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科研設計原則1廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院樊翌明 2013年9月 1 科研設計概述 科研設計 researchdesign 科學研究具體內(nèi)容方法的設想和計劃安排 使研究過程中搜集的數(shù)據(jù)資料能進行統(tǒng)計分析和專業(yè)理論分析 從而驗證假說 達到研究目的 科研設計目的 收集的信息能回答所提出的問題 保證研究結(jié)果的先進性 實用性 重復性 經(jīng)濟性 2 科研設計的準備工作 查閱大量文獻為論點 假設提供理論依據(jù)熟悉研究領(lǐng)域的基本研究手段了解研究領(lǐng)域的新技術(shù) 新方法 3 科研設計的基本內(nèi)容1 1 明確研究目標研究目標 科研設計達到的最終目的2 選定研究內(nèi)容為達到研究目標而采取的各種措施和方法包括研究方法和技術(shù)路線 4 科研設計的基本內(nèi)容2 3 選擇研究方法研究方法包括模型構(gòu)建 實驗技術(shù) 數(shù)據(jù)分析等滿足實驗要求實驗室技術(shù)條件實驗技術(shù)的熟悉程度 5 科研設計的基本內(nèi)容3 4 設計技術(shù)路線將多個相對獨立的實驗方案有機聯(lián)系在一起 并按課題的總體要求逐步展開的一套實施程序合理的技術(shù)路線設計是課題成功的關(guān)鍵 6 科研設計的基本內(nèi)容4 5 可行性分析研究目標是否明確研究方法是否恰當技術(shù)路線是否合理必要的預實驗評價 7 科研設計的分類 專業(yè)設計 從專業(yè)理論角度來選定具體的科研課題 提出假說 圍繞檢驗假設制訂技術(shù)路線和實驗方案 體現(xiàn)課題的先進性 實用性統(tǒng)計研究設計 減少抽樣誤差和排除系統(tǒng)誤差 保證樣本的代表性和樣本間可比性 確保實驗內(nèi)容的合理安排 保證結(jié)果的可靠性和經(jīng)濟性 8 誤差的基本概念 誤差 測量值與真值 客觀存在的量 間的偏差統(tǒng)計學誤差 與研究對象和方法相伴隨且能夠干擾結(jié)果和增加標準差的各種因素觀察指標 真值 測量值 隨機誤差 系統(tǒng)誤差 誤差的原因 由于變異和其他主 客觀因素的干擾 不能保證測量能獲得絕對精確的真實數(shù)據(jù)誤差的類型 過失誤差 隨機誤差 系統(tǒng)誤差 9 過失誤差 在觀測和計算過程中人為過失所造成不屬于統(tǒng)計設計考慮的范疇應當杜絕過失誤差 10 隨機誤差 研究對象固有的個體內(nèi)或個體間變異所致在同一條件下對同一對象做重復測量 每次得值各不相同 但呈正態(tài)分布隨機誤差表現(xiàn)為抽樣誤差 反映的是樣本統(tǒng)計量與總體參數(shù)間的差異合適抽樣方法可減小隨機誤差 但無法完全避免實驗數(shù)據(jù)除計算均值外 還須計算抽樣誤差 11 系統(tǒng)誤差 源于觀察指標同質(zhì)性不佳和 或 測量技術(shù) 其他相關(guān)因素產(chǎn)生的干擾偏倚 在重復測量中 每次得值呈某種傾向性 影響研究結(jié)果的準確性選擇偏倚 研究對象的納入和排除標準不當測量偏倚 檢測技術(shù)及使用條件等因素偏差所致混雜偏倚 各種非處理因素在各組中分布不均所致 其來源與選擇偏倚有直接關(guān)系 12 統(tǒng)計設計的基本原則 盡量減少兩類誤差借助統(tǒng)計設計原則排除實驗中各種系統(tǒng)誤差 最大限度使測量值反映真值 獲得準確 可靠實驗數(shù)據(jù)借助統(tǒng)計分析方法檢驗實驗數(shù)據(jù)中差異屬于單純抽樣誤差的可能性 通過樣本反映總體 13 統(tǒng)計設計的類型 調(diào)查研究設計 橫斷面設計 隊列設計 病例對照設計 混合設計實驗和臨床試驗設計 單因素設計 如單組設計 成組設計等 和多因素設計 如隨機區(qū)組設計 交叉設計 析因設計 重復測量設計等 14 實驗設計 小規(guī)模實驗研究受試對象通常是動物或樣品試驗因素根據(jù)專業(yè)知識選定 非試驗因素較易控制可同時考察多個試驗因素及其交互作用對觀測結(jié)果的影響 可將重要非試驗因素的干擾和影響控制在最低水平 15 臨床試驗設計 受試對象是正常人和患者面對 倫理道德 和 受試者依從性 兩大問題最重要內(nèi)容 設置對照組 遵守倫理道德 選擇和剔除受試者 提高受試者依從性 控制整個臨床試驗過程中可能產(chǎn)生的偏倚等 16 調(diào)查設計 在沒有人為干預措施的前提下 對客觀存在的事物或現(xiàn)象進行被動觀察需要根據(jù)擬完成的調(diào)查任務 結(jié)合專業(yè)知識和統(tǒng)計學知識 把現(xiàn)場可能碰到的各種問題盡可能考慮周到避免在調(diào)查結(jié)束后存在無法彌補的漏項和缺項 甚至調(diào)查研究前功盡棄 17 實驗設計的三大要素 受試對象 處理因素和實驗效應兩種藥物治療缺鐵性貧血患者 觀察兩組患者血紅蛋白水平變化處理因素 兩種藥物受試對象 缺鐵性貧血患者實驗效應 血紅蛋白 18 受試對象 研究對象 受試對象選擇 處理因素敏感 反應穩(wěn)定人類 新藥療效試驗中應選擇中青年患者 疾病診斷標準 注意心理 病情 病程 生活習慣 個人嗜好 家庭經(jīng)濟收入 食品種類等因素的組間均衡動物 種類 品系 年 月 齡 性別 體重 窩別 營養(yǎng)狀況 生活環(huán)境等 19 處理因素 受試因素 抓住主要因素 根據(jù)目的需要與實施可能來確定 處理因素太多使分組 受試對象增多 難以控制誤差 處理因素過少難以提高實驗的廣度和深度找出非處理 混雜 因素 影響實驗結(jié)果的其他因素 如年齡 性別 營養(yǎng)狀況等可影響藥物療效處理因素必須標準化 處理因素的強度 頻率 持續(xù)時間 施加方法等 通過文獻和預試驗找出最適條件 20 實驗效應 受試對象針對處理因素所產(chǎn)生的客觀反應觀察指標的選擇對實驗效應有直接影響 21 觀測指標選擇1 關(guān)聯(lián)性 指標與研究目的存在本質(zhì)聯(lián)系 能直接反映處理因素的作用客觀性 能客觀記錄 不易受主觀因素影響的指標 研究對象回答和 或研究人員自行判斷 不能客觀記錄的指標為主觀指標 一些客觀指標有時也受人為影響 應提高有關(guān)技術(shù)水平 兩人進行判斷或評定 22 觀測指標選擇2 準確性 測定結(jié)果與真實情況符合或接近程度精確性 反復測量一種相對穩(wěn)定現(xiàn)象時 所獲得結(jié)果彼此接近或符合的程度靈敏性 如實反映研究對象體內(nèi)出現(xiàn)微量效應變化的指標特異性 易于揭示研究問題的本質(zhì)又不易被其他因素所干擾 23 觀測指標類型1 1 計數(shù)指標將研究對象產(chǎn)生的效應按某種屬性或類別分組舉例 痊愈 未愈 有效 無效 陰性 陽性等構(gòu)成指標 頻率指標亦屬此類 24 觀測指標類型2 2 計量指標在研究對象上測出不同程度效應的指標 如身高 體重 脈搏 血壓等實驗室檢查指標 25 觀測指標類型3 3 等級資料介于前兩者之間 具有連續(xù)性和等級性質(zhì)應規(guī)定每個等級的判斷標準 減少主觀因素影響癌癥療效判定 completeremission CR partialremission PR nochange NC progressiondisease PD 尿糖檢查結(jié)果 等 26 統(tǒng)計設計的四大原則 對照原則隨機原則均衡原則重復原則 27 對照原則 設置與實驗組相互比較的對照組 給予不同的處理 比較結(jié)果異同比較是實驗研究的重要手段 而對照又是比較的必要基礎(chǔ)消除非處理因素的干擾和影響 是實驗更具可比性 可靠性和說服力 28 對照的意義1 1 鑒別處理與非處理因素的差異非處理因素 處理因素之外能影響受試對象效應評價指標的各種因素處理因素效應大小 通過比較得出的結(jié)論才有意義對照的關(guān)鍵在于實驗組與對照組非處理因素相等或相近 29 對照的意義2 2 排除和減少實驗誤差醫(yī)學研究的對象 人外在影響因素 自然環(huán)境 實驗條件 社會 經(jīng)濟 文化等內(nèi)部影響因素 遺傳 營養(yǎng) 體質(zhì) 心理等 30 對照的設置要求 對等 除處理因素之外 對照組與實驗組要有對等的非處理因素同步 對照組與實驗組設置之后 在研究進程中始終處于同一時間和空間專設 任何對照組都是為了實驗組專門設立 不能用文獻報道 以往結(jié)果或其它研究資料代替 31 對照的形式1 1 空白對照對照組不施加任何處理或干預措施前提 對照組患者不會延誤診斷 不影響患者的治療 康復應用 動物實驗 實驗室方法學舉例 疫苗研究 32 對照的形式2 2 實驗對照采用與實驗組操作條件一致的干預措施對實驗結(jié)果有影響的操作 溶媒 試劑等均應設立實驗對照舉例 煙熏劑作病房空氣消毒試驗 需要不加藥物的單純煙熏對照 排除煙熏的抑菌作用 33 對照的形式3 3 安慰劑對照安慰劑 外觀與受試藥物相同 無藥理活性作用 排除精神 心理等非藥物因素的影響約30 療效來自醫(yī)護人員與醫(yī)療措施的心理效應注意事項 注意遵循病人利益第一的原則 不損害病人健康沒有其他治療方法可供采用時 才能采用安慰劑適用于慢性疾病且病情穩(wěn)定 34 對照的形式4 4 標準對照采用現(xiàn)有標準 常規(guī) 療法 正常值選用同類 療效公認的藥物或療法不可選用療效較差或減少劑量 縮短療程作為對照 35 對照的形式5 5 自身前后對照實驗與對照均在同一患者足癬療效觀察 左 右足分別外用不同藥物病人接受某治療前后的比較因許多疾病的發(fā)生 發(fā)展與時間 季節(jié)等因素有關(guān) 不足以判斷臨床療效 36 對照的形式6 6 相互對照觀察的因素不能取零水平化學實驗中反應溫度對實驗結(jié)果的影響 各實驗組在不同溫度下分別實驗 互作對照 37 對照的形式7 7 歷史對照以往的研究結(jié)果或文獻報道作對照考察時間因素帶來的變化時采用可比性差 一般不主張采用發(fā)病率 病因 病情 診斷標準 治療方案 技術(shù)水平 實驗室條件等許多條件隨時代變化 38 對照的形式8 8 陰性與陽性對照毒理學實驗中最常用舉例 陰性對照組少量癌 動物自發(fā)性癌 實驗組無癌 陽性對照組有癌 無致癌性 實驗組無癌 陽性對照組無癌 動物不敏感或染毒途徑 方法 劑量等不恰當 39 對照設置問題1 1 未設對照不設立對照組 許多非觀察因素對實驗結(jié)果的影響無法排除 研究結(jié)果可信性及臨床價值可疑舉例 先用3 雙氧水清洗外耳道 再將滅滴靈粉撒入 用稻草桿吹入 治療化膿性中耳炎效果良好分析 不能說明是滅滴靈和 或雙氧水的作用 設立對照組 雙氧水 或雙氧水 常規(guī)療法 40 對照設置問題2 2 對照重疊舉例 觀察某毒物對工人的影響 既作了接觸毒物工人前后的自身對照 又作了非接觸工人的對照分析 該設計共有兩個對照 非接觸工人的對照為重疊對照 41 對照設置問題3 3 多余對照舉例 已知甲 乙兩種降壓藥物皆有效 需比較它們療效的大小 現(xiàn)設置甲藥組 乙藥組 空白對照組分析 空白對照組是多余的 只需甲 乙兩藥相互對照 42 對照設置問題4 4 對照不足舉例 觀察農(nóng)藥糧食污染對動物健康的影響 實驗分三組 污染米飼料組 污染糠飼料組 非污染米飼料組 對照組 分析 無法評價污染糠飼料組動物體質(zhì)變化是污染因素 還是食用糠造成營養(yǎng)不良引起 補充非污染糠飼料對照組 43 對照設置問題5 5 對照不當對照組與實驗組在非實驗因素上未達到齊同 非實驗因素干擾了實驗因素的作用舉例 研究絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥與血清IL 6 TNF 關(guān)系 用無骨質(zhì)疏松癥青年婦女作對照分析 年齡 絕經(jīng)是骨質(zhì)疏松癥的重要影響因素 44 對照設置問題6 6 誤用空白對照舉例 針刺犬的 人中溝 穴位可改善失血性休克的低血壓和血流動力學 采用空白對照 失血性休克模型 不進行針刺 分析 針刺任何部位或穴位的刺激可能均對失血性休克有作用 提示針刺對失血性休克有作用 難以說明 人中溝 穴位的作用 45 對照設置問題7 7 樣本太小實驗組與對照組必須有統(tǒng)計之足夠的樣本數(shù)量 才能對總體具有代表性舉例 中草藥治療急性闌尾炎60例 抗生素治療4例作對照 結(jié)果中草藥組治愈率70 42 60 抗生素組為75 3 4 兩組間差異無顯著性分析 對照樣本數(shù)量太少 不能反映差異的顯著性 46 對照設置問題8 8 配對過頭舉例 檢測住院條件下高血壓病人和正常對照組24h尿鈉排出量 發(fā)現(xiàn)兩組間尿鈉排出量無差異分析 兩組均在住院條件下 飲食 攝鈉量相同 尿鈉排出量相同 掩蓋了飲食習慣中高鈉攝入在高血壓形成中作用 47 隨機原則 隨機化 總體中每個研究對象都有同等機會被抽取分配到實驗組或?qū)φ战M 隨機不等于隨便目的 使各組的試驗對象具有相同的特征 避免試驗者主觀因素對分組的影響 保證試驗設計分析結(jié)果沒有偏倚隨機化方法 隨機數(shù)字表 隨機排列表和用計算機產(chǎn)生隨機數(shù) 48 隨機的體現(xiàn) 抽樣隨機 每個實驗對象參加實驗的機會相同 即總體中每個個體有相同機會被抽到樣本中來 保證得到的樣本具有代表性 使實驗結(jié)果具有普遍意義分組隨機 每個實驗對象分到處理組和對照組的機會相同 以保證各處理組間實驗對象盡可能均衡一致 以提高各組間可比性實驗順序隨機 每個實驗對象接受處理先后的機會相同 以消除不平衡實驗順序所產(chǎn)生的偏差 49 隨機的問題1 1 隨便分組動物分組 將先抓到動物放在第1籠內(nèi) 余下放入第2籠內(nèi) 先抓到者多不活潑 后抓到者多活潑 忽視了健康狀況個體差異標本分組 把先送的10份標本歸入甲組 后送的10份放入乙組 兩組測定結(jié)果就有時間因素差異 50 2020 1 9 51 隨機的問題2 2 分組不合理舉例 治療組中326例為口瘡患者 93例為非口瘡患者 口瘡寧膜治療 對照組中116例為口瘡患者 34例為非口瘡患者 用空白藥膜或傳統(tǒng)方法治療分析 各組中樣本數(shù)量差異較大 對照組選用兩種方法 52 均衡原則 除了處理因素不同外 其他條件盡可能相同動物實驗 種屬 窩別 性別 年齡 體重 營養(yǎng)狀況等基本相同臨床觀察 患者年齡 性別 病情 病程 居住地 職業(yè)等基本一致 53 均衡的問題 舉例 用CCQ牙髓劑根管充填治療牙髓病和根尖周病 選擇304例作觀察組 隨意取190例用國內(nèi)根充料牙膠尖作對照 40例以國外根充料FR作對照 牙膠尖組觀察為13 5月 FR組8月 觀察組14 5月分析 隨意選取對照組 而非隨機選取 使病情條件不一 三組觀察時間不同 3組中樣本差別較大 54 重復原則 目的 均數(shù)逼真 穩(wěn)定標準差 來自樣本的統(tǒng)計量才能代表總體參數(shù)樣本太少 抽樣誤差增大 樣本代表性差 可能造成研究結(jié)果的假陰性 治療有效而判斷其無效 樣本太大 操作困難增加 人力 物力 時間浪費 55 樣本量的決定因素1 樣本量與研究問題有關(guān)一種新抗癌藥物 動物實驗來測定該藥的毒性大小 幾十只動物 臨床效果觀察 幾百 幾千例樣本量與研究對象有關(guān)動物間個體差異大 所需例數(shù)多 個體差異小 需要例數(shù)少 56 樣本的決定因素2 研究因素效率高 研究組與對照組差值大 樣本量可少些要求精確度越高 樣本量就越多要求假陽性錯誤 治療無效判斷為有效 的概率越小 所需樣本數(shù)越多 一般 0 05 0 01要求把握度或檢驗效能 1 越大 樣本量越多 假陰性錯誤 治療有效判斷為無效 第二類誤差 通常取0 2 0 1 0 05 把握度分別為80 90 95 57 樣本數(shù)的估計 可通過公式計算或查表求得比較兩個總體參數(shù)間差值 預試驗或公認差值代替總體標準差 常用預試樣本標準差來估計第一類誤差概率 即檢驗水準 越小所需樣本數(shù)越多檢驗效能 1 即在特定 下 發(fā)現(xiàn)總體間存在差別的概率 58 建設目標 承擔國家級課題2 3項 省部級課題3 5項 獲得省級科研成果1 2項發(fā)表SCI收錄論文10 15篇 出版專著或教材2 3部 培養(yǎng)優(yōu)秀碩士研究生1 2名成為博士學位授權(quán)學科 廣東省重點學科 廣東省醫(yī)學重點?？?Thanksforattention 59 科研設計原則2廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院樊翌明 2012年9月 60 臨床醫(yī)學科研設計三個原則 隨機原則對照原則盲法原則 61 臨床隨機原則1 1 簡單隨機法應用隨機數(shù)表之前 要先確定自某行或某列開始 然后依次按奇 偶數(shù)把研究對象分配到觀察組或?qū)φ战M在研究對象數(shù)較少時 可出現(xiàn)觀察組和對照組研究對象數(shù)不等 62 臨床隨機原則2 2 區(qū)組隨機法按時間順序 將全部對象分成相等的若干區(qū)組 再將每個區(qū)組的研究對象隨機分組既使觀察組和對照組研究對象數(shù)目相等 又遵循了隨機分配的原則 63 臨床隨機原則3 3 分層隨機根據(jù)重要的臨床特點 預后或危險因素等 將研究對象分為不同組 統(tǒng)計學上稱為分層 再將層內(nèi)研究對象隨機分配到觀察組或?qū)φ战M分層隨機保證了這些重要因素在觀察組與對照組分布的均衡性 使兩組更具有可比性乳腺癌治療研究 一級 閉經(jīng)與否 二級 腫瘤大小 三級 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 分層 64 臨床隨機原則4 4 比例隨機按一定比例將患者隨機分配到觀察組或?qū)φ战M考慮到安慰劑問題時 可規(guī)定75 患者接受新藥治療 余者用安慰劑比較藥物不同劑量療效 同時還探討藥物總量與安慰劑差異時在臨床研究實施中 又有一種新藥需加入觀察時常采用比例隨機方法分組 65 臨床對照原則 注意對照組與觀察組間均衡性對照組與觀察組數(shù)量應在臨床研究設計中予以確定 如病例難獲得 可采用1 2 4對照組情況應盡可能與觀察組相似 如性別 年齡 病情等 一般年齡相差要 5歲對照組來源可是同一醫(yī)療單位 也可是不同醫(yī)療單位 多中心研究 66 臨床對照原則1 1 隨機對照 randomcontroltrial RCT 臨床防治研究評價時RCT效率較高 易獲正確結(jié)論大劑量糖皮質(zhì)激素對感染性休克是否有效爭論不休Bone等采用前瞻 隨機雙盲對照 發(fā)現(xiàn)大劑量甲潑尼龍不能預防和逆轉(zhuǎn)感染性休克 降低病死率 血清肌酐水平較高者病死率增加 與繼發(fā)感染有關(guān) NEnglJMed1987 317 653 8 67 臨床對照原則2 2 非隨機同期對照觀察組與對照組在結(jié)果判斷和隨訪時間上大體相同 但兩組的研究對象不按隨機原則分配如在同一時間內(nèi) 一個醫(yī)院采用新療法 另一個醫(yī)院采用傳統(tǒng)療法 研究結(jié)束時進行比較優(yōu)點 臨床實施較容易 患者也容易接受缺點 兩組基本臨床特點和主要預后因素分布不均衡 結(jié)果偏差較大 缺乏嚴格可比性 68 臨床對照原則3 3 交叉對照全部研究對象隨機分成兩組 第一階段甲組接受新療法 乙組做對照 間隔一定時間后進入第二階段 乙組接受新療法 甲組做對照優(yōu)點 組間對照 自身對照 降低對比的變異度 提高評價效率 節(jié)約樣本注意 第一階段的干預作用不能影響第二階段 如第一階段即被治愈或已死亡 不能進入第二階段 69 臨床對照原則4 4 歷史對照非隨機 非同期的對照研究方法觀察組采用新干預方法 對照資料來自于文獻或本單位歷史資料須注意兩組的病情特點和預后因素相似優(yōu)點 方法易實施 符合臨床醫(yī)師的醫(yī)德觀 患者易于接受 可節(jié)約時間和科研經(jīng)費缺點 各種偏倚不易控制 70 臨床對照原則5 5 潛在對照潛在對照 與從未有過的成功事實相對照陳中偉 1929 2004 世界斷肢再植之父 1963年1月 上海第六人民醫(yī)院完成世界首例斷肢再植手術(shù) 71 臨床對照原則5 普萘洛爾 非選擇性腎上腺 受體阻滯劑 是嬰兒血管瘤治療上一次革命L aut Labr ze等用普萘洛爾治療1例伴血管瘤的心肌病和1例伴血管瘤的心輸出量增加患兒時 意外發(fā)現(xiàn)血管瘤萎縮變小 又給另外9例頜面部血管瘤患兒口服普萘洛爾治療 取得同樣效果 NEnglJMed2008 358 2649 51 72 臨床盲法原則 臨床試驗中三個角色 受試對象 執(zhí)行者和設計者 監(jiān)督者 盲法 一個 二個或三個角色不知道研究對象接受何種干預措施 被分配在觀察組還是對照組 盲法意義 消除測量性偏倚 73 臨床盲法原則1 1 單盲臨床試驗研究對象不知道研究因素 但研究人員知道優(yōu)點 避免了研究對象的主觀因素對研究結(jié)果的影響缺點 不能避免研究人員的主觀因素對研究結(jié)果所引起的偏倚 如果研究人員在研究過程中暗示或引導研究對象按研究意圖回答問題或增加某些處置 將影響結(jié)果可靠性和結(jié)論正確性 74 臨床盲法原則2 2 雙盲臨床試驗研究對象和研究執(zhí)行人員都不知道研究因素 但設計者 不具體操作 知道優(yōu)點 極大減少了研究對象和研究執(zhí)行人員主觀因素對研究結(jié)果的影響 研究結(jié)果更客觀 可靠缺點 設計較復雜 執(zhí)行較困難 75 臨床盲法原則3 3 三盲臨床試驗設計者 研究執(zhí)行人員和研究對象都不知道研究因素可更客觀地評價研究結(jié)果 但削弱了對臨床研究安全性的監(jiān)督臨床應用價值尚有爭議 76 臨床盲法原則4 4 非盲臨床試驗研究對象和研究者都了解分組情況如手術(shù)與非手術(shù)或幾種手術(shù)方法療效研究等優(yōu)點 較易實施 容易發(fā)現(xiàn)研究中問題以便及時處理 并判定研究是否繼續(xù)進行缺點 產(chǎn)生偏倚 77 臨床研究的常用設計方法 臨床醫(yī)學研究設計分為單因素設計和多因素設計兩種主要為單純隨機分組設計 自身對照設計 二階段交叉設計 2 2交叉設計 78 單純隨機分組設計 將同質(zhì)的受試對象隨機分配到各處理組中 觀察其實驗效應各處理組樣本數(shù)相等為平衡設計 各處理組樣本數(shù)不等為非平衡設計 平衡設計效果最高該設計是單組 兩組或多組間進行比較的設計方法 79 1 單組設計 對來自同一總體的一個隨機樣本在特定條件下觀測其定量指標的數(shù)值特點 不設立對照組 用現(xiàn)有標準值或正常值作為對照舉例 已知正常人AChE平均值為1 44U 現(xiàn)測得13例慢性氣管炎患者AChE含量 計算平均值與正常值進行比較 80 2 成組設計 兩組受試對象接受不同處理后 觀察某個或某些觀測指標變化單因素單水平單純隨機設計 小劑量尿激酶治療進展型腦梗死 隨機分為治療組和對照組 觀察療效單因素兩水平組內(nèi)隨機設計 慢性心衰患者IL 6 TNF 水平變化 健康體檢者為對照 81 3 多組設計1 多組受試對象接受不同處理后 觀察某個或某些觀測指標變化單因素多水平單純隨機設計 熱毒寧與干擾素治療病毒性肺炎療效觀察 A組熱毒寧 干擾素 B組熱毒寧 C組干擾素肌注單因素多水平組內(nèi)隨機設計 小兒上感過程中尿白三烯水平變化 急性期和恢復期患兒 健康兒對照 82 3 多組設計2 多因素多水平單純隨機設計 納洛酮治療急性CO中毒 輕 中 重度CO中毒分為治療組和對照組 記錄病人催醒及癥狀消失時間多因素多水平組內(nèi)隨機設計 血清總唾液酸和CEA聯(lián)合檢測對消化系惡性腫瘤的診斷價值 惡性腫瘤 良性疾病 健康者總唾液酸 CEA 83 自身對照設計 同時自身對照設計 受試對象同時進行不同指標觀察 如慢性乙型肝炎患者組織中HBsAg HBcAg表達與血清HBVDNA含量的關(guān)系前后自身對照設計 受試對象處理前 后結(jié)果作比較 如通心絡膠囊治療老年冠心病并高血脂的療效觀察 84 二階段交叉設計 2 2交叉設計是一種特殊的自身對照設計每個受試對象的處理因素相互交叉 85 1 成組二階段交叉設計 受試對象單純隨機分為兩組 隨機決定其中1組接受兩種處理的先后順序 另一組處理順序正好相反特點 分兩個階段 輪流接受試驗和對照處理舉例 用冠心片雙盲法治療心絞痛 隨機分兩組 甲組先服冠心片 乙組先服安慰劑 4周后 甲組改服安慰劑 乙組改服冠心片 86 2 配對二階段交叉設計 將受試對象先按某些特征或條件配成對子 然后隨機決定每對中一個對象接受兩種處理的先后順序 另一個接受處理的順序正好相反特點 同一受試對象的兩種處理順序交叉舉例 催眠寧對氟派啶的驚醒作用 6只大鼠配成3對 每只鼠都要接受兩次實驗 先腹腔注射氟派啶 入睡后15min再注射催醒寧或生理鹽水使其驚醒 87 完善的統(tǒng)計研究設計標志 人力 物力和時間滿足設計要求 三要素 和 四原則 均符合專業(yè)和統(tǒng)計學要求重要試驗因素和觀測指標無遺漏 并作了合理安排重要的非試驗因素都得到有效控制研究過程中可能出現(xiàn)的各種情況都已考慮在內(nèi) 并有相應對策實驗操作及數(shù)據(jù)收集 整理 分析等均有規(guī)定和說明 88 統(tǒng)計方法誤用問題 5種中華醫(yī)學會系列雜志1995年發(fā)表的954篇論著中 36 8 存在統(tǒng)計方法選用不當常見錯誤 t檢驗誤用于多組資料比較 用成組t檢驗代替配對檢驗 對于偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用t檢驗或方差分析 使用多元回歸分析方法不當 89 P值的解釋 P值反映某隨機事件發(fā)生的可能性 或由于抽樣誤差引起這種差異的可能性P0 05 只能說 現(xiàn)有數(shù)據(jù)不能說明差異有顯著性 不能排除由偶然事件造成的可能性統(tǒng)計學上差異有顯著意義 專業(yè)上有意義某藥物使高血壓患者收縮壓平均降低5mmHg P 0 01 但血壓下降幅度臨床意義不大 90 科研設計與論文各要素的關(guān)系 91 研究結(jié)果經(jīng)得起考驗嗎 希臘約阿尼納大學的IoannidisJP對1990 2003年發(fā)表在NEJM JAMA和Lancet雜志 引用次數(shù) 1000次的文獻進行調(diào)查45篇聲稱干預方法有效 其中7篇被以后研究所否定 7篇的療效被夸大 共約1 3研究結(jié)果有問題JAMA2005 294 218 28 92 研究結(jié)果經(jīng)得起考驗嗎 ConclusionsContradictionandinitiallystrongereffectsarenotunusualinhighlycitedresearchofclinicalinterventionsandtheiroutcomes Theextenttowhichhighcitationsmayprovokecontradictionsandviceversaneedsmorestudy Controversiesaremostcommonwithhighlycitednonrandomizedstudies buteventhemosthighlycitedrandomizedtrialsmaybechallengedandrefutedovertime especiallysmallones 93 ContradictedFindings1 A44 relativeriskreductionincoronaryarterydiseaseeventsinwomenreceivinghormonetherapy 1991 Estrogenandprogestinsignificantlyincreasedtherelativeriskofcoronaryeventsby29 amongpostmenopausalwomen 2002 94 ContradictedFindings2 Asmallseriesof9patientsproposedthatnitricoxideinhalationisvery