曲美他嗪綜述.doc

曲美他嗪的臨床應用進展趙立坤 學號20071061曲美他嗪Trimetazidine,TMZ,化學名為1-(2,3,4-三甲氧芐基)呱嗪鹽酸鹽是一種優(yōu)化心肌能量代謝的抗心肌缺血藥物。近年來,隨著介入治療和冠狀動脈搭橋術的開展,冠心病患者的預后得到進一步改善,但是藥物治療仍然是基礎。在藥物治療中,除了常規(guī)的冠心病二級預防外,優(yōu)化心肌能量代謝途徑成為新的干預手段。TMZ作為一種心血管疾病治療的輔助藥物（其中以萬爽力為代表），國內外都做了相關的臨床研究。本文就其藥理作用機制和在心血管疾病治療中的臨床應用作如下綜述。1.藥物動力學曲美他嗪口服后吸收迅速，曲美他嗪20mg單次口服后,1.8 h達到血漿濃度峰值,血漿濃度峰值為53.6g.L-1。曲美他嗪20mg,po, bid15 d后,血漿濃度峰值可達到84.8g.L-1。曲美他嗪20mg單次口服后,濃度時間曲線下面積可達508.9g.h.L-1,而20 mg,bid長期服用后,濃度時間曲線下面積可達831.4g.h.L-1。曲美他嗪生物利用度高,可達88.7%。曲美他嗪蛋白結合率約為16%,血漿分布容積為318.6L1。曲美他嗪T1/2為6 h,80%藥物從腎臟排泄(其中62%為原形)。曲美他嗪總清除率為37.45 L.h-1。曲美他嗪不影響肝酶活性,對地高辛、茶堿類等藥物的藥物動力學無明顯影響1。2.藥理作用機制2.1 影響心肌細胞代謝:正常心肌的能量來源主要是葡萄糖和脂肪酸氧化代謝。前者分為無氧酵解和有氧氧化。糖酵解雖然只產生5%10%的三磷酸腺苷(ATP),但對離子平衡起重要作用。脂肪酸氧化代謝產生等量ATP的耗氧量比糖代謝高,因此其產生ATP的效率要比糖代謝低。當脂肪酸代謝增強時,葡萄糖氧化代謝受阻,不但會使耗氧增多,還使糖酵解的產物(如乳酸)積累。而清除這些代謝廢物不但消耗大量ATP,還使細胞內pH值下降,酸化加重,影響Ca2+平衡。心肌缺血改變從根本上說是一個代謝紊亂問題,即二磷酸腺苷(ADP)氧化磷酸化速率與ATP分解速率失衡,能量供應難以滿足心肌組織的代謝需要。當心肌缺血時,冠脈血循環(huán)中的脂肪酸升高,心肌的能量代謝以脂肪酸代謝為主,不但使心肌收縮力下降,心肌細胞功能和結構受損。減少脂肪酸的氧化,提高葡萄糖、丙酮的氧化磷酸化是一條有效的治療途徑。TMZ的藥理作用機制主要在于影響細胞尤其是心肌細胞的代謝。TMZ通過激活丙酮酸脫氫酶或者抑制內毒堿棕櫚?；D運酶-1,達到抑制脂肪酸的氧化磷酸化,使心肌細胞的氧化底物從脂肪酸轉變?yōu)槠咸烟?促進葡萄糖的利用,提高心肌細胞產生能量的效率并由此減少脂肪酸氧化后帶來的副作用2。Mody等3采用正電子掃描成像技術研究兔心肌組織葡萄糖的代謝率(rGMU)。他發(fā)現冠脈結扎前給予TMZ,無論是缺血區(qū)心肌組織還是缺血區(qū)周邊心肌組織,rGMU均明顯升高。有學者報道4,經99mTc成像方法研究證明TMZ能維持缺血心肌的細胞代謝。由此可見,TMZ改善心肌代謝狀況,使其在缺氧情況下,耗氧減少,產生能量的效率提高。2.2 對線粒體的作用:線粒體在心肌細胞中起兩方面的重要作用:(1)合成ATP;(2)維持Ca2+的平衡,二者都有賴于H+電化學梯度得以維持正常。在生理狀況下,TMZ能提高Ca2+通透性,從而提高整個心肌細胞的能量代謝5。在缺氧狀況下,線粒體內Ca2+超負荷可以引起線粒體腫脹、氧化磷酸化障礙。TMZ可與膜上的可通透性蛋白結合并使之失活以抑制Ca2+引起的線粒體腫脹6。Veitch等7研究了TMZ對呼吸鏈的影響,他發(fā)現以抗壞血酸一丁二胺為基質時,TMZ能保護其缺氧狀態(tài)下呼吸鏈的活性。2.3 提高組織對缺氧的耐受力:心肌細胞膜和肌漿網的完整性對于維持細胞功能有重要意義。缺血及再灌注時都會造成其結構的破壞。Ruiz-meana等8發(fā)現培養(yǎng)的心肌細胞預先給予TMZ 100mol/L,在缺氧狀態(tài)下,心肌細胞的乳酸脫氫酶(LDH)滲出量明顯低于對照組。臺盼蘭染色試驗顯示,TMZ組中細胞肌漿網完整性的比率顯著高于對照組。Fantin等9亦有類似發(fā)現,并且認為它能夠提高心肌對缺氧的耐受力是與其改變脂類代謝有關。Scntex等10發(fā)現TMZ能干預磷脂代謝,明顯提高3-肌醇的利用率,從而提高細胞膜上磷脂的轉換率,維持其缺氧狀態(tài)下的膜結構穩(wěn)定狀態(tài)。2.4 消除氧自由基:氧自由基在細胞損傷中,特別是在心肌缺血和再灌注損傷中起重要作用,電子自旋共扼術可以直接檢測超氧陰離子的存在。Maupoil等11發(fā)現,在離體大鼠心臟再灌注液中加入TMZ后,再灌注區(qū)氧自由基濃度下降20%。Guarniri等12通過酶學及化學熒光法,已證明了TMZ能對抗黃嘌呤過氧化酶催化氧自由基的產生。2.5 抗中性粒細胞和血小板聚集:心肌缺血及再灌注過程中,中性粒細胞的聚集對于心肌細胞的損傷過程起重要作用。Willams等13發(fā)現以兔為缺血再灌注模型,如結扎前給予TMZ 2.5mg/kg,則缺血再灌注后其治療組在缺血危險區(qū)的白細胞數明顯低于對照組(P0.01),但在供血正常區(qū)無明顯區(qū)別。這表明TMZ能抑制白細胞向缺血部位聚集,減少組織損傷程度。此外,TMZ還能夠減少血小板內環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量,從而抑制血小板聚集14。2.6 調節(jié)細胞內的pH值細胞內pH值對于細胞代謝也具有重要影響,尤其是在缺氧狀況下,細胞內酸化不斷加深,細胞功能會嚴重受損。心肌缺血時,由于無氧糖酵解增強及血流沖洗作用停滯,酸性代謝產物在細胞內聚積,細胞內pH明顯下降,當恢復血流灌注后心肌的細胞內pH可迅速恢復正常,同時卻伴隨著缺血心肌損傷的加重。這是由于再灌注恢復時,激活了Na+-H+交換,在排出細胞內H+的同時,使大量Na+進入細胞內,激活Na+-Ca2+交換,導致細胞內Ca2+超負荷,從而加重缺血心肌的損害15。TMZ能調節(jié)心肌細胞內pH值,明顯提高細胞內對酸的緩沖能力達55%65%,減慢氯化銨帶來的細胞內酸化16。TMZ的這種作用呈劑量依賴性。如果給予TMZ達23小時,則經Na+-H+交換被轉入胞內的酸將顯著降低。3. 曲美他嗪的臨床應用：3.1曲美他嗪治療穩(wěn)定性心絞痛曲美他嗪最初應用于治療穩(wěn)定型心絞痛，這方面的研究較多，美國心臟病學會/美國心臟學會(ACC/AHA)、歐洲心臟病學會(ESC)都在各自的穩(wěn)定型心絞痛治療指南一文中指出曲美他嗪作為代謝類藥物用于治療穩(wěn)定型心絞痛。關于曲美他嗪治療穩(wěn)定性心絞痛，國內外均做了臨床研究。1994年TEMS研究發(fā)現單用萬爽力與普奈洛爾相比同樣能提高運動耐量，改善心肌供血，普奈洛爾是通過減少心肌耗氧來改善心肌缺血，而萬爽力能通過改善代謝來實現這一目的，并且HOLTER監(jiān)測結果顯示，萬爽力組治療后無痛性缺血發(fā)作，尤其早晨明顯減少，而普奈洛爾不能減少無痛性缺血發(fā)作，TIBET ,IMAGE,Ferguson研究均認為血流動力學藥物聯合治療不比單一治療更有效 。而Michaelides等完成的一項隨機、對照、雙盲研究入選53例對于普奈洛爾控制不良得患者，共治療60天發(fā)現普奈洛爾聯用萬爽力要比加用二單硝酸異山梨酯更能顯著減少每周平均心絞痛發(fā)作次數(P0.01),并延長st段壓低1mm時間，這說明普奈洛爾聯合萬爽力能更好的改善心絞痛癥狀并提高運動耐量。歐洲的多中心臨床試驗TRIMPOL-1選取700例(男615、女85)經冠狀動脈造影證實的穩(wěn)定型心絞痛患者,在繼續(xù)常規(guī)抗心絞痛治療(長效硝酸酯或受體阻滯劑或鈣通道阻滯劑)下,聯合曲美他嗪20 mg、每日3次,治療4周,前后對照。結果發(fā)現曲美他嗪顯著延長患者運動時間(P0.01),增加患者做功(P0.01),延長ST段下移1 mm時間(P0.01)和心絞痛發(fā)作時間(P0.01)。此外,曲美他嗪還顯著減少患者心絞痛發(fā)作次數(P0.01)和硝酸酯類藥物用量(P0.01)。證明曲美他嗪在短期內即可改善心絞痛患者的臨床情況。在TRIMPOL-II研究中17,聯合曲美他嗪和美托洛爾治療冠心病穩(wěn)定勞力型心絞痛(426例),治療組在總做功、ST段下移1 mm時間、心絞痛發(fā)作時間、最大ST段下移、心絞痛發(fā)作頻率、硝酸酯類消耗量、心絞痛程度各方面均較美托洛爾加安慰劑有顯著改善。說明曲美他嗪對單藥(美托洛爾)治療欠佳的患者更有益。歐洲進行的ETTIC研究18入選185例給予100 mg/d阿替洛爾運動試驗仍呈陽性的患者,分為兩組,分別加用曲美他嗪或單硝酸酯類,持續(xù)2個月。兩組治療后ST段下移明顯延遲(P0.01),組間無差異性。曲美他嗪組和單硝酸酯組分別有23%和19%的患者運動試驗呈陰性,組間無顯著差異性。兩組臨床癥狀的改善分別是63%和54%。并且相對于硝酸酯類藥物來說,曲美他嗪具有更好的耐受性(無頭痛),而且不具有血流動力學效應。Ciapponi等19對2003年10月以前的23個研究(1378例)進行了薈萃分析，發(fā)現與安慰劑相比，曲美他嗪組減少心絞痛發(fā)作次數和硝酸酯類用量，提高運動耐量，不良反應少、耐受性好，不影響血流動力學。相對與安慰劑，曲美他嗪單用或聯合用藥均是有效的。在治療穩(wěn)定型心絞痛患者時，曲美他嗪至少與a受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑同樣有效。Cochrane數據庫于2006年發(fā)布了一項關于萬爽力治療穩(wěn)定性心絞痛療效的薈萃分析，表明常規(guī)治療基礎上加用萬爽力后每周心絞痛發(fā)作次數減少40%(P0.0002),這說明血流動力學藥物聯用萬爽力療效更佳。因此萬爽力不論單用或與傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物聯用，對穩(wěn)定性心絞痛的療效均是肯定的，而且很少有患者因副作用而終止研究。國內一項隨機對照研究共入選了121例穩(wěn)定性心絞痛患者隨機分為萬爽力組63例和對照組58例，對照組常規(guī)服用硝酸酯類、血管緊張素轉換酶抑制劑，血小板抑制劑，受體阻滯劑，和鈣離子拮抗劑，萬爽力組在服用以上藥物的基礎上加用萬爽力20mg每日三次，用藥前后觀察心絞痛發(fā)作次數，持續(xù)時間及硝酸甘油用量、用藥期間心血管危險事件發(fā)生率、活動平板試驗，運動試驗的主要觀察指標由運動總時間，運動總做功，運動至st段壓低1mm的時間，運動至ST斷壓低的最大程度，靜息和運動高峰時的心率，收縮壓和率壓積。治療八周后，萬爽力組較對照組硝酸甘油消耗量減少42%（P0.05）,運動持續(xù)時間延長11%（P0.05）,運動總做功增加28%（P0.001）,運動ST段壓低1mm時間延長37%，運動后ST段壓低得最大幅度減少23%（P0.001）,而靜息和運動高峰時的心率，收縮壓，率壓積均無明顯變化，心血管危險事件發(fā)生率，萬爽力組明顯低于對照組（P0.05）說明萬爽力改善心肌供血不是通過降低心肌耗氧量或減少心肌對氧的需求來實現的。在心肌耗氧量不變的情況下增加心臟做功，說明在同樣的氧耗下有更多的ATP產生以支持心臟做功，提示萬爽力可以優(yōu)化心臟細胞代謝，是一種有效的抗心絞痛藥物20。國內另外一項研究入選了一周內經兩次運動試驗結果為陽性，且運動持續(xù)時間變異低于10%的穩(wěn)定型心絞痛患者 40例，一組在原抗心肌缺血藥物得基礎上服用萬爽力20MG每日三次，另一組僅服用基礎抗缺血藥物，考察指標為運動平板試驗前后ST段的變化，硝酸甘油的用量等治療十二周，顯示出萬爽力組在各個考察指標均優(yōu)于對照組，同樣說明萬爽力減少心肌耗氧，減輕心肌缺血.21.傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物,通過3個途徑起作用:(1)減少心肌氧的需要;(2)改善心肌血流和氧的供給;(3)限制血小板-內皮的相互作用。這些藥物均對血流動力學有影響。當使用藥物達到最大血流動力學效果時，增加相似作用機制的藥物不能增加益處，聯合應用血流動力學藥物治療則臨床試驗未能證實有顯著作用，而以上的研究顯示,曲美他嗪不同于傳統(tǒng)的抗心絞痛藥物,它可通過改變能量代謝的途徑起作用,是一種具有心肌細胞保護作用的藥物22,其作用機制可能與如下幾方面有關:(1)通過抑制線粒體3-酮酰基輔酶A硫解酶,抑制長鏈脂肪酸的氧化,后者伴隨丙酮酸脫氫酶活性的增加,明顯提高心肌葡萄糖的氧化率,增加心肌缺氧時利用氧的效能;(2)減少心臟缺血時細胞內酸中毒和無機磷積聚,并增加再灌注時的肌酸再磷酸化;(3)減輕細胞內鈉和鈣的堆積,減少缺血時由于自由基產生所造成的細胞損害作用,保護線粒體功能和能量代謝;(4)抑制白細胞向缺血部位聚集,減少組織損傷.曲美他嗪通過這些途徑,從而使心肌細胞在缺血缺氧情況下得到保護,從細胞水平實現抗缺血作用。3.2曲美他嗪治療不穩(wěn)定性心絞痛 目前曲美他嗪治療不穩(wěn)定型心絞痛仍屬探索階段，國外研究較少，可能是其機制與穩(wěn)定型心絞痛不同。國內有一項隨機、雙盲、對照的臨床試驗23，入選了78例不穩(wěn)定性心絞痛患者，年齡4080歲，將患者隨即分為對照組和萬爽力組，對照組常規(guī)給予硝酸酯類、鈣離子拮抗劑、低分子肝素。萬爽力組在常規(guī)治療的基礎上加用萬爽力20mg，tid，治療三周，觀察用藥前后心絞痛發(fā)作的頻度，程度，緩解及消失的時間，硝酸甘油的消耗量，胸悶、胸痛、氣促、乏力、及心悸等冠心病主要癥狀的改善情況，用藥前后的12導聯心電圖，同時測定用藥前后的血、尿、便及肝、腎功能、血糖、血脂、心肌酶，肌鈣蛋白I等，結果萬爽力組治療心絞痛總有效率為94.7%，對照組總有效率為 64.1%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P0.001）,萬爽力組治療后對心電圖改善的療效顯著，總有效率為69.2%，對照組總有效率為48.7%。兩組差異有統(tǒng)計學意義（P0.05）說明萬爽力 與傳統(tǒng)藥物治療相結合，通過改善缺血心肌的能量代謝，提高了對不穩(wěn)定性心絞痛的療效。李國明等24對103例不穩(wěn)定型心絞痛患者隨機分為2組，在常規(guī)治療基礎上，加用曲美他嗪，發(fā)現曲美他嗪組較常規(guī)組能有效地改善不穩(wěn)定型心絞痛癥狀，明顯減少缺血發(fā)作次數、總缺血時間和ST段最大下降幅度，對血流動力學無影響。結果提示在常規(guī)治療的基礎上加曲美他嗪，能更有效地改善不穩(wěn)定型心絞痛患者心肌缺血。王勇25選擇不穩(wěn)定性心絞痛患者86例,隨機均分為兩組:常規(guī)治療組給予硝酸鹽制劑、-受體阻滯劑或鈣拮抗劑、低分子肝素等,聯合治療組在常規(guī)治療的基礎上加用曲美他嗪20mg,tid。兩組均治療12周,觀察治療前后心率、血壓、收縮壓與心率乘積、每日硝酸甘油用量、24h心電圖ST段最大下移幅度、總下移時間及24h缺血的次數及不良反應。結果:與常規(guī)組比較,在缺血發(fā)作次數、ST段最大下降幅度、總缺血時間減少、每日硝酸甘油用量指標上聯合治療組比常規(guī)治療組顯效率更高、療效更好,有顯著性差異(P0.01)。不穩(wěn)定性心絞痛的病理特征是病變冠狀動脈斑塊的易損性,包括斑塊的破裂或炎癥伴有血栓形成及血管的攣縮,導致心肌供血驟然減少，心肌缺血主要是一種代償事件, 心肌缺血缺氧時，酸性代謝產物的產生和潴留導致細胞內酸中毒，細胞內ATP和磷酸肌酸產生減少，游離脂肪酸堆積和氧自由基產生造成心肌細胞損傷，最終使預后惡化，近年來，對心肌疾病的代謝治療已經引起人們的廣泛重視，改善心肌能量代謝對減少心肌缺血所引起的損害有積極作用。曲美他嗪在改善心肌代謝障礙的同時有抑制冠脈血小板血栓形成的作用，故在治療不穩(wěn)定性心絞痛中也起到預防并發(fā)癥的作用。3.3曲美他嗪治療心肌梗死歐洲的多中心研究EMIP-FR選擇19725例急性心肌梗死患者作隨機、雙盲、安慰劑對照研究,將患者是否給予溶栓治療分層。在患者溶栓的同時給予曲美他嗪40 mg靜脈注射,然后60mg/d持續(xù)靜脈給予48 h。結果顯示,曲美他嗪和安慰劑之間的短期病死率(35 d)無統(tǒng)計學差異(P=0.98)。但在兩個分層之間卻有相反的趨勢,溶栓組的曲美他嗪和安慰劑治療的短期病死率分別是11.3%和10.5%(P=0.15),非溶栓組的短期病死率分別是14.0%和15.1%(P=0.14),而非溶栓組的單項分析(per-protocol analysis)得出的病死率13.3%和15.1% (P=0.027)。以上結果說明曲美他嗪并不能減少心肌梗死溶栓治療的死亡率,但對于非溶栓治療的患者卻可能帶來益處。Guler等26將44位急性心肌梗死患者,采用雙盲、交叉設計,先隨機分為2組獲得曲美他嗪或安慰劑,5天后做次級量運動試驗,然后兩組患者交換給予曲美他嗪或者安慰劑5天,再次檢查次極量運動試驗。結果發(fā)現,盡管給予曲美他嗪的時間只有5天,但給予曲美他嗪的患者只有18.1%ST段在運動試驗中下移,而安慰劑組是38.6%。給予曲美他嗪患者的運動試驗陽性數量顯著降低(P=0.018)。并且該試驗也得到曲美他嗪延長ST段下移1mm時間(P0.031)、運動持續(xù)時間(P0.025)的結果。說明曲美他嗪在短期內即可明顯改善心肌梗死患者的運動耐量。Kokov等27將75例AMI患者溶栓治療后分為2組，一組應用曲美他嗪，另一組對照。治療6個月后發(fā)現曲美他嗪較對照組可以明顯抑制左心室重構的發(fā)生。國內有一項入選68例因急性心肌梗死早期靜脈溶栓的患者，隨即分為萬爽力組和對照組28,萬爽力組在常規(guī)治療的基礎上于溶栓前后給予萬爽力口服,兩組患者入院時抽取靜脈血行心肌酶學檢測,此后每四小時重復一次 ,觀察CK 和CK-MB峰值濃度、發(fā)病至峰值時間及發(fā)病至恢復時間。記錄溶栓治療后2小時內出現的心律失常。在溶栓治療2周后行超聲心動圖檢查，測定左室射血分數和室壁運動指數。結果CK和CK-MB峰值濃度顯著低于對照組（P0.05）,發(fā)病至CK和CK-MB峰值時間和恢復正常時間、再灌注心律失常均顯著低于對照組（P0.05）兩周后左室射血分數顯著高于對照組，室壁運動指數顯著低于對照組（P70%的患者隨機分為兩組46,均給予阿司匹林和常規(guī)治療,一組預先給予曲美他嗪35 d,另一組作為對照組。結果在PTCA的過程中,曲美他嗪組在平均ST段抬高、最大ST段抬高、平均T波振幅、最大T波振幅均顯著低于對照組,P值分別為0.001、0.018、0.001、0.000 5;并且曲美他嗪組在心絞痛發(fā)作時間、心絞痛緩解時間方面也顯著優(yōu)于對照組。3.5曲美他嗪對CABG的相關心肌損害的保護作用有一項雙盲、隨機、和安慰劑對照研究試驗，研究對象是三十名擇期主動脈冠脈搭橋術患者47,通過測量肌鈣蛋白水平評價心肌損害。肌鈣蛋白對于心肌損害高度敏感，即使少量心肌壞死也可以準確檢測。心肌損傷數小時肌鈣蛋白T(TnT)開始升高，并持續(xù)數日，治療組口服萬爽力20mg/日,CABG術前服用三周，術前所有患者血清TnT濃度為03.9ng/ml搭橋術后萬爽力治療組的平均TnT濃度為15.30.3ng/ml(5min)1.40.1ng/ml（12h）0.90.1ng/ml(24h)和0.10.1ng/m (48h)安慰劑組在相同時間點的平均TnT濃度分別為4.40.4ng/ml、4.80.7ng/ml、2.80.4ng/ml和0.70.1ng/ml這些結果顯示，萬爽力治療組TnT水平顯著低于安慰劑組(0.001)，而血壓和心臟指數的組間差異不明顯。上述研究結果與另一項雙盲、隨機、和安慰劑對照研究試驗的結果一致，均證明萬爽力在CABG過程中具有心肌保護作用，48本試驗雖未證明萬爽力對左室功能和脂質過氧化具有顯著作用，但發(fā)現萬爽力治療組乳酸水平顯著降低(P0.05)主動脈夾閉前靜脈鈣離子拮抗劑的用量更小(P0.02)主動脈復流后早期鈣離子拮抗劑的用量也小(P0.01)還有一項雙盲、隨機、和安慰劑對照研究試驗49，是在擇期多支血管患者中完成的，評價萬爽力的心肌保護作用，試驗測定了血流動力學參數，結果顯示，萬爽力治療組左室功能(以每搏功指數表示)顯著高于對照組(P0.01)試驗還發(fā)現，萬爽力治療組再灌注后20min冠狀竇內丙二醛升高幅度顯著低于對照組(P0.014)，表明萬爽力降低缺血再灌注損害，最近一項研究也證明了萬爽力對心肌缺血再灌注損害的保護作用。試驗入選了24名擬行CABG的患者，隨即分組后于術前2周分別給予60mg萬爽力或安慰劑，連續(xù)監(jiān)測血漿超氧化物歧化酶、丙二醛和谷胱甘肽過氧化物氧化酶水平，結果一致支持萬爽力具有保護作用50。要進一步評估萬爽力心肌保護作用的預后還需要進行更大規(guī)模的臨床試驗。3.6曲美他嗪治療心功能不全心功能不全（CHF）的發(fā)生、發(fā)展過程中能量代謝起著重要作用,心肌細胞能量代謝失調在心力衰竭發(fā)生中的病理生理機制倍受人們關注,直接影響著近期療效和遠期預后。目前已明確,導致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是心室重塑51。心力衰竭的治療目標不僅僅是改善癥狀,更重要的是針對心室重塑的機制,防止和延緩心室重塑的發(fā)展,從而降低心力衰竭的住院率和死亡率。已有研究表明曲美他嗪是有心肌細胞保護作用的代謝治療藥,它的抗心肌缺血作用主要與保護細胞膜結構及功能有關52。張麗華等53報道曲美他嗪可改善CHF患者心室重構,改善心肌缺血預適應等。文獻報道CHF患者血清TNF-、IL-6水平顯著升高,且其水平能反映心衰恢復程度,抗CHF治療后患者臨床癥狀及心功能改善時,TNF-、IL-6水平明顯下降54。研究表明曲美他嗪作為一種優(yōu)化心肌代謝的藥物,在不影響心率、血壓的情況下,通過優(yōu)化心肌的能量代謝而改善心室的收縮功能, 延緩心室重構、減輕炎癥反應。具有廣泛的心肌細胞保護作用,可改善心肌缺血再灌注損傷及心功能。一項國內的前瞻性、隨機對照研究55入選了心力衰竭患者67例，心功能為-級（NYHA）分級，隨即分為治療組和對照組，對照組采用硝酸酯，ACEI ,B-受體阻滯劑，利尿劑，強心劑等常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎上加用萬爽力20mg，3/日，治療前后1年分別采用多普勒超聲（Simpson法）測量左室射血分數(LVEF)，左室收縮末容積分數（LVESVI）和左室舒張末容積指數（LVEDVI）,并測量6min步行距離，且分別于以上時間利用HOLTER紀錄24小時內心肌缺血的發(fā)作次數，結果一年中再住院率 ，兩組因心力衰竭家中住院率有顯著差異（P0.05）一年中病死率亦有顯著差異（P0.05）萬爽力組患者左室射血分數（LVEF）明顯改善，24小時心肌缺血的發(fā)作次數顯著減少，兩組比較差異有顯著性（P0.05）。 El-Kady等56利用單電子發(fā)射計算機體層掃描(single photon emission tomography，SPELT)評估長期應用曲美他嗪對心肌灌注的作用，將200例經冠狀動脈造影證實的多支冠脈病變及有左心室功能不全，左心室射血分數(LVEF)小于50%的患者分為兩組，在應用標準抗心絞痛藥物的基礎上分別加用曲美他嗪和安慰劑。經24個月的治療后，曲美他嗪組較基線水平相比，心絞痛發(fā)作次數、硝酸甘油用量減少、運動試驗持續(xù)時間延長，門控SPELT總運動負荷評分、總靜息評分減少，LVEF均增加。值得注意的是，研究結束時曲美他嗪組92%的患者存活，而安慰劑組卻只有62%存活,。Di Napoli等57對61例缺血性心肌病患者(LVEF小于40%)進行了18個月的研究，患者皆有心肌梗死病史且不適合行冠狀動脈重建術。結果曲美他嗪組較對照組心功能(NYHA分級),LVEF明顯增加，左室容積明顯減少，C反應蛋白(CRP)較基準線水平沒有明顯變化，而對照組較基線水平卻顯著增加，兩組之間差異有顯著性。78例冠心病伴左室舒張功能不全患者58,隨機分為治療組和常規(guī)組,兩組患者均給予受體阻滯劑、鈣拮抗劑、長效硝酸酯、ACEI常規(guī)治療。治療組加用曲美他嗪20 mg，每日3次,總療程48周。結果顯示常規(guī)組總有效率47.4%,治療組總有效率80.0%(P0.05);兩組治療后舒張早期血流峰值(E)增加、心房收縮期血流峰值(A)降低、舒張早期充盈減速(DC)增加、E/A增加,與治療前相比均有顯著性差異(P0.01),提示兩組治療48周后均可改善左心室舒張功能指標,但治療組各指標的改善較常規(guī)組更明顯(P0.01)。一項關于缺血性心肌病的研究59，入選38例診斷為缺血性心肌病的患者,射血分數(EF)(335)%,分為治療組和對照組,分別給予曲美他嗪和安慰劑2個月,通過多巴酚丁胺負荷試驗評價治療效果。結果得到,治療組在多巴酚丁胺負荷試驗中的靜息和峰室壁增厚指數、EF均較對照組有顯著改善(P0.01),而心率和血壓無明顯改變。并且治療組的峰氧容量也顯著增加(P=0.01)?？紤]萬爽力治療心力衰竭的機制是：（1）通過抑制3-酮酞基輔酶A硫解酶(3-Ketoacyl coenzyme A thiolase，3-KAI )的活性以及抑制-氧化作用的途徑而增加葡萄糖的有氧代謝，從而減少耗氧量；（2）萬爽力可減輕冠心病患者的心肌缺血以及由于缺血引起的細胞內酸中毒，增強線粒體活性；（3）減少自由基以及內皮素-1的釋放，減少心肌細胞的損傷。3.7萬爽力在冠心病合并糖尿病方面的臨床應用糖尿病患者存在代謝紊亂,心肌的代謝由利用葡萄糖變?yōu)檠趸坞x脂肪酸,氧的利用效率減低,這樣就降低了心臟機械效能。有研究證實早期糖尿病患者,即使沒有明顯心肌缺血表現,其運動耐量就已減低60。糖尿病患者由于代謝紊亂,更易損傷血管內皮功能。血管內皮功能異常伴發(fā)于心血管事件的全部過程, ET-1與心肌功能障礙的嚴重程度和預后相關。傳統(tǒng)的抗心肌缺血藥物主要是通過的改變血流動力學,減少心肌的氧耗來治療心絞痛,并不能提高缺血閾值。曲美他嗪則是通過提高氧利用率,保證心肌的氧化供能,提高了靜息狀態(tài)下心臟的機械效能,減輕了運動過程中心肌缺血的程度,最終提高了缺血閾值。在糖尿病患者心肌葡萄糖利用降低的情況下,改善葡萄糖代謝作用的曲美他嗪無疑適合患者的治療。糖尿病本身就是心力衰竭獨立的危險因素。在心力衰竭的各個時期,均有心肌能量代謝的損害。因為,心室重構使單位重量的心肌毛細血管數目減少,氧的彌散間距增大,故心肌缺氧。缺氧導致脂肪酸代謝增加,這就降低了心肌做功的機械效能。另外,有體外實驗表明,衰竭心肌中ATP酶的活性約降低20% 30%。ATP酶活性的降低使心肌能量利用發(fā)生障礙,因而心肌收縮性減弱。曲美他嗪可以使心肌耗能的優(yōu)先底物從脂肪酸轉向葡萄糖代謝,從而提高心肌的機械效率。通過核素顯像技術,可以看到曲美他嗪通過改善心肌代謝,減少冬眠心肌的面積,改善左室功能61。幾項在糖尿病伴缺血性心肌病的研究中,經典的治療心力衰竭的藥物效果不理想的前提下,加用了曲美他嗪。Rosano等62對51名患者6個月治療以后,曲美他嗪組左室舒張末期內徑和收縮末期內徑減少,左室收縮和舒張功能得以改善。將40例穩(wěn)定型心絞痛患者根據有無碳水化合物代謝紊亂分為兩組63(各20例),常規(guī)治療基礎上均給予曲美他嗪2個月。結果兩組的ST段下移1 mm的時間均顯著延長。但是,不伴有碳水化合物代謝紊亂和伴有代謝紊亂組的運動持續(xù)時間分別是(65715.3) s和(69510.1) s (P0.05);ST段下移的數量分別減少40%和50%(均P0.05);心絞痛發(fā)作次數分別減少30%和43%(均P0.01);硝酸甘油用量分別減少13%和51%(均P0.01)。由此可見,曲美他嗪似乎用于伴隨糖代謝紊亂的患者更有效。16位合并糖尿病的缺血性心肌病患者(均為女性)64在常規(guī)抗心衰治療的基礎上,加用曲美他嗪,持續(xù)給藥15 d,復查后繼續(xù)給藥1年。共13位患者完成試驗,無論是短期或是長期隨訪,曲美他嗪組的EF較安慰劑組顯著增加(P0.01),而空腹血糖和內皮素-1明顯降低(P分別為0.02、0.03)。短期隨訪,10位患者心功能降低了1級(P=0.019);而長期隨訪,有8位患者心功能降低1級(P=0.018)。以上研究均證實曲美他嗪對于糖尿病伴缺血性心肌病的患者,可以改善心功能分級及患者的癥狀、以及糖代謝和內皮功能,有利于缺血性心肌病的治療。隨著對曲美他嗪的臨床研究進展，適應證不斷增加，但是由于臨床應用時間相對較短，仍有許多問題需要進一步探討和研究，特別是在不穩(wěn)定心絞痛、缺血性心肌病及冠脈血運重建后的心肌保護作用的預后價值仍有待于臨床工作者進行大規(guī)模的臨床試驗。 2007-12-5 參考文獻：1 McClellan KJ, Plosker GL. Trmetazidine: A review of its use in stable angina pectoris and other coronary conditionsJ. Drugs,1999, 58: 143-157.2 Stanley WC,Lopaschuk GD,Hall JL.Regulation of myocardial carbohydrate metabolism under normal and ischaemic conditions.Potential for pharmacological interventionsJ.Cardiovasc Res,1997,33(2):243-257.3 Mody FV,Schelbert H,Coyle K,et al.Mechanism of action of a noval metabolically active antianginal agent(trimetazidine)delineated by PET(abstract)J.J Am Coll Cardiol,1996,27(suppl A9):132A.4 Ciavolella M,Greco C,Tavolaro R,et al.Acute oral trimetazidine administration increases resting technetium 99m sestamibi uptake in hibernating myocardiumJ.J Nucl Cardiol,1998,5(2):128-133.5 Ferrari R.The role of mitochondria in ischemic heart diseaseJ.J Cardiovasc Pharmacol,1996,28(suppl 1):S1-5.6 Morin D,Elimadi A,Sapena R,et al.Evidence for the existence of 3Htrimetazidine binding sites involved in the regulation of the mitochondrialpermeability transition poreJ.Br J Pharmacol,1998,123(7):1385-1394.7 Veitch K,Maisin L,Hue L.Trimetazidine effects on the damage to mitochondrial fractions caused by ischemia and reperfusionJ.Am J Cardiol,1995,76(6):25B-30B.8 Ruiz-Meana M,Garcia-Dorado D,Julia M,et al.Pre-treatment with trimetazidine increase sarcolemmal mechanical resistance in reoxygenated myocytesJ.Cardiovasc Res,1996,32(3):587-592.9 Fantini E,Demaison L,Sentex E,et al.Some biochemical aspects of the protective effect of trimetazidine on rat cardiomyocytes during hypoxia and reoxygenationJ.J Mol Cell Cardiol,1994,26:949-958.10 Sentex E,Sergiel JP,Lucien A,et al.Trimetazidine increases phospholipidturnover in ventricular myocyteJ.Mol Cell Biochem,1997,175(1-2):153-162.11 Maupoil V,Rochette L,Tabard A,et al.Evaluation of free radical formationduring low-flow ischemia and reperfusion isolated rat heartJ.Cardiovas Drugs Ther,1990,4(suppl 4):791-795.12 Guarniri C,Muscari C.Antioxy-radical properties of trimetazidineJ.ResComnmm Chem Pathol Pharmocol,1989,64(2):215-225.13 Williams FM,Tanda K,Kus M,et al.Trimetazidine inhibits neutrophil accumulation after myocardial ischemia and reperfusion in rabbitsJ.J Cardiovas Pharmacol,1993,22(6):828-833.14 Devynck MA,Joulin Y,Mazead M,et al.Acute membrane effects of trimetazidine in human plateletsJ.Eur J Pharmacol,1993,245(2):105-110.15 黃杰.Na+-H+交換在心肌缺血再灌注損傷中的作用.心血管病學進展1997; 18 (4): 228.16 Layadic-Gossmanh D,Le Prigenf K,Feuvary D,et al.Effects of trimetazidine on pHi regulation in the rat isolated ventricular myocyteJ.Br J Pharmacol,1996,117(5),831-838.17 Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W,et al. Combination treatment in stable effort angina usingtrimetazidine andmetoprolol: results of arandomized, double-blind, multicentrs study (TRIMPOL II). TRIMetazidine in Pol andJ. Eur Heart J, 2001, 22(24): 2267-2274.18 Hanania G, Haiat R, Olive T,et al. Coronary artery disease observed in general hospitals: ETTIC study. Comparison between trimetazidine and mononitrate isosorbide for patients receiving betablockersJ. Ann Cardiol Angeiol (Paris), 2002, 51(5): 268-274.19 Ciapponi A, Pizarro R, Harrion J, et al.仁J. Cochrane Database Syst Rev, 2005，19(4):CD003614.20 張利華等 萬爽力（曲美它嗪）治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察 中華心血管雜志，2003，10（31）：228-230.21 吳奇志 林濤 萬爽力（曲美它嗪）對冠心病勞力性心絞痛患者心肌缺血的影響 中華心血管病雜志，2003，10（30）：209211.22 黃振華、抗心肌缺血新藥曲美他嗪J.中國新藥與臨床雜志, 2001,20(6):469.23 石海莉，孫漾麗.萬爽力治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察 臨床心血管雜志，2005， 21（9）：560-561.24 李果明，陳建英，黃石安等.J.臨床薈萃，2004,19(4):141-143.25 王勇.曲美他嗪聯合治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效觀察 醫(yī)學理論與實踐，2006，19（12）1375-137726 Guler N, Eryonucu B, GunesA,et al. Effectsoftrimetazidine on submaximal exercise test in patients with acute myocardial infarctionJ. Cardiovasc DrugsTher, 2003, 17(4): 371-374.27 Kokov AN，Tarasov II, Barbarash LS.JTrimetazidine effects on postinfarction remodeling of the left ventricle.Ter Arkh, 2005,77(8):10-14.28 羅初凡，杜志民等. 曲美他嗪對急性心肌梗死溶栓再通患者的心肌保護作用 中華心血管病雜志 2