藥物不良反應.ppt

藥物不良反應Adversedrugreaction 本章要點 掌握藥物不良反應的定義和種類熟悉藥物不良反應的影響因素熟悉藥物不良反應的研究方法掌握藥物不良反應的預防策略和措施了解藥物不良反應的流行特征 報告和監(jiān)測 反應停 海豹樣畸形 二硝基酚 白內障 乙烯雌酚 陰道腺癌 過氨基甙類抗生素 耳聾 蝮蛇抗栓酶致出血 環(huán)丙沙星致光敏性皮炎 尼達爾加心律平致皮膚反應 環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜 一 基本概念 藥物不良反應 adversedrugreaction ADR 合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應 排除了意向性和意外性過量用藥 用藥不當所致的不良反應 藥物不良事件 adversedrugevent ADE 藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的臨床事件 該事件并非一定與該藥有因果關系 包含臨床新出現的偶然事件及不良反應 藥物不良反應和藥物不良事件的比較 不良反應的類型及特點類型A型 量變型 B型 質變型 劑量相關性有無可預見性有無發(fā)生頻率高低死亡率低高預防調整劑量避免用藥治療調整劑量停止用藥表現過度作用副作用特異質反應毒性作用繼發(fā)反應變態(tài)反應后遺效應首劑效應撤藥反應 C型不良反應 是與藥品本身的藥理作用無關的異常反應 一般在長期用藥后發(fā)生 特點 發(fā)生率高 藥物和不良反應之間沒有明確的時間關系 用藥復雜 潛伏期較長 難以預測 ADR發(fā)生的原因 藥物方面 藥物雜質 如膠囊的染料常引起固定性藥疹 藥物的污染 污染藥可引起嚴重的ADR 藥物的劑量 用量過大發(fā)生中毒反應 甚至死亡 劑型的影響 同種藥物不同劑型吸收不同 引起反應不同 藥物的質量問題 不同廠家技術差別 藥質不同 反應不同 藥理作用 長期用激素 出現類腎上腺皮質功能亢進癥 ADR發(fā)生的原因 機體方面 種族差別 異丁苯酸在英國多發(fā)肝損傷 在日本少見 性別 藥物性皮炎男女比率為3 2 年齡 60歲以下發(fā)生ADR為6 3 60歲以上者為15 4 個體差異 巴比妥類藥在催眠劑量時大多數人入睡 但個別產生興奮 病理狀態(tài) 肝 腎功能減退時 藥物蓄積中毒的多 血型 口服避孕藥引起血栓癥A型較O型高 營養(yǎng)狀態(tài) 葉酸缺乏者 硫噴妥鈉麻醉作用增強 ADR發(fā)生的原因 給藥方法影響 誤用 濫用 配伍不當 濫用發(fā)生不良反應 給藥途徑 口服藥引起消化道反應 用藥持續(xù)時間 長期用藥易造成藥物蓄積中毒 減藥或停藥 激素停藥發(fā)生的反跳現象 ADR發(fā)生的原因 藥物相互作用 用藥種類與ADR發(fā)生率 控制藥物不良反應的環(huán)節(jié) 臨床一線識別藥物不良反應報告藥物不良反應 藥物不良反應信息的收集 分析和反饋環(huán)節(jié) 藥品注冊監(jiān)督機構 含藥物不良反應監(jiān)測機構 分析藥物不良反應信號向臨床一線通報 制藥企業(yè)收集不良反應報告調查不良反應原因采取必要措施 藥物不良反應流行病學研究方法 描述性研究 暴露與結局同時存在橫斷面研究 三間分布 提供線索生態(tài)學研究 群體為單位分析性研究病例對照研究 回顧性 結局暴露隊列研究 前瞻性 暴露結局實驗性研究 前瞻性 暴露結局 目標人群 研究對象 病例對照研究基本原理 表4母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌 病例對照研究 病例 病例的定義對患病部位 病理類型 診斷標準等有統(tǒng)一 明確的規(guī)定對病人的外部特征 如年齡 性別 職業(yè) 居住地等有明確限定病例的選擇現患病例對ADR研究可能更適用隨著ADR監(jiān)測系統(tǒng)的完善 新發(fā)病例作為研究對象才能實現病例的來源醫(yī)院 門診的病案 出院記錄中獲得病例疾病監(jiān)測資料或普查抽查的人群資料中獲得 病例對照研究 對照 對照選擇是研究成敗的關鍵 對照指不患有所研究的疾病 而且其它條件盡可能與病例組相同的人群ADR研究中對照不應當有可能使用某種懷疑的藥物的疾病 如研究水楊酸制劑和Reye綜合癥的關系 應當排除那些因類風濕性關節(jié)炎或其它風濕性疾病而入院的兒童 藥物不良反應流行病學研究方法 描述性研究 暴露與結局同時存在橫斷面研究 三間分布 提供線索生態(tài)學研究 群體為單位分析性研究病例對照研究 回顧性 結局暴露隊列研究 前瞻性 暴露結局實驗性研究 前瞻性 暴露結局 目標人群 隊列研究基本原理 工作時序 藥物不良反應流行病學研究方法 描述性研究 暴露與結局同時存在橫斷面研究 三間分布 提供線索生態(tài)學研究 群體為單位分析性研究病例對照研究 回顧性 結局暴露隊列研究 前瞻性 暴露結局實驗性研究 前瞻性 暴露結局 研究對象 試驗組 干預組 對照組 發(fā)病時序 工作時序 實驗性研究基本原理 藥物不良反應的研究步驟 ADR病因假設的邏輯推理方式 求異法 在事件發(fā)生的不同情況之間尋找不同的線索 求同法 在相同事件 如患同種疾病 之間尋找共同點 共變法 當某個因素 F 出現的頻率和強度發(fā)生變化時 該病的頻率和強度也發(fā)生變化 則F很可能是該病的病因 類推法 當一種疾病的分布與另外一種病因已清楚的疾病的分布相似時 則兩種疾病可能有共同的病因 排除法 P108 藥物不良反應的研究步驟 ADR因果推斷的基本步驟 偶然關聯(lián) 隨機誤差 兩事物選擇性偏倚之間有假關聯(lián) 由于信息偏倚混雜偏倚或其他有統(tǒng)計學關聯(lián)A 即有顯著的有間接關聯(lián) 即COR或RR值 B病因推斷無上述兩者 A B兩事物之間 有因果關聯(lián) 均衡可比 ADR因果推斷的標準 關聯(lián)的強度 用RR OR 表示 如果某因素與某疾病的關聯(lián)強度越強 則間接關聯(lián)和假關聯(lián)的可能性越小 誤判的可能性越小 成為因果關系的可能性越大 關聯(lián)的時間性 先 因 后 果 此點是必需的 關聯(lián)的可重復性 某因素與某疾病的關系在不同地點 不同時間 由不同學者用不同的研究方法進行研究均可獲得相同的結果 重復出現的次數越多 因果推斷越有說服力 ADR因果關聯(lián)的判斷標準 關聯(lián)的特異性 嚴格的特異性是指病因與疾病有嚴格的對應關系 即某因素只能引起某疾病 而某疾病只能由某因素引起 這種嚴格的特異性只適應于傳染病 而對大部分慢性病并不明顯 分布的一致性 疾病的三間分布與病因一致 劑量效應關系 如果隨著某因素暴露劑量的增加 人群發(fā)生某病的危險性增加 因果關聯(lián)的強度增大 則該因素與該疾病之間存在劑量反應關系 此時該因果關系成立的可能性較大 實驗依據關聯(lián)的合理性 言之有理 相似性 ADR因果關系評定的五級標準 Karch和Lasagna評定方法 ADR研究的設計原則 所研究的藥物必須按服用時間 劑量和療程給予明確的規(guī)定應當盡量使用客觀和定量的指標加以描述出示藥品包裝 查閱病歷及原始處方必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度 一 明確定義藥物暴露 二 明確定義異常結局 疾病發(fā)生的時間明確定義研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例考慮疾病的嚴重程度 三 注意控制混雜因素 藥物暴露與不良反應之間的關系經常受年齡 性別 其他疾病等因素的影響 有時甚至歪曲了真實的關系 因此藥物流行病學調查研究中必須對這類混雜因素進行分析和控制 四 正確使用統(tǒng)計分析方法 各種統(tǒng)計分析方法對數據均有一定的要求 如果選用的統(tǒng)計方法不恰當或對變量的定義 分組不正確 可能得出錯誤的結論 五 謹慎地解說研究結果 觀察性研究中不可避免地存在一些偏性 這些研究中發(fā)現的藥物不良反應或有益作用必須遵循病因推斷的原則合理地解說 以免引起公眾不必要的混亂 藥物不良反應的預防策略與措施 合理用藥 高危人群 抗生素加強藥物不良反應的報告和監(jiān)測加強藥品包裝管理加強宣傳教育 合理用藥 抗生素篇 自青霉素發(fā)明以來 沒有哪種藥物像抗生素那樣挽救了無數人的生命 但現在 也沒有哪種藥物因不合理應用而像抗生素那樣為人們所詬病 學者們揭示的抗生素不良反應可能只是冰山一角 我國的情況則更不樂觀 所要做的工作更多 更艱巨 合理用藥 抗生素篇 美國因藥物不良反應而急診就診的患者中 近1 5與應用抗生素有關 不良反應急診就診率為10 5次 1萬個抗生素門診處方某市某月統(tǒng)計處方大約有100萬張 其中抗生素處方有約43萬張 報告藥物不良反應243例 其中抗生素占不良反應121例 占到50 我國抗生素藥物不良反應比例為5 7例 萬張?zhí)幏?藥物不良反應排行 國外1 心腦血管藥物2 抗腫瘤藥物3 抗生素4 抗炎藥5 激素 國內1 抗生素2 激素3 抗炎藥4 抗腫瘤藥物5 心腦血管藥物 抗生素濫用原因分析 無指征應用抗生素不合理應用抗生素聯(lián)用抗生素對藥物不良反應知曉率低經濟利益驅動社會風俗習慣其他 合理用藥 抗生素篇 大多數抗生素不良反應的急診就診是過敏反應 78 7 6 1 因不良反應嚴重而住院接受治療 在抗生素不良反應的急診就診估計次數中 一半與青霉素類和頭孢菌素類抗生素相關 分別占急診就診總次數的36 9 和12 2 在常用的處方抗生素中 磺胺類和克林霉素與急診就診發(fā)生率相關最密切 與其他類別的抗生素相比 磺胺類的中重度過敏反應發(fā)生率較高 1 9 對4 3 磺胺類和氟喹諾酮類的神經和精神障礙發(fā)生率較高 0 5 對1 4 合理用藥 抗生素篇 抗生素不合理應用可引起細菌耐藥 從而給公眾健康帶來嚴重威脅 這已引起各方的重視 專家認為 抗生素近80 是過敏反應 只能通過減少對抗生素的應用而減少藥物不良反應 盡可能減少不必要的抗生素使用 哪怕只是將抗生素使用的比例降低很少一點 對于病人個體 就可以直接使藥物不良反應發(fā)生危險大大降低 合理用藥 沒有真正 安全的 有生物活性的藥物 只有 安全的 醫(yī)生 HaroldA Kaminetzsky 1963希望我們共同努力 讓抗生素不再因不合理應用而蒙塵 藥物不良反應的預防策略與措施 合理用藥 高危人群 抗生素加強藥物不良反應的報告和監(jiān)測加強藥品包裝管理加強宣傳教育 藥物不良反應的監(jiān)測 藥物不良反應監(jiān)測是藥物上市后研究的重要內容 是發(fā)現藥物新的和罕見的不良反應的重要方法 監(jiān)測報告系統(tǒng)國家藥品不良反應監(jiān)察中心藥物不良反應專家咨詢委員會省 自治區(qū) 直轄市藥品不良反應監(jiān)察中心 監(jiān)測方法 自發(fā)呈報系統(tǒng)醫(yī)院集中監(jiān)測處方事件監(jiān)測記錄聯(lián)結隊列研究病例對照研究 自發(fā)呈報系統(tǒng) Spontaneousreportingsystem 由國家或地區(qū)設立專門的藥物不良反應監(jiān)察中心 負責收集 整理 分析由醫(yī)療機構和藥品的生產與經營企業(yè)自發(fā)呈報的藥物不良反應報告 并反饋相關信息 優(yōu)點是簡單易行 監(jiān)測覆蓋面大 不足之處在于有漏報現象 監(jiān)測方法 醫(yī)院集中監(jiān)測 hospitalintensivemonitoring 醫(yī)院集中監(jiān)測系指定有條件的醫(yī)院 報告不良反應和對藥品不良反應進行系統(tǒng)監(jiān)測研究 監(jiān)測方法 處方事件監(jiān)測 prescription eventmonitoring 反應停事件后 由英國統(tǒng)計學家DavidFinney首先提出并在英國實施的 其中PEM中的 事件 被確定為 1 ADR的癥狀 2 懷疑為ADR的癥狀 3 發(fā)現癥狀而到醫(yī)院就診 4 病歷上記載的 發(fā)熱 皮疹 血壓 貧血傾向 黃疸 等 監(jiān)測方法 記錄聯(lián)結 recordedlinkage 又稱為自動記錄數據庫 是指通過一種獨特方式把分散在不同數據里的相關信息 如出生 婚姻 住院史等 聯(lián)結起來 以發(fā)現與藥物有關的不良事件的方法 監(jiān)測方法 比較成熟大型數據庫和記錄聯(lián)結系統(tǒng) PugetSound團體健康合作組織數據庫 GroupHealthCooperativeofPugetSound 南北加州KaiserPesmante數據庫 NorthernandSouthernCaliforniaKaiserPermante Saskatchewan衛(wèi)生計劃數據庫 SaskatchewanHealthPlan 醫(yī)療補助收費庫 Medicaidbillingdatabase 醫(yī)療數據庫 Medibase 監(jiān)測方法 隊列研究 cohortstudy 監(jiān)測方法 病例對照研究 case controlstudy 藥物不良反應的預防策略與措施 合理用藥 高危人群 抗生素加強藥物不良反應的報告和監(jiān)測加強藥品包裝管理加強宣傳教育 1 感冒通 警惕出血性不良反應 血尿 2 龍膽瀉肝制劑 當心腎損害 3 阿斯咪唑片 引起過敏發(fā)應和心血管系統(tǒng)反應 4 酮康唑片 肝損害 5 安乃近 片 針 引起虛脫性休克 6 甲紫溶液 可能致癌 有體外誘導細胞突變作用 7 腦蛋白水解物注射液 寒戰(zhàn) 高熱 皮疹和過敏性休克 8 噻氯匹啶片 引發(fā)再生障礙性貧血 9 氯氮平片 骨髓功能 降低粒細胞 國家近期公布的重點ADR監(jiān)測的藥物 10 右旋糖酐 40 過敏性休克 肺水腫 11 甘露聚糖肽注射液 皮疹 寒戰(zhàn) 發(fā)熱 胸悶 呼吸困難 12 葛根素注射液 過敏性皮疹 哮喘 休克 13 穿琥寧注射液 藥疹 血管性刺痛 胃腸不適 呼吸困難 寒戰(zhàn) 發(fā)熱 過敏性休克 血小板減少 14 參脈注射液 過敏性休克和呼吸困難 15 胃復安 片 針 錐體外反應 震顫 共濟失調 16 魚腥草注射液 紅斑腥皮疹 全血細胞減少 17 安痛定注射液 血細胞減少 過敏性休克等 18 碘化油膠丸 頭痛頭暈 低熱 惡心 腹痛 19 卡馬西平片 多型性紅斑型藥疹等 20 阿米卡星注射液 丁