí)代，科學(xué)家能夠利用微生物的基因情報(bào)對(duì)微生物進(jìn)行改良，從而能夠控制微生物的發(fā)酵過程，最有效的產(chǎn)生出所需要種類的發(fā)酵產(chǎn)物。,青蒿素(Artemisinine)是從黃花蒿植物(Artemisiaannule)分離的含有過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯，對(duì)惡性瘧原蟲作用快，特別是對(duì)氯喹耐藥株具有抑制作用，對(duì)人體毒性很低，因而成為新結(jié)構(gòu)類型的抗瘧先導(dǎo)化合物，利用對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造開發(fā)了很多有效的抗瘧藥。,實(shí)例分析,青蒿素,隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)曾是獲得先導(dǎo)化合物的最大來源，目前仍為一個(gè)可靠來源。其方式為對(duì)從特有或稀有植物、海洋生物、微生物代謝產(chǎn)物以及低等動(dòng)植物體內(nèi)分離天然生物活性成分，對(duì)有機(jī)化工產(chǎn)品及其中間體進(jìn)行普篩，雖然有相當(dāng)大的盲目性，但卻可以得到新結(jié)構(gòu)類型或新作用特點(diǎn)的先導(dǎo)化合物。,課堂活動(dòng),思考一下，利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)獲得先導(dǎo)化合物的首要工作是什么？而且對(duì)化合物進(jìn)行普篩最主要的環(huán)節(jié)是什么？為什么？,利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)獲得先導(dǎo)化合物的首要工作是建立適當(dāng)?shù)乃幬锷锘钚院Y選模型。普篩方法最主要的環(huán)節(jié)是生物系統(tǒng)或模型的選擇，模型適當(dāng)既可避免漏篩，也不致出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。采用離體酶或受體試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，活?xì)胞、組織或器官作為實(shí)驗(yàn)材料，當(dāng)然要比用整體動(dòng)物試驗(yàn)所耗藥品、試劑、時(shí)間節(jié)省，但過于簡(jiǎn)單的系統(tǒng)往往不能對(duì)應(yīng)于人體的試驗(yàn)效果。其實(shí)，即使用整體動(dòng)物試驗(yàn)，也未必與人的病理狀態(tài)相同或相似。,相關(guān)鏈接,傳統(tǒng)的藥物開發(fā)模式傳統(tǒng)的藥物開發(fā)模式即所謂的大量合成、隨機(jī)篩選，通過經(jīng)典藥理學(xué)方法隨機(jī)篩選大量化合物后確定先導(dǎo)化合物，再進(jìn)一步結(jié)構(gòu)改造，合成類似物，來優(yōu)化藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)等藥學(xué)性質(zhì)。通過這種方式來篩選新藥，周期長(zhǎng)、耗費(fèi)巨大，有很大的隨機(jī)性和盲目性，往往需花費(fèi)數(shù)億美元、十?dāng)?shù)年的時(shí)間，從上萬(wàn)個(gè)化合物中才能發(fā)掘出一個(gè)有應(yīng)用價(jià)值的新藥。目前上市的化學(xué)藥物絕大部份都是通過這種開發(fā)模式產(chǎn)生。,相關(guān)鏈接,傳統(tǒng)的藥物開發(fā)模式,傳統(tǒng)的新藥開發(fā)模式,據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球最大的五十家制藥公司要維持每年10的銷售額增長(zhǎng)，就必須每年開發(fā)出總數(shù)為42個(gè)新化學(xué)實(shí)體（NewChemicalEntities,NCE）分子，如沿用傳統(tǒng)開發(fā)模式則只能得到30個(gè)NCE，因此只有開發(fā)作用于新靶點(diǎn)的新型藥物才能有出路.丹麥工業(yè)協(xié)會(huì)的資料統(tǒng)計(jì)，例如1995年全世界開發(fā)的NCE總數(shù)是33個(gè)，1994年40個(gè)，1993年是41個(gè)，1992年是46個(gè)，1991年是47個(gè)，顯示NCE的數(shù)量逐年減少。,故工業(yè)界把希望寄托在革新藥物研究及開發(fā)的途徑、應(yīng)用新的研究開發(fā)工具上，如利用基因組學(xué)和生物信息學(xué)的手段選擇最佳的生物靶點(diǎn)、用組合化學(xué)的方法產(chǎn)生可供篩選的巨大數(shù)量的化合物。同時(shí)藥物化學(xué)也迫切需要把它賴以發(fā)展的相關(guān)學(xué)科的進(jìn)展、策略和方法吸取過來，融匯到自己的研究領(lǐng)域中去。,目前臨床上藥物作用的生物靶標(biāo)分布情況統(tǒng)計(jì)表,1999年統(tǒng)計(jì)可治療的疾病與其關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)有關(guān)的生物靶點(diǎn)分布狀態(tài)，包括受體、酶、離子通道等人體內(nèi)的生物靶標(biāo)共417個(gè)（不包括作用于細(xì)菌、病毒和寄生蟲環(huán)節(jié)的靶點(diǎn)），神經(jīng)效應(yīng)劑及作用于突觸和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶標(biāo)的藥物占1/3，炎癥、腎病、心血管功能和激素類藥物占1/3，剩下1/3是血液系統(tǒng)和癌癥方面藥物。這些生物靶分子的發(fā)現(xiàn)并不是通過對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制徹底了解，而是經(jīng)驗(yàn)性的通過經(jīng)典藥理學(xué)篩選和藥物化學(xué)的手段。,基因組學(xué)和生物信息學(xué)的發(fā)展給醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)擺脫困境帶來前所未有的機(jī)遇。目前需要得到治療的疾病大約有100多種，涉及到與疾病相關(guān)的基因5001000個(gè)，在疾病發(fā)生發(fā)展關(guān)鍵的病理環(huán)節(jié)中，致病基因及其表達(dá)產(chǎn)物的功能大概與310個(gè)其它蛋白質(zhì)的調(diào)控作用密切相關(guān)，那么將存在300010,000個(gè)潛在的藥用靶點(diǎn)，比已知的藥物作用靶標(biāo)增加了一個(gè)數(shù)量級(jí)，而且現(xiàn)有靶點(diǎn)還可能會(huì)被更具選擇性的靶所代替。,與疾病相關(guān)基因的鑒定、克隆和表達(dá)將成為尋找具有治療價(jià)值的先導(dǎo)化合物的有力工具。直接從導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的生物分子靶點(diǎn)出發(fā)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，即反向藥物開發(fā)的策略（如圖5所示）適應(yīng)時(shí)代的需要，能夠迅速準(zhǔn)確地測(cè)定成千上萬(wàn)的化合物對(duì)其生物靶標(biāo)的作用，從根本上解決了傳統(tǒng)藥物篩選的瓶頸問題，展現(xiàn)出蓬勃生機(jī)。生物信息學(xué)在反向藥物開發(fā)過程中的有效應(yīng)用將會(huì)大大促進(jìn)新藥研制和開發(fā)的進(jìn)度。,反向藥物開發(fā)的研究策略,基因,&,表達(dá)的蛋白,臨床前,課堂活動(dòng),請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一下利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)獲得先導(dǎo)化合物的基本工作程序。,查閱文獻(xiàn)提供信息建立適當(dāng)?shù)乃幚砟Ｐ屯ㄟ^合成化學(xué)或天然產(chǎn)物提取、分離得到化合物進(jìn)行藥理模型的隨機(jī)與逐一篩選得到先導(dǎo)化合物,在生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,隨著生物化學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，為系統(tǒng)地研究生命基礎(chǔ)過程及尋找人體內(nèi)生物活性物質(zhì)開辟了廣闊的領(lǐng)域?，F(xiàn)代生理學(xué)認(rèn)為，人體被化學(xué)信使（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）所控制，例如激素、維生素、神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)等，它們都有特殊的功能，特定的識(shí)別部位，一旦上述物質(zhì)出現(xiàn)問題，人體便失去平衡而患病。因此機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)的功能、生物合成以及代謝中間體或產(chǎn)物，都可作為生物活性物質(zhì)設(shè)計(jì)的出發(fā)點(diǎn)，對(duì)這些調(diào)節(jié)機(jī)體的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)變換，或可增強(qiáng)原生理或生化過程，或阻斷、拮抗原過程，對(duì)異常的機(jī)體功能起到調(diào)節(jié)或糾正作用。,實(shí)例分析,吲哚美辛類非甾體抗炎藥的發(fā)現(xiàn)過程在人體炎癥的重要介質(zhì)5-羥色胺的功能被揭示后，人類希望能以此作為出發(fā)點(diǎn)尋找治療各種原因引起的炎癥的藥物。特別是發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的尿中，有大量的色氨酸的代謝產(chǎn)物，便合成了大量含吲哚環(huán)的化合物，從中篩選出吲哚美辛(Indomethacin消炎痛)作為解熱鎮(zhèn)痛和關(guān)節(jié)炎治療藥。為了消除或減輕對(duì)胃腸道刺激的副作用，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，又開發(fā)了吲哚美辛類的舒林酸(Sulindac)。分析這樣工作的基本思路。,分析：炎癥的重要介質(zhì)5-羥色胺的功能被揭示后，可以考慮以5-羥色胺作為先導(dǎo)化合物，從尋找其拮抗物為出發(fā)點(diǎn)開發(fā)藥物。而拮抗物的結(jié)構(gòu)應(yīng)與5-羥色胺相似，特別是發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人的尿中，有大量的色氨酸的代謝產(chǎn)物，更進(jìn)一步證實(shí)設(shè)計(jì)拮抗物應(yīng)以含吲哚環(huán)化合物為先導(dǎo)物，于是合成了大量含吲哚環(huán)的化合物，選擇出吲哚美辛。消除或減輕吲哚美辛的副作用，但不能改變其活性，必須保留其基本結(jié)構(gòu)，所以開發(fā)了吲哚美辛的電子等排物舒林酸。,在研究藥物的體內(nèi)代謝過程中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,除化學(xué)惰性的全身麻醉藥和強(qiáng)離解性化合物很少在體內(nèi)發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化外，幾乎所有藥物都在體內(nèi)變化。通過代謝反應(yīng)不一定使藥物失去活性。有兩種情況可開發(fā)先導(dǎo)化合物。藥物代謝活化藥物代謝失活,藥物代謝活化,有些藥物在體內(nèi)代謝后，能轉(zhuǎn)化為活性強(qiáng)的代謝物，其藥效高于未代謝的藥物。因此研究活性代謝物的結(jié)構(gòu)是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的途徑。,藥物代謝失活,藥物分子中某些基團(tuán)易受代謝影響而使藥物分子活性減弱或失去活性，甚至轉(zhuǎn)化成有毒的代謝物。可以將原有藥物作為先導(dǎo)化合物，根據(jù)藥物原型和所形成的代謝物的結(jié)構(gòu)，可將相應(yīng)易代謝的化學(xué)活性基團(tuán)加以保護(hù)，常能獲得強(qiáng)效藥物。該方法還可用于抗代謝物類藥物的開發(fā)。,實(shí)例分析,卡馬西平10,11-環(huán)氧化物普羅普林,卡馬西平(Carbamazepine)為廣譜抗癲癇藥，進(jìn)入機(jī)體可代謝成10,11-環(huán)氧化物，后者有較強(qiáng)的抗驚厥作用，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)已證明卡馬西平的抗癲癇作用是由10,11-環(huán)氧化物引起的，在其基礎(chǔ)上又設(shè)計(jì)合成了普羅普林及環(huán)苯扎林等。,分析：機(jī)體內(nèi)存在細(xì)胞色素P-450混合功能氧化酶系統(tǒng)（今稱CYP），這是個(gè)強(qiáng)有力的環(huán)氧化催化酶，化合物的碳碳雙鍵可被環(huán)氧化。因卡馬西平結(jié)構(gòu)中存在碳碳雙鍵，而且證明卡馬西平的抗癲癇作用是在體內(nèi)環(huán)氧化后致活的，以其10,11-環(huán)氧化物作為先導(dǎo)化合物，這樣便設(shè)計(jì)合成了同樣具有10,11-碳碳雙鍵的普羅普林。,實(shí)例分析,卡那霉素的耐藥性卡那霉素是氨基糖苷類抗生素，穩(wěn)定性較高，在體內(nèi)很少代謝，大部分以原藥排出體外，但銅綠假單胞菌等許多種細(xì)菌對(duì)其容易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致該藥被分解，生成的化合物都失去原有的抗菌活性，但多種細(xì)菌對(duì)3-去氧卡那霉素A卻不易產(chǎn)生耐藥性。,分析：經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌等許多種對(duì)卡那霉素容易產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌，可以產(chǎn)生三種氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶：氨基糖苷磷酰轉(zhuǎn)移酶，氨基糖腺核苷轉(zhuǎn)移酶，氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶。分別在氨基糖分子中羥基和氨基上進(jìn)行磷?；缈敲顾亓柞＾D(zhuǎn)移酶使卡那霉素C-3的羥基磷?；?，失去活性。若將此基團(tuán)加以保護(hù)或改變，即得耐藥性降低的藥物，如3-去氧卡那霉素A。,由受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合模式推測(cè)、發(fā)掘先導(dǎo)化合物,近年來已分離出一些藥物受體，確定受體的結(jié)構(gòu)，通過研究藥物與之相互作用的作用點(diǎn)及結(jié)合方式來推測(cè)藥物的活性結(jié)構(gòu)。此外還可利用現(xiàn)有藥物推測(cè)受體圖象（因?yàn)槭荏w圖象大多數(shù)尚未揭曉）。可通過X-射線單晶衍射、計(jì)算機(jī)圖形學(xué)以及量子化學(xué)計(jì)算等，在確定藥物的三維結(jié)構(gòu)、手性排列、分子間及分子內(nèi)的氫鍵、優(yōu)勢(shì)構(gòu)象等的基礎(chǔ)上，通過測(cè)定藥物與受體的結(jié)合模式推測(cè)出受體圖象，作為推測(cè)新型先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的依據(jù)。,相關(guān)鏈接,組胺H2受體阻斷劑-抗?jié)兯幍陌l(fā)現(xiàn)內(nèi)源性物質(zhì)組胺在體內(nèi)至少有兩種受體，即H1和H2受體。H2受體與胃液分泌有關(guān)。為了研究抗消化道潰瘍藥，以組胺為化學(xué)起始物，尋找對(duì)組胺H2受體有拮抗作用的物質(zhì)。2-甲基組胺和4-甲基組胺對(duì)H1和H2受體的激動(dòng)作用不同，4-甲基組胺對(duì)H2的激動(dòng)作用強(qiáng)于H1受體。側(cè)鏈的氨基經(jīng)各種基團(tuán)取代，發(fā)現(xiàn)引入胍基取代基，使H2受體只能達(dá)到組胺最大活性的50，成為部分激動(dòng)劑。,組胺H2受體阻斷劑-抗?jié)兯幍陌l(fā)現(xiàn)改變胍基的堿性，換成脲基或硫脲基，發(fā)現(xiàn)丁咪硫脲(Burimamide)具有H2受體拮抗作用，進(jìn)而以其為先導(dǎo)化合物，在4-位引入甲基，側(cè)鏈加入硫原子，最終研究開發(fā)出西咪替丁(Cimetidine),雷尼替丁(Ranitidine)和法莫替丁(Famotidine)等以拮抗H2受體為作用靶點(diǎn)的胃潰瘍病治療藥。,相關(guān)鏈接,4-甲基組胺丁咪硫脲,研究藥物的副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,藥物一般都具有多種生物活性即藥理作用，究竟何者是所希望的治療作用，何者是不希望的副作用，有時(shí)是人為的選定,顯然，這兩種作用可認(rèn)為是互為副作用，藥物設(shè)計(jì)中常常將原來認(rèn)為的副作用發(fā)展成為占主導(dǎo)地位的治療藥。日本大正制藥公司推出的有名的生發(fā)新藥RiUp，就是從研究長(zhǎng)壓定副作用而成功發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物并開發(fā)新藥成功的例子。,例如長(zhǎng)壓定(Minoxidil)可使外周動(dòng)脈平滑肌舒張，臨床用作降血壓藥；但長(zhǎng)壓定同時(shí)還有刺激毛發(fā)生長(zhǎng)作用，近年來局部用藥可治療斑禿和男性脫發(fā)。,長(zhǎng)壓定,相關(guān)鏈接,萬(wàn)艾克（俗稱偉哥Viagra）的誕生就是利用藥物的副作用開發(fā)新藥的一個(gè)非常代表性的例子。偉哥本來是作為循環(huán)系統(tǒng)抗心絞痛的新藥，準(zhǔn)備被臨床開發(fā)。隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)許多患者使用后，均有不同程度的促進(jìn)陰莖勃起的副作用。經(jīng)過對(duì)相同先導(dǎo)化合物的針對(duì)性研究，進(jìn)一步證實(shí)了這種改善性功能障礙的藥效之后，中止了預(yù)定的心絞痛臨床試驗(yàn)，最后被成功地開發(fā)成為改善性功能障礙的新藥。其通用名是西地那非（Sildenafil）,萬(wàn)艾克（Viagra）的發(fā)現(xiàn),西地那非,從現(xiàn)有藥品的總結(jié)研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,對(duì)現(xiàn)有藥物的不同類型與藥理作用進(jìn)行總結(jié)研究，可以發(fā)現(xiàn)藥理活性骨架和基團(tuán)，從而發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。,以藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物,由于藥物合成的中間產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)與終產(chǎn)物有相關(guān)性或存在相同的基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段，因而生物活性可能有類似性，故可以將藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行開發(fā)。,例如合成抗菌藥磺胺噻二唑的中間體縮氨硫脲篩選出對(duì)結(jié)核桿菌的抑制活性，最終發(fā)現(xiàn)了抗結(jié)核藥阿密硫脲(Amithiozone)。而在合成硫代縮氨脲的中間體中又發(fā)現(xiàn)了抗結(jié)核作用更強(qiáng)的異煙肼(Isoniazid)，在修飾異煙肼的結(jié)構(gòu)以設(shè)計(jì)更強(qiáng)抗結(jié)核藥時(shí)，發(fā)現(xiàn)異丙煙肼(Iproniazid)對(duì)單胺氧化酶有抑制活性，繼而發(fā)現(xiàn)了此類的抗抑郁藥。,磺胺噻二唑阿密硫脲,拓展提高,組合化學(xué)技術(shù)在新藥研究中的應(yīng)用,組合化學(xué)(combinatorialchemistry)就是將一些基本的小分子(稱為構(gòu)件塊，如氨基酸、單糖以及各種各樣的化學(xué)小分子）通過化學(xué)的、生物的合成程序系統(tǒng)地裝配成不同的組合，由此得到大量的分子，這些分子具有多樣性特征，建立化合物庫(kù)。通常有兩種方法：同步多重合成和并聯(lián)有機(jī)合成，前者用于多肽化合物庫(kù)的建立，后者是非肽類的一般有機(jī)合成。這種技術(shù)體現(xiàn)在短時(shí)間內(nèi)可有幾十種至上千種、上萬(wàn)種肽類似物或非肽類化合物供篩選生物活性。面對(duì)如此龐大的化合物分子庫(kù)，應(yīng)運(yùn)而生了庫(kù)篩選或群集篩選?？梢灶A(yù)言組合化學(xué)技術(shù)可能成為發(fā)掘先導(dǎo)化合物最快的手段之一。,第二節(jié)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化也是研究與開發(fā)新藥的主要環(huán)節(jié)，由于先導(dǎo)化合物只提供一種新作用的結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強(qiáng)度弱、藥代性質(zhì)不合理和不良作用的存在不能直接臨床使用，需要對(duì)該先導(dǎo)物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造或修飾，以優(yōu)化出具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥結(jié)構(gòu)。迄今為止所用的先導(dǎo)物的優(yōu)化方法大都是經(jīng)驗(yàn)性的總結(jié)，是經(jīng)過化學(xué)的方法，設(shè)計(jì)并合成先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)類似物(Analogs)、同源物(Congeners)、同系物(Homologs)或衍生物(Derivatives)。,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化,生物電子等排原理剖裂與拼合原理藥效的潛伏化前藥原理軟藥原理,生物電子等排原理,經(jīng)典的電子等排體是指最外層電子總數(shù)相同的化合物分子、原子或基團(tuán)，其產(chǎn)生的生物活性相同或相似。生物電子等排體（Bioisosterism）是指具有相同或相似的外層電子總數(shù)的化合物分子、原子或基團(tuán)，而且在分子、原子或基團(tuán)的大小、形狀、構(gòu)象、電子云分布（包括誘導(dǎo)效應(yīng)、共扼效應(yīng)、極化度、電荷、偶極等）、脂水分配系數(shù)、化學(xué)反應(yīng)活性（包括代謝相似性）、氫鍵形成能力等方面存在相似性，并與生物活性相關(guān)。生物電子等排體在先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中，特別是在設(shè)計(jì)和合成具有相似的生理活性衍生物時(shí)是非常有用的概念。,常見生物電子等排體及運(yùn)用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物.,.COOHSO2NHRSO3HPO(OH)NH2PO(OH)OEtCONHCN,相關(guān)鏈接,常見生物電子等排體及運(yùn)用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物.,相關(guān)鏈接,.FClBrICF3CNN(CN)2C(CN)3,.OHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)2,相關(guān)鏈接,常見生物電子等排體及運(yùn)用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物,.運(yùn)用生物電子等排理論開發(fā)成功的藥物,丙咪嗪阿米替林,普萘洛爾吲哚洛爾,剖裂與拼合原理,剖裂（Dissection）是指將先導(dǎo)物剖析成兩個(gè)或數(shù)個(gè)亞結(jié)構(gòu)，通過合成和構(gòu)效關(guān)系研究可以優(yōu)選出簡(jiǎn)化的基本結(jié)構(gòu)或藥物。拼合（Association）與剖裂法相反，是合成出比先導(dǎo)物或藥物結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的類似物，它仍然保留先導(dǎo)物部分或所有的結(jié)構(gòu)特征。其基本原理是在先導(dǎo)化合物的分子結(jié)構(gòu)中附加某種具有相同生物活性或者不同生物活性的部分構(gòu)造，以達(dá)到設(shè)計(jì)對(duì)稱或者非對(duì)稱雙效藥的目的。具有不同生物活性的部分構(gòu)造相拼和的方法也叫做共生型設(shè)計(jì)手法。,藥效的潛伏化-前藥原理,前體藥物簡(jiǎn)稱前藥（prodrug），其概念最早為藥效的潛伏化，即有活性的藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的化合物，進(jìn)入機(jī)體經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化之后產(chǎn)生生物活性，發(fā)揮治療作用，無活性的化合物稱為有活性藥物的前藥?，F(xiàn)在其概念發(fā)生一定的變化，即：保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾；藥物經(jīng)化學(xué)修飾得到的化合物，稱為藥物前體，亦稱前藥。在先導(dǎo)化合物的優(yōu)化過程中積極的采用前藥技術(shù)，主要是為了改善先導(dǎo)化合物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及人體臨床試驗(yàn)階段表現(xiàn)出來的各種不盡人意的藥代動(dòng)力學(xué)和毒性方面的問題。,相關(guān)鏈接,臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品調(diào)節(jié)血脂及抗動(dòng)脈硬化藥:辛伐他汀(Simvastatin)洛伐他汀(Lovastatin)抗酸及抗?jié)兯?奧美拉唑（Omeprazole）抗病毒藥:伐昔洛韋(Valacyclovir)抗高血壓藥:依那普利(Enalapril),相關(guān)鏈接,臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品,辛伐他汀奧美拉唑伐昔洛韋,結(jié)構(gòu)中圈示的部分構(gòu)造，是該藥物在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生變化的結(jié)構(gòu)。,相關(guān)鏈接,臨床常用藥品中屬于前藥類型的產(chǎn)品,洛伐他汀依那普利,結(jié)構(gòu)中圈示的部分構(gòu)造，是該藥物在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生變化的結(jié)構(gòu)。,軟藥原理,軟藥（SoftDrug）指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物排出體外。應(yīng)用軟藥的概念來設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物或者藥物，需要清楚軟藥本身應(yīng)該是具有生理活性的化合物而且它們?cè)隗w內(nèi)的非活性化和代謝過程都是可預(yù)測(cè)的和能夠控制的。攣藥（Twindrug）：兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子。,相關(guān)鏈接,臨床常用藥品中屬于軟藥類型的產(chǎn)品舉例腎上腺皮質(zhì)激素類藥物：氟可丁（Fluocortin-butyl）和醋酸氫化潑尼松（Prednisoloneacetate）。,氟可丁醋酸氫化潑尼松,第三節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,不少藥物雖可能有較強(qiáng)的藥效，但因諸如胃腸道吸收、組織、器官的特異性分布等藥物動(dòng)力學(xué)的缺陷，限制了藥效的發(fā)揮。為了提高藥物的治療效果，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，方便應(yīng)用，可將藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。修飾的方法依藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)而定。保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些功能基上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后的化合物稱為前藥(prodrug)，相對(duì)應(yīng)的藥物稱為母體藥物。,有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的,使藥物在特定部位發(fā)揮作用提高藥物的穩(wěn)定性改善藥物的溶解性改善藥物的吸收性延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間降低藥物的毒副作用消除藥物的不良?xì)馕栋l(fā)揮藥物的配伍作用,使藥物在特定部位發(fā)揮作用,藥物進(jìn)入機(jī)體后，除分布于靶組織外，亦可進(jìn)入其他組織中，同時(shí)一般情況下，藥物的作用強(qiáng)度與其血藥濃度成正比例關(guān)系，為了提高藥物的作用強(qiáng)度，必須提高其血藥濃度，這樣勢(shì)必會(huì)使藥物在其他組織中的濃度增加，副作用亦會(huì)增大。理想的藥物應(yīng)當(dāng)選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)和濃集于作用部位，而不在或較少在其它組織或器官中分布和貯存，因此提高藥物向作用部位的特異性分布，是增加藥效、降低毒副作用的重要措施。主要有：改變?cè)幍睦砘再|(zhì)基于靶組織和其他組織間的生化指標(biāo)的差異設(shè)計(jì)前藥,改變?cè)幍睦砘再|(zhì),將藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，改變?cè)幍娜芙舛?、脂水分配系?shù)，從而改變?cè)幍奈蘸娃D(zhuǎn)運(yùn)，使其主要分布于特定組織中，再發(fā)揮作用，達(dá)到藥效提高，副作用減小的目的。,實(shí)例分析,磺胺噻唑改造成琥珀磺胺噻唑的設(shè)計(jì)原理將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺，發(fā)展出琥珀磺胺噻唑，抑制腸道深部的病菌的活性提高，而且降低了胃腸道中的吸收，減少了對(duì)全身的毒副作用。,琥珀磺胺噻唑,分析：磺胺噻唑顯酸堿兩性，琥珀酸為二元羧酸，將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺后，發(fā)展出琥珀磺胺噻唑僅顯酸性，在腸道堿性中呈解離狀態(tài)，增加了原藥的極性，降低胃腸道中的吸收，而停留于腸道中，在腸道內(nèi)被細(xì)菌的水解酶分解成磺胺噻唑起作用。,基于靶組織和其他組織間的生化指標(biāo)的差異設(shè)計(jì)前藥,基于靶組織和其他組織間的酶活性的差異設(shè)計(jì)前藥。此種方法特別適用于提高抗癌藥物的選擇性，減少其對(duì)正常組織的毒性作用，單克隆抗體就是其中一種。,相關(guān)鏈接,5-氟尿嘧啶（5-FU）改造成去氧氟尿苷腫瘤組織中尿嘧啶核苷磷酸酶有較高活性，將5-氟尿嘧啶通過結(jié)構(gòu)改造制成去氧氟尿苷，進(jìn)入腫瘤組織后被尿嘧啶核苷磷酸酶水解，重新釋放出5-氟尿嘧啶,呈現(xiàn)抗癌活性，從而減少對(duì)人體正常細(xì)胞的毒害作用。,去氧氟尿苷5-FU,提高藥物的穩(wěn)定性,化學(xué)穩(wěn)定性小的藥物，如易水解、易氧化等，口服后易受胃酸、消化道中各種酶以及腸內(nèi)微生物的作用而被破壞失效，這樣可通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾將其中易變化基團(tuán)保護(hù)起來，即可免遭胃腸道破壞，又可增加藥物的有效性。有的藥物易氧化，貯存過程中不穩(wěn)定而失效。如維生素C具連二烯醇內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，還原性強(qiáng)，在存放過程中極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩(wěn)定性提高，其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。,實(shí)例分析,芐星青霉素能夠口服的原因芐青霉素的口服效果差，甚至無效，皆因在胃酸條件下易被水解破壞，同時(shí)它的注射劑（粉針）必須肌肉注射，不能靜脈注射，且作用時(shí)間短，也系因其水溶液穩(wěn)定性差。經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾改造出的芐星青霉素，是在其基礎(chǔ)上將N,N-二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成的鹽，是芐青霉素的口服替代品。,分析：芐基青霉素的穩(wěn)定性差，是因?yàn)橐妆凰馄茐?，N,N-二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成的芐星青霉素，水中溶解度很?。?g溶解于5000ml水），因而增加了化學(xué)穩(wěn)定性和持續(xù)作用時(shí)間，在胃酸環(huán)境中也相當(dāng)穩(wěn)定，芐星青霉素成為芐青霉素的口服替代品。,改善藥物的溶解性,有時(shí)需藥物有較大的水溶性，以使其適于制成注射劑、滴劑等水溶性制劑。然而多數(shù)酸性或堿性有機(jī)藥物在水中溶解度較低，溶解速度也較慢，將其制成適當(dāng)溶解度的鹽類，不僅使溶解度加大，溶解速度提高，有利于吸收，更能適應(yīng)制劑要求，使藥物能更快、更好地發(fā)揮其藥效。,拓展提高,增加苯妥英水溶性的方法苯妥英是一種弱酸性藥物，治療癲癇大發(fā)作，一般是口服給藥，但發(fā)作時(shí)需注射給藥（因?yàn)楸酵子⑺苄缘?，口服吸收較慢）。其鈉鹽雖易溶于水，但因易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適于注射?？蓪⑵浞肿右隢-磷酰氧甲基，做成磷酸3-羥基甲苯妥英酯，其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高4500倍，不僅大大改善了藥物的實(shí)用性和生物利用度，還給制劑工藝帶來了很大的方便，能滿足注射要求。,拓展提高,增加苯妥英水溶性的方法,苯妥英磷酸3-羥基甲苯妥英酯,課堂活動(dòng),請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)地塞米松水溶性原料藥的制備方法，說明基本原理與程序。,改善藥物的吸收性,藥物療效是藥物在體內(nèi)作用部位濃度的函數(shù)。濃度高，藥效強(qiáng)，而藥物在作用部位的濃度與藥物的吸收、分布、代謝等因素有關(guān)。吸收好的藥物，達(dá)到有效濃度快，顯效迅速。藥物的吸收性能與其脂溶度、水溶度有密切關(guān)系。一個(gè)吸收性能好的藥物要有適當(dāng)?shù)闹苄院退苄?。通過酯化使藥物成酯，是增加藥物脂溶性，改善其吸收的主要手段之一。,相關(guān)鏈接,通過酯化方法提高抗生素的口服吸收效果青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素和紅霉素等諸多抗生素可經(jīng)過酯化作用，增加藥物的脂溶性，與極性的原藥相比，易于穿越生物膜，因而提高了口服的生物利用度和抗菌活性；經(jīng)酯化后的前藥只有水解后才呈現(xiàn)活性。,相關(guān)鏈接,通過酯化方法提高抗生素的口服吸收效果例如氨芐青霉素的親脂性較差，口服用藥只吸收3040%，將極性基團(tuán)羧基酯化，制成匹氨西林，口服吸收效果很好。,氨芐青霉素匹氨西林,拓展提高,通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾改善藥物胃腸道吸收過程中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)作用通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的手段，利用人體的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)來改善藥物胃腸道吸收的方法設(shè)計(jì)新藥，已經(jīng)開始取得引人注目的成果。在人體的各個(gè)組織、器官都存在著人體為了有效的吸收營(yíng)養(yǎng)和排除毒素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將我們身體所需的藥物設(shè)計(jì)成能夠被這些主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白識(shí)別的分子，將大大提高藥物吸收的生物利用度。廣譜抗病毒藥阿昔洛韋(aciclovir)的生物利用度僅僅21.5%，其前藥伐昔洛韋(valaciclovir)的生物利用度上升為70.1%。伐昔洛韋和阿昔洛韋的不同點(diǎn)，就在于伐昔洛韋可以被腸道表面的叫做肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)主動(dòng)的吸收，并轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中，使得伐昔洛韋大大提高了血中濃度和生物利用度。,延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間,藥物的吸收、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄，因藥物的結(jié)構(gòu)類型不同而有差異。有些藥物作用時(shí)間很短，即吸收、代謝等很快，為維持有效濃度，則需增加給藥次數(shù)。但給藥次數(shù)增多，藥物釋放過快，可引起峰谷效應(yīng)，即峰值時(shí)血藥濃度可超過中毒濃度，谷值時(shí)又低于有效血濃度。另由于給藥次數(shù)增多，用藥總劑量增加，進(jìn)而藥物的毒副作用勢(shì)必增大。,應(yīng)設(shè)法使藥物長(zhǎng)效化。長(zhǎng)效化的方法主要是將藥物酯化或酰胺化。藥物成酯或成酰胺后，被機(jī)體吸收，在血液中的酯酶或酰胺酶的作用下，緩緩水解放出原藥，延長(zhǎng)了原藥在體內(nèi)存留時(shí)間，從而使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。某些藥物可形成溶解度低的鹽類，亦可使藥物長(zhǎng)效化。,相關(guān)鏈接,氟奮乃靜鹽酸鹽肌注給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天，將其?；揎棾筛岱鷬^乃靜，藥效可持續(xù)2周。,藥物通過成酯或成溶解度低的鹽類而延長(zhǎng)作用時(shí)間的實(shí)例,氟奮乃靜庚酸氟奮乃靜,紅霉素堿作用時(shí)間短，6小時(shí)給藥一次，修飾成乳糖酸紅霉素鹽，水中溶解度進(jìn)一步降低，則作用時(shí)間延長(zhǎng)，812小時(shí)給藥一次。,降低藥物的毒副作用,藥物常見的局部副作用是胃腸道刺激，進(jìn)而引起惡心、嘔吐、潰瘍等。藥物成鹽、成酯或成酰胺是減小局部副作用的主要方法。特別是應(yīng)用上述方法可降低藥物對(duì)其他局部器官刺激的副作用。如腎上腺素用于治療青光眼時(shí)，因脂溶性差，滴眼后，不易吸收，有時(shí)會(huì)引起角膜水腫等副作用。將酚羥基成酯修飾成腎上腺素酯，脂溶性增大，吸收性改善，在眼部用藥后，經(jīng)酯酶分解為腎上腺素而發(fā)揮作用，效果提高十倍，副作用減小。,消除藥物的不良?xì)馕?抗生素藥物有很強(qiáng)的苦味，用制劑學(xué)的矯味方法很難奏效。如氯霉素，極苦，但其棕櫚酸酯（無味）的水溶解度很低，無苦味，也沒有抗菌活性，經(jīng)腸粘膜及血中的酯酶水解，可生成活性的原藥。,拓展提高,通過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，改善多羥基藥物的苦味結(jié)構(gòu)中具有羥基的藥物，其羥基數(shù)與所含碳原子數(shù)的比率，與其所具有的味道相關(guān)聯(lián)。符合下列公式：R=碳原子數(shù)/羥基數(shù)，當(dāng)R2時(shí)，藥物為甜味；2R7時(shí)，藥物為苦味，R7時(shí)，藥物無味。利用這個(gè)規(guī)律通過成酯的方法，調(diào)整羥基數(shù)與所含碳原子數(shù)的比率就可達(dá)到改善多羥基藥物苦味的目的。,發(fā)揮藥物的配伍作用,苯海拉明等抗組胺藥，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，服用后常使人感到困倦，將其與8-氯代茶堿成鹽，8-氯代茶堿能興奮中樞，故可消除抗組織胺藥的副作用。,有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的基本方法,成鹽修飾成酯修飾成酰胺修飾其他修飾方法,成鹽修飾,具有酸、堿性藥物，常需制成適當(dāng)?shù)柠}類使用。,成鹽試劑的選擇原則,制成的鹽類應(yīng)有良好的生物活性，即較好的藥理作用。成鹽試劑本身不干擾機(jī)體的正常代謝、生理過程或無毒性，鹽的陰或陽(yáng)離子為機(jī)體成分或經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為機(jī)體成分。維生素C、氨基酸常作為與堿性藥物的成鹽試劑，賴氨酸常作為與酸性藥物的成鹽試劑。生成的鹽類應(yīng)有適當(dāng)?shù)膒H。給藥途徑與鹽類藥物溶液的pH值有密切關(guān)系，靜脈注射藥物時(shí)，溶液的pH與血液pH值相差過大，會(huì)產(chǎn)生刺激性，甚至引起靜脈炎，注射用藥液pH應(yīng)盡可能為中性或近中性，口服液pH范圍可大些。且pKa或pKb大于10的弱酸性或弱堿性藥物不宜作為鹽類供注射用。,生成的鹽類應(yīng)有良好的溶解度。因適當(dāng)?shù)娜芙舛?，與藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，有些藥物為了長(zhǎng)效可制成溶解度較低的鹽類。制成的鹽類應(yīng)有較高的穩(wěn)定性。藥物的穩(wěn)定性與吸濕性有密切關(guān)系，因藥物吸濕后，易發(fā)生水解、氧化、分解、聚合等化學(xué)變化，在選擇成鹽試劑時(shí)應(yīng)考慮鹽類的吸濕性低。成鹽試劑應(yīng)易得，并使操作簡(jiǎn)單。成鹽試劑應(yīng)來源廣，價(jià)格低，使產(chǎn)品易純化，收率應(yīng)較高。,鹽類藥物的類型及成鹽方法,具羧基藥物的鹽類。具羧基的藥物酸性較強(qiáng)，常作成鉀、鈉或鈣鹽使用，也可作成有機(jī)堿鹽供臨床。但某些藥物在堿性中不穩(wěn)定，成鹽時(shí)可采用有機(jī)酸鈉鹽或鉀鹽進(jìn)行。具酰亞胺基及酰脲基藥物的鹽類。具酰亞胺基及酰脲基藥物的酸性較具羧基藥物低，一般作成鈉鹽供用。具磺酸基、磺酰氨基或磺酰亞氨基藥物的鹽類。具磺酸基藥物的酸性比具羧基的藥物強(qiáng)，一般作成堿金屬鹽供用，如磺溴酞鈉。具磺酰氨基及磺酰亞氨基藥物也可作成鈉鹽供用。,具酚羥基及烯醇基藥物的鹽類。具酚羥基藥物的酸性較弱，其堿金屬鹽類水溶液堿性過強(qiáng)，一般不宜制成鹽類供藥用，只有個(gè)別具羥基而結(jié)構(gòu)又較為特殊的藥物，也可制成酚鈉鹽供用，如造影劑碘酞鈉。烯醇的酸性也較弱，其堿金屬鹽的堿性強(qiáng)。具連二烯醇基團(tuán)的藥物酸性較強(qiáng)，可制成鈉鹽供用。酸性藥物成鹽按其鹽類陽(yáng)離子分為兩大類。無機(jī)陽(yáng)離子：包括鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、鋁等。有機(jī)陽(yáng)離子：二乙醇胺、乙二醇、膽堿、普魯卡因等與質(zhì)子結(jié)合形成的陽(yáng)離子。,堿性藥物的鹽類。具脂肪氨基、具氮雜環(huán)的藥物堿性較強(qiáng)，常需做成鹽類使用。含肼基或胍基的堿性藥物如鏈霉素也作成硫酸鹽使用，芳雜環(huán)胺及含氮芳雜環(huán)也多與強(qiáng)酸成鹽供藥用，具季銨堿基藥物堿性很強(qiáng)，穩(wěn)定性差，也需作成鹽類供用。與堿性藥物成鹽常用的無機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；有機(jī)酸有醋酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。一般在水或有機(jī)溶劑中與酸直接成鹽。水溶性大的鹽，多在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等。制備鹽酸鹽時(shí)，如水分影響結(jié)晶，可用氯化氫氣體代替鹽酸。,課堂活動(dòng),制備青霉素G鉀鹽時(shí)只能用青霉素G與醋酸鉀醇溶液作用，為什么？若成鹽反應(yīng)能進(jìn)行，還要求什么條件，為什么？,答：因?yàn)榍嗝顾谿在堿性中不穩(wěn)定，易發(fā)生水解反應(yīng)而導(dǎo)致其失效，所以成鹽時(shí)可采用有機(jī)酸的鉀鹽進(jìn)行，而且不能使用水作溶劑；此時(shí)有機(jī)酸的酸性應(yīng)小于藥物的酸性，置換反應(yīng)才易進(jìn)行，如只能用青霉素G與醋酸鉀醇溶液作用。,實(shí)例分析,將四環(huán)素加入約10倍量丁醇中，加鹽酸控制pH為1.5，攪拌使完全溶解，逐漸升溫至3640C，（不超過40C）放置析出結(jié)晶，結(jié)晶難溶于丙酮，可用丙酮洗并除去水分，抽干，70C以下干燥即得。,鹽酸四環(huán)素的制備,分析：鹽酸四環(huán)素水溶液在pH=26時(shí)，4位碳原子可發(fā)生差向異構(gòu)化，活性降低，pH=4異構(gòu)化速度最快，pH2時(shí)很少發(fā)生，溫度升高，異構(gòu)化亦加快，又因鹽酸四環(huán)素結(jié)晶困難，所以在丁醇中用鹽酸中和，即生成鹽酸四環(huán)素的結(jié)晶。,成酯修飾,成酯修飾的類型具羧基藥物的成酯修飾。醇酯：最常見的為甲醇和乙醇酯，如甲基多巴乙酯，穩(wěn)定性比母體藥物高，吸收性還得到改善。酚酯：水楊酸有不適味，不便口服，且對(duì)胃腸道有刺激性，水楊酸對(duì)甲苯酚酯則無不適味，刺激性降低。,甲基多巴乙酯,具羥基藥物的成酯修飾。無機(jī)酸酯，應(yīng)用的無機(jī)酸為硫酸和磷酸。脂肪酸酯：應(yīng)用的脂肪酸的種類較多，從甲酸到十八碳酸，都有應(yīng)用，以乙酸最為普通。除應(yīng)用直鏈脂肪酸外，也有支鏈脂肪酸，取代脂肪酸。二羧酸單酯：常見的二羧酸單酯有丁二酸、鄰苯二甲酸、馬來酸和，-二甲戊二酸的單酯，其中以丁二酸單酯最常見。芳酸酯：常見有苯甲酸酯、對(duì)乙酰氨基苯甲酸酯和磺酸苯甲酸酯等。維生素C不穩(wěn)定，易氧化失效，形成2-O-苯甲酸酯后則穩(wěn)定性提高。,維生素A具共軛多烯醇側(cè)鏈，穩(wěn)定性不好，酯化成維生素A醋酸酯，穩(wěn)定性大大提高。,維生素A,羥芐甲頭孢的口服吸收不好，生物有效性差，將其羥基丁酯化，形成的丁酰氧芐甲頭孢親脂性改善，生物有效性提高。,羥芐甲頭孢丁酰氧芐甲頭孢,具羧基藥物與具羥基藥物相互作用成酯修飾。貝諾酯為兩種解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）所成的酯，毒副作用較兩者低。,成酯修飾的化學(xué)方法,羧酸法。即羧酸和醇類化合物直接酯化。酰氯法。對(duì)某些難以酯化的醇和酚羥基，可采用此方法，如貝諾酯的合成。酸酐法。酸酐是較強(qiáng)的?；瘎m用于難于酯化的酚羥基或立體位阻較大的叔醇基衍生物，常用濃H2SO4、對(duì)甲苯磺酸、吡啶等作催化劑。酯交換法。當(dāng)直接用羧酸和醇酯化有困難時(shí)，亦可采用相應(yīng)羧酸酯與醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，由一種酯轉(zhuǎn)化為另一種酯。,成酰胺修飾,成酰胺修飾的類型具羧基藥物的成酰胺修飾。羧酸類藥物修飾成酰胺不如成酯修飾應(yīng)用廣泛，常用的胺化劑有氨、二甲胺及苯胺等。,丙戊酸鈉丙戊酰胺,丙戊酸鈉為抗癲癇藥，對(duì)胃腸道有刺激性，吸收快，但濃度波動(dòng)大，將其羧基修飾為酰胺基，形成丙戊酰胺，毒性減小，吸收較慢，血濃度波動(dòng)范圍小。,胺類藥物的成酰胺修飾。氨基酸類酰胺化劑所成酰胺：氨基酸本身為食物成分，無毒性，為常用的成酰胺的?；瘎?。脂肪酸類酰胺化劑所成酰胺：脂肪酸也是常用的酰胺化試劑，主要是低級(jí)脂肪酸，包括甲酸、乙酸和丁二酸等。如甲酰溶瘤素，毒副作用降低。芳酸類酰胺化劑所成的酰胺：常用的芳酸類酰胺化劑有苯甲酸和鄰苯二甲酸。如對(duì)苯甲酰氨基水楊酸，使穩(wěn)定性提高。,對(duì)苯甲酰氨基水楊酸,甲酰溶肉瘤素,成酰胺修飾的方法,羧酸法。羧酸是較弱的?；瘎?，適用于堿性較強(qiáng)的胺類的酰化。酰氯法。酰氯是很強(qiáng)的酰化劑，酰氯和胺化物作用是有氯化氫生成。采用的溶劑有水、氯仿、苯、乙腈等酸酐法。酸酐的?；芰H次于酰氯，一般用于難以酰化的胺類。如芳胺、仲胺等。羧酸酯法。以羧酸酯為?；瘎┻M(jìn)行氨基?；?，亦是制備酰胺的常用方法，本法特點(diǎn)是羧酸酯較相應(yīng)酰氯和酸酐易于制備，且不與氨基成鹽。,其他修飾方法,氨甲化修飾利用Mannich反應(yīng)，將藥物氨甲化，形成Mannich堿，以改善藥物的理化性質(zhì)。醚化修飾醚化修飾多出現(xiàn)在藥物與糖的掛接或組合體合成方面。甾體抗炎藥與葡萄糖形成葡萄糖苷，可定位作用于結(jié)腸。因結(jié)腸細(xì)菌產(chǎn)生葡萄糖苷酶，使苷分解生成甾體藥物而產(chǎn)生藥效。藥物分子的開環(huán)和環(huán)化修飾將藥物分子作成其開環(huán)或環(huán)化物供用，開環(huán)或環(huán)化物進(jìn)入機(jī)體后，再閉環(huán)或開環(huán)形成母體藥物而發(fā)揮作用。,拓展提高,計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)（CAD）,計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)是利用計(jì)算機(jī)對(duì)信息的存儲(chǔ)和處理能力，分析并獲得藥物的生物活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)（二維、三維）之間的相互關(guān)系的規(guī)律，預(yù)測(cè)設(shè)計(jì)的新化合物的生物活性，合理地指導(dǎo)新藥的設(shè)計(jì)與合成，推論藥物作用機(jī)理，從而達(dá)到縮短新藥開發(fā)周期，提高新藥開發(fā)成功率的目的。實(shí)際上就是利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行3D定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitativeStructure-ActivityRelationships，3DQSAR）的研究，也就是QSAR與計(jì)算機(jī)圖形學(xué)結(jié)合進(jìn)行藥物的構(gòu)效關(guān)系研究。,拓展提高,計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)（CAD）,其基本程序包括建立活性位模型和配體分子設(shè)計(jì)。主要設(shè)計(jì)功能為:在大量3D數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索潛在配體通過融合基團(tuán)、分子片段、環(huán)和其它方面選擇產(chǎn)生新的配體或修飾已存在的先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)構(gòu)象優(yōu)化采用評(píng)分方式對(duì)生成的新化合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕钚栽u(píng)估和挑選,拓展提高,重點(diǎn)提示,先導(dǎo)化合物的發(fā)掘與優(yōu)化的基本方法有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的,課程小結(jié),新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介,先導(dǎo)化合物產(chǎn)生,隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,先導(dǎo)化合物優(yōu)化,有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾,研究藥物的體內(nèi)代謝過程發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,從天然活性物質(zhì)中獲得先導(dǎo)化合物,陸地動(dòng)植物獲得先導(dǎo)物,海洋生物獲得先導(dǎo)物,微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物獲得先導(dǎo)物,研究藥物的副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,現(xiàn)有藥物的總結(jié)性研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,藥物合成中間體作為先導(dǎo)化合物,由受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合模式推測(cè)，發(fā)掘先導(dǎo)化合物,生物電子等排理論,剖裂、拼合原理,前藥原理,軟藥原理,修飾目的,修飾方法,掩蓋不良?xì)馕?發(fā)揮配伍作用,降低毒副作用,延長(zhǎng)作用時(shí)間,羧酸酯法,酸酐法,酰氯法,羧酸法,成鹽,成酯或酰胺,其他方法,改善吸收性,改善溶解度,提高穩(wěn)定性,提高選擇性,成鹽試劑選擇原則,氨甲化修飾，醚化修飾，藥物分子開環(huán)