（生物醫(yī)學(xué)工程專業(yè)論文）蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法學(xué)研究.pdf

北京工業(yè)大學(xué)工學(xué)博士學(xué)位論文 了兩個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)參量的打分項(xiàng) 它們能夠很好地反映復(fù)合物整體形狀和殘基類型 互補(bǔ)特性 將基于網(wǎng)絡(luò)的打分項(xiàng)與其他打分函數(shù)項(xiàng)進(jìn)行組合后 提出了一個(gè)新的 多項(xiàng)打分函數(shù)h p n c s c o r e 它能夠?qū) o s e t t a d o c k 組合打分函數(shù)的區(qū)分能力提高 1 2 上述工作能夠擴(kuò)展我們對(duì)蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)結(jié)合機(jī)制的了解 并可以用于蛋 白質(zhì)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的工作 2 蛋白質(zhì)分子對(duì)接搜索方法的改進(jìn) 分子對(duì)接需要在盡量短的時(shí)間里搜索到能量低的結(jié)構(gòu) 因此分子對(duì)接方法 研究的另一個(gè)重要問題是快速有效的搜索算法 即采用新的理論和計(jì)算方法提升 現(xiàn)有程序的計(jì)算效率 a u t o d o c k3 0 是一個(gè)被廣泛采用的分子對(duì)接程序 它由美 國(guó)s c r i p p s 研究所o l s o n 等人開發(fā) 在預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)受體和配體間結(jié)合模式上取得 了很好的成績(jī) 本論文在分析a u t o d o c k3 0 串行程序的基礎(chǔ)上提出并實(shí)現(xiàn)了5 種 不同的并行方案 從正確性 參數(shù)分析 包括5 個(gè)不同輸入?yún)?shù) 并行進(jìn)程數(shù) 量的影響等多個(gè)角度對(duì)5 個(gè)并行方案進(jìn)行了測(cè)試和分析 在正確性測(cè)試中 并行 方案五和原始串行程序分別應(yīng)用于l o 個(gè)不同蛋白質(zhì) 小分子體系的對(duì)接 對(duì)接結(jié) 果比較證實(shí)了并行程序的正確性和可靠性 在參數(shù)分析測(cè)試中 通過改變能量評(píng) 價(jià)次數(shù) 種群個(gè)體數(shù) 局部搜索概率 局部搜索迭代次數(shù)和對(duì)接次數(shù)等5 個(gè)不同 輸入?yún)?shù) 分析了它們對(duì)不同方案的影響 這些測(cè)試將對(duì)并行程序在虛擬篩選中 的應(yīng)用起到指導(dǎo)作用 在并行進(jìn)程數(shù)量測(cè)試中 第五個(gè)混合的并行方案由于結(jié)合 多種方案的特點(diǎn) 隨著進(jìn)程數(shù)量的增加 程序依然能夠充分合理地安排進(jìn)程資源 保持較高的并行效率 并行化改造能夠有效地提升a u t o d o c k 分子對(duì)接軟件的計(jì) 算效率 將為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和虛擬篩選提供一些幫助 另外 還采用蟻群算法對(duì)a u t o d o c k3 0 程序進(jìn)行了改進(jìn) 替換了原程序中進(jìn) 行全局搜索的遺傳算法 在2 2 個(gè)蛋白質(zhì) 小分子體系上測(cè)試發(fā)現(xiàn) 蟻群算法能夠 有效地改善程序的搜索結(jié)果 同時(shí) 不管是否采用局部搜索的算法 蟻群算法比 遺傳算法都具有更好的性能和更快的收斂速度 新的優(yōu)化算法一蟻群算法的引入 將對(duì)分子對(duì)接軟件的改進(jìn)提供一些新的參考 3 蛋白質(zhì)氨基酸網(wǎng)絡(luò)研究 蛋白質(zhì)分子的三維結(jié)構(gòu)可以被視為由氨基酸組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò) 對(duì)網(wǎng)絡(luò)性質(zhì)的 分析能夠幫助理解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系 由于蛋白質(zhì)的氨基酸網(wǎng)絡(luò)是在 蛋白質(zhì)折疊過程中形成的 通常的網(wǎng)絡(luò)模型難以解釋其演化的機(jī)制 基于蛋白質(zhì) 折疊的觀點(diǎn) 提出了一個(gè)氨基酸網(wǎng)絡(luò)的演化模型 在此模型中 演化從天然蛋白 質(zhì)的氨基酸序列開始 由兩個(gè)基本假設(shè)進(jìn)行引導(dǎo) 即近鄰偏好性規(guī)則和能量偏好 性規(guī)則 研究發(fā)現(xiàn)近鄰偏好性規(guī)則主要決定通常的網(wǎng)絡(luò)性質(zhì) 而能量偏好性規(guī)則 主要決定特殊的生物學(xué)結(jié)構(gòu)特征 應(yīng)用于天然蛋白質(zhì)體系發(fā)現(xiàn) 該模型能夠很好 地模擬出氨基酸網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì) 另外 建立并研究了蛋白質(zhì)保守殘基的無向網(wǎng)絡(luò) 標(biāo)識(shí)蛋白質(zhì)結(jié)合界面是蛋 白質(zhì) 蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)以及蛋白質(zhì)分類的重要環(huán)節(jié) 在本論文中 蛋白質(zhì)結(jié) 構(gòu)被視為一個(gè)無向網(wǎng)絡(luò) 其中保守性殘基為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn) 殘基之間的接觸視為連接 研究發(fā)現(xiàn) 保守性殘基網(wǎng)絡(luò)具有介于規(guī)則網(wǎng)絡(luò)和隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)之間的聚集系數(shù)和特征 路徑長(zhǎng)度 屬于小世界類型的網(wǎng)絡(luò) 蛋白質(zhì)復(fù)合物界面的殘基比表面殘基通常具 有大的度值和低的聚集系數(shù) 此外 還發(fā)現(xiàn)了保守殘基的空間聚集是一個(gè)普遍現(xiàn) 象 保守性殘基網(wǎng)絡(luò)的性質(zhì)將能夠給蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)界面預(yù)測(cè)提供一些新的參量 關(guān)鍵詞 蛋白質(zhì)分子對(duì)接 打分函數(shù) 搜索算法 氨基酸網(wǎng)絡(luò) 演化網(wǎng)絡(luò)模型 i i i a b s t r a c t a b s t r a c t w i t ht h ec o m p l e t i o no fh u m a ng e n o m ep r o j e c t h g p t h el i f es c i e n c eh a sf o c u s e do nt h e s t u d yo ft h eg e n ee x p r e s s e dp r o d u c t s i e p r o t e i n s a n dp r o t e o m i c sr e s e a r c h e sh a v eb e c o m et h e p i o n e e r i n ga n dh o tt h e m e so fp o s t g e n o m i ce r a t h ec o r eo ft h ep o s t g e n o m i ce r ar e s e a r c hh a s g o n ei n t o t h ei n t e r a c t i o n sb e t w e e np r o t e i na n dl i g a n da n dt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e np r o t e i n s t r u c t u r ea n df u n c t i o n t h es t u d i e so ft h ei n t e r a c t i o n sa n dr e c o g n i t i o nb e t w e e np r o t e i nr e c e p t o r a n dl i g a n da r ev e r yi m p o r t a n tf o ru n d e r s t a n d i n gt h em o l e c u l a rb i o l o g ym e c h a n i s mo fp r o t e i n si n c e l l t h ec o m p u t e r a i d e dd r u gd e s i g na n dt h es t r u c t u r ep r e d i c t i o no fp r o t e i n p r o t e i nc o m p l e x i t i sd i f f i c u l tt od e t e r m i n eap r o t e i nc o m p l e xs t r u c t u r et t i r o u g he x p e r i m e n t a lm e t h o d s r e c e n t l y w i t ht h ec o n t i n u o u sp r o g r e s so ft h ec o m p u t e r s p r o c e s s i n ga b i l i t y a sw e l la st h er a p i d d e v e l o p m e n ta n de x t e n s i v ea p p l i c a t i o no ft h e o r e t i c a ls i m u l a t i o n m o l e c u l a rm o d e l i n gm e t h o d s h a v eb e c o m ei m p o r t a n tt o o l sf o re x p l o r i n gt h ei n t e r a c t i o nm e c h a n i s mo fp r o t e i nr e c e p t o rw i t h l i g a n d i nt h i st h e s i s as e r i e so fs t u d i e so nt h em e c h a n i s mo fi n t e r a c t i o n sa n dr e c o g n i t i o no f p r o t e i nh a v eb e e nd o n eb yu s i n gt h em o l e c u l a rd o c k i n ga n da m i n oa c i dn e t w o r km e t h o d s t h e c o n t e n to ft h et h e s i sc o n t a i nt h ef o l l o w i n gm a j o ra s p e c t s 1 s t u d yo nt h es c o r i n gf u n c t i o no fp r o t e i nm o l e c u l a rd o c k i n g t w os c o r i n gf u n c t i o n sw e r ep r o p o s e d o n ew a sac o m b i n a t o r i a ls c o r i n gf u n c t i o n c o m s c o r e w h i c hw a ss p e c i a l l yd e s i g n e df o r t h eo t h e r s t y p ep r o t e i n p r o t e i nc o m p l e x e s c o m s c o r ew a s c o m p o s e do ft h ea t o m i cc o n t a c te n e r g y v a nd e rw a a l sa n de l e c t r o s t a t i ci n t e r a c t i o ne n e r g i e s i n w h i c ht h ew e i g h to fe a c hi t e mw a sf i tt h r o u g ht h em u l t i p l el i n e a rr e g r e s s i o na p p r o a c h t h et e s t r e s u l to n17 o t h e r s t y p ec o m p l e x e sf r o mc a p r i b e n c h m a r k1 0d e m o n s t r a t e dt h a tt h e c o m b i n a t o r i a ls c o r i n gf u n c t i o nc a nd e l i n e a t et h ei n t e r a c t i o nf e a t u r eo ft h eo t h e r s t y p ec o m p l e x e s r e f l e c tt h ee n e r g yc h a n g ed u r i n gt h e c o m p l e xf o r m a t i o n a n dh a v e ac e r t a i nc a p a c i t yt o d i s c r i m i n a t ee f f e c t i v es t r u c t u r e sf r o mn u m b e r so ft h ed o c k e dd e c o y s c o m s c o r ew a su s e di nt h e s c o r i n gt e s tf o rc a p r ir o u n d s9 12w i t ht h eg o o dr e s u l t si nr o u n d s9 a n d11 t h eo t h e ro n ew a sas c o r i n gf u n c t i o nb a s e do nt h ea m i n oa c i dn e t w o r k t h et o p o l o g ys t u d y o np r o t e i n p r o t e i nc o m p l e x e sw i l lg i v es o m ei n s i g h t si n t ot h em e c h a n i s m so fp r o t e i n p r o t e i n v 北京t 業(yè)大學(xué)t 學(xué)博十學(xué)位論文 i n t e r a c t i o n s i nt h i st h e s i s r e s i d u en e t w o r k sw e r ec o n s t r u c t e db yd e f i n i n gt h ea m i n oa c i dr e s i d u e s 嬲t h ev e r t i c e sa n da t o mc o n t a c t sb e t w e e nt h e m 鶴t h ee d g e s t h er e s i d u en e t w o r ko fap r o t e i n c o m p l e xw a sd i v i d e di n t ot w ot y p e so fn e t w o r k s i e t h eh y d r o p h o b i ca n dt h eh y d r o p h i l i cr e s i d u e n e t w o r k s a n a l y z i n gt h e s et w od i f f e r e n tt y p e so fn e t w o r k s w ef i n dt h a tt h e s en e t w o r k sa r eo f s m a l l 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o l e c u l a rd o c k i n gi sh o wt oh a v et h ee f f i c i e n ts e a r c h i n g a l g o r i t h m s i no t h e rw o r d s t h ee f f i c i e n c yo fd o c k i n gp r o g r a m sw i l lb ei m p r o v e db yu s i n gn e w t h e o r i e sa n dc o m p u t a t i o n a lm e t h o d s a u t o d o c k3 0 i saw i d e l yu s e dd o c k i n gp r o g r a md e v e l o p e d b yt h ep r o f e s s o ro l s o n sg r o u pa tt h es c r i p p sr e s e a r c hi n s t i t u t e w h i c hh a sa c h i e v e dg r e a ts u c c e s s i nt h ep r e d i c t i o no ft h eb i n d i n gm o d e sa n dc o n f o r m a t i o n sb e t w e e np r o t e i nr e c e p t o ra n dl i g a n d i n t h i st h e s i s b a s e do nt h ea n a l y s i so ft h ea l g o r i t h mo fa u t o d o c k3 0 w ep r o p o s e d5p a r a l l e l m e t h o d su s i n gt h em e s s a g ep a s s i n gi n t e r f a c e m p i l i b r a r y w et e s t e da n da n a l y z e dt h e s em e t h o d s f o rr e l i a b i l i t y p a r a m e t e ra n a l y s i s i n c l u d i n g5i n p u tp a r a m e t e r s a n dt h ei n f l u e n c e so ft h en u m b e r s o fp r o c e s s o r s i nt h er e l i a b i l i t yt e s t t h ep a r a l l e ls c h e m e5a n dt h es e r i a lp r o g r a mw e r ea p p l i e dt o 10p r o t e i n l i g a n ds y s t e m sa n dt h ed o c k i n gr e s u l t si n d i c a t et h ev a l i d i t ya n dr e l i a b i l i t yo ft h e p a r a l l e lp r o g r a m s i nt h ep a r a m e t e ra n a l y s i s w ec h a n g e d5 d i f f e r e n tp a r a m e t e r s i n c l u d i n gt h e v i a b s t r a c t n u m b e r so fe n e r g ye v a l u a t i o n s t h ep o p u l a t i o ns i z e s t h ef r e q u e n c i e so fl o c a ls e a r c h t h ei t e r a t i o n n u m b e r so fl o c a ls e a r c ha n dt h en u m b e r so fd o c k i n gr u n s t h ei n f l u e n c e so ft h o s ep a r a m e t e r so n t h ed i f f e r e n t5s c h e m e sw e r ea n a l y z e d w h i c hw i l lg u i d ef o rt h ep a r a l l e lp r o g r a mi nt h 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e t w o r ko fap r o t e i ni sf o r m e di nt h e p r o c e s so fp r o t e i nf o l d i n g i ti s d i f f i c u l tf o rt h eg e n e r a ln e t w o r km o d e l st oe x p l a i ni t se v o l v i n g m e c h a n i s m b a s e do nt h ep e r s p e c t i v e so fp r o t e i nf o l d i n g w ep r o p o s e da l le v o l v i n gm o d e lf o rt h e a m i n oa c i dn e t w o r k s i no u rm o d e l t h ee v o l u t i o ns t a r t sf r o mt h ea m i n oa c i ds e q u e n c eo fan a t i v e p r o t e i na n di ti sg u i d e db yt w og e n e r i ca s s u m p t i o n s i e t h en e i g h b o rp r e f e r e n t i a lr u l ea n dt h e e n e r g yp r e f e r e n t i a lr u l e i ti sf o u n dt h a tt h en e i g h b o rp r e f e r e n t i a lr u l ep r e d o m i n a t e st h eg e n e r a l n e t w o r kp r o p e r t i e sa n dt h ee n e r g yp r e f e r e n t i a lr u l ep r e d o m i n a t e st h es p e c i f i cb i o l o g i c a ls t r u c t u r e c h a r a c t e r i s t i c s a p p l i e do nn a t i v ep r o t e i n s o u rm o d e lc a nm i m i ct h ef e a t u r e so ft h ea m i n oa c i d n e t w o r k sw e l l i na d d i t i o n t h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u en e t w o r kw a sc o n s t r u c t e da n ds t u d i e d i d e n t i f y i n g p r o t e i ni n t e r f a c ei s c r u c i a lf o rt h ep r e d i c t i o no fp r o t e i n p r o t e i ni n t e r a c t i o n sa n df o rp r o t e i n v i i 北京t 業(yè)大學(xué)工學(xué)博士學(xué)位論文 f u n c t i o n a lc l a s s i f i c a t i o n i nt h i st h e s i s t h ep r o t e i ns t r u c t u r ew a sm o d e l e da sa l lu n d i r e c t e dg r a p h w i t ht h ec o n s e r v a t i o na m i n o a c i dr e s i d u e sa st h ev e r t i c e sa n da t o mc o n t a c t sb e t w e e nt h e ma st h e e d g e s i ti sf o u n dt h a tt h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u en e t w o r k sa r ec h a r a c t e r i z e db yi n t e r m e d i a t ev a l u e s o fc l u s t e r i n gc o e f f i c i e n ta n dc h a r a c t e r i s t i cp a t hl e n g t h w h i c ha r et h et y p i c a lp r o p e r t yo ft h e s m a l l w o r l dn e t w o r k s t h er e s i d u e so nt h ep r o t e i ni n t e r f a c e st y p i c a l l yh a v eh i g h e rd e g r e ev a l u e s a n dl o w e rc l u s t e r i n gc o e f f i c i e n tv a l u e st h a nt h a to ft h es u r f a c er e s i d u e s a d d i t i o n a l l y i ti sd e t e c t e d t h a tt h es p a t i a lc l u s t e r i n go ft h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u e si sag e n e r a lp h e n o m e n o n t h e s er e s u l t s i n d i c a t et h a tt h ec o n s e r v a t i o nr e s i d u en e t w o r kp r o p e n s i t i e sc a ng i v eu ss o m en e wp a r a m e t e r si n p r o t e i l l 呻r o t e i ni n t e r f a c ep r e d i c t i o n k e y w o r d s p r o t e i nm o l e c u l a rd o c k i n g s c o r i n gf u n c t i o n s e a r c h i n ga l g o r i t h m a m i n oa c i d n e t w o r k e v o l v i n gn e t w o r km o d e l 獨(dú)創(chuàng)性聲明 本人聲明所呈交的論文是我個(gè)人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研 究成果 盡我所知 除了文中特別加以標(biāo)注和致謝的地方外 論文中不包含其他 人已經(jīng)發(fā)表或撰寫過的研究成果 也不包含為獲得北京工業(yè)大學(xué)或其它教育機(jī)構(gòu) 的學(xué)位或證書而使用過的材料 與我一同工作的同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均 已在論文中作了明確的說明并表示了謝意 簽名 關(guān)于論文使用授權(quán)的說明 隰羋 本人完全了解北京工業(yè)大學(xué)有關(guān)保留 使用學(xué)位論文的規(guī)定 即 學(xué)校有權(quán) 保留送交論文的復(fù)印件 允許論文被查閱和借閱 學(xué)?？梢怨颊撐牡娜炕虿?分內(nèi)容 可以采用影印 縮印或其他復(fù)制手段保存論文 保密的論文在解密后應(yīng)遵守此規(guī)定 簽名 z 舀靜 導(dǎo)師簽名 日期 第1 章緒論 第1 章緒論 上世紀(jì)9 0 年代 美國(guó)能源部和國(guó)立衛(wèi)生研究院正式啟動(dòng)的人類基因組計(jì)劃 使得現(xiàn)代生物學(xué)發(fā)生了前所未有的變化和快速發(fā)展 隨著人類基因組測(cè)序計(jì)劃的 完成 生命科學(xué)的重心開始轉(zhuǎn)移到對(duì)基因的表達(dá)產(chǎn)物蛋白質(zhì)的研究上來 蛋白質(zhì) 組學(xué)成為后基因組時(shí)代的研究前沿和熱點(diǎn)領(lǐng)域 在后基因組時(shí)代 生命科學(xué)的中 心任務(wù)是闡明基因組所表達(dá)的真正執(zhí)行生命活動(dòng)的全部蛋白質(zhì)的表達(dá)規(guī)律和生 物功能 蛋白質(zhì)與配體相互作用以及蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)系是后基因組時(shí) 代研究的核心內(nèi)容 圍繞這一主題 本論文研究?jī)?nèi)容涉及對(duì)現(xiàn)有的蛋白質(zhì) 蛋白 質(zhì)對(duì)接方法的改進(jìn) 蛋白質(zhì)氨基酸網(wǎng)絡(luò)演化模型的研究 以及基于網(wǎng)絡(luò)的打分函 數(shù)的研究 1 1 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和分子對(duì)接方法的研究意義 1 1 1 研究意義 繼人類基因組計(jì)劃之后 以蛋白質(zhì)間相互作用與識(shí)別為核心內(nèi)容的蛋白質(zhì)組 學(xué) p r o t e o m i c s 的研究迅速興起 成為又一個(gè)引人注目的新領(lǐng)域 l 2 1 蛋白質(zhì) 蛋白 質(zhì)對(duì)接方法是研究蛋白質(zhì)間相互作用與識(shí)別的理論手段 對(duì)細(xì)胞中蛋白質(zhì)的分子 生物學(xué)機(jī)理研究 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)都具有重要的意義 細(xì)胞內(nèi)各種重要的生理過程 如基因的復(fù)制 轉(zhuǎn)錄 翻譯以及細(xì)胞周期調(diào)控 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 免疫反應(yīng)等 都是以蛋白質(zhì)間相互作用為紐帶進(jìn)行的 有些蛋白質(zhì)由 多個(gè)亞單位組成 它們之間的相互作用就顯得更為重要 有些蛋白質(zhì)結(jié)合緊密 而有些蛋白質(zhì)只有短暫的相互作用 然而不論哪種情況 它們均控制著大量的細(xì) 胞活動(dòng)事件 譬如 細(xì)胞的增殖 分化和凋亡 蛋白質(zhì)問的相互作用可改變細(xì)胞 內(nèi)蛋白質(zhì)的動(dòng)力學(xué)特征 如底物結(jié)合特征 催化活性等 也可產(chǎn)生新的結(jié)合位 點(diǎn) 改變蛋白質(zhì)與配體作用的特異性 還可使其它蛋白質(zhì)失活或復(fù)活以調(diào)控基因 表達(dá) 因此 只有使蛋白質(zhì)問相互作用順利進(jìn)行 細(xì)胞正常的生命活動(dòng)才有保障 研究蛋白質(zhì)問相互作用對(duì)于理解細(xì)胞生理過程中蛋白質(zhì)的作用具有重要的理論 意義 3 4 1 北京工業(yè)大學(xué)工學(xué)博十學(xué)位論文 從2 0 世紀(jì)9 0 年代開始 隨著計(jì)算機(jī)學(xué)科的發(fā)展 藥物設(shè)計(jì)進(jìn)入了一個(gè)新的 階段 即合理的藥物設(shè)計(jì)階段p j 所謂合理的藥物設(shè)計(jì) 是依據(jù)生物化學(xué) 酶學(xué) 分子生物學(xué) 遺傳學(xué) 信息科學(xué)以及計(jì)算化學(xué)等學(xué)科的發(fā)展 針對(duì)這些基礎(chǔ)研究 中所揭示的包括酶 受體 離子通道以及核酸等潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn) 并參考其 他類源性配體或天然產(chǎn)物底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征設(shè)計(jì)出合理的藥物分子 以發(fā)現(xiàn)選 擇性作用于某種靶點(diǎn)的新藥 合理藥物設(shè)計(jì)取得重大突破的重要原因之一就是計(jì) 算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法 c o m p u t e r a i d e dd r u gd i s c o v e r y c a d d 的發(fā)展 6 1 c a d d 方法的出現(xiàn) 極大的提高了藥物開發(fā)的效率 也為人們攻克一些頑癥提供了嶄新 的思路和成功的希望 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法大體可以分為兩類 7 1 即基于配 體的藥物設(shè)計(jì)方法和基于受體的藥物設(shè)計(jì)方法 隨著分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的 發(fā)展 越來越多的生物大分子結(jié)構(gòu)被解析 對(duì)于一些未知三維結(jié)構(gòu)的受體大分子 它們的結(jié)構(gòu)常常也可以通過同源蛋白模建的方法得到 在這種情況下 就可以采 用基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法來尋找新的先導(dǎo)化合物 基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè) 計(jì)方法的思路就是通過研究受體結(jié)構(gòu)的特征以及受體和藥物分子之間的相互作 用方式來進(jìn)行藥物的設(shè)計(jì) 分子對(duì)接是基于受體結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)中的重要方法 研 究分子對(duì)接方法學(xué)對(duì)于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)有著重要的意義 在結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的研究中 各類實(shí)驗(yàn)方法涉及到對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)物的 x r a y n m r 結(jié)構(gòu)測(cè)定與解析 蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù) p r o t e i nd a t ab a n k p d b 8 j 中分子三 維結(jié)構(gòu)數(shù)目在逐年飛速增長(zhǎng) 單個(gè)蛋白的結(jié)構(gòu)資源相當(dāng)豐富 目前p d b 數(shù)據(jù)總 數(shù)已超過5 0 0 0 0 個(gè) 其中蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)卻不足3 0 0 0 個(gè) 如果考慮結(jié) 構(gòu)之間的同源性 則保留下來的結(jié)構(gòu)就更少了 復(fù)合物結(jié)構(gòu)數(shù)量少的主要原因在 于很多蛋白質(zhì)難以結(jié)晶 特別是蛋白質(zhì)聚集體樣品的獲得仍然十分困難 另外 蛋白質(zhì)復(fù)合物解析對(duì)x 射線光源的要求較高 往往需要大型的同步輻射裝置才 能夠產(chǎn)生 核磁共振方法僅限于分析長(zhǎng)度不超過1 5 0 個(gè)氨基酸殘基的小蛋白 并 且需要樣品量較大 純度要求也較高 因此 用計(jì)算機(jī)模擬方法來預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)聚 集體間的相互作用與識(shí)別 包括蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè) 越來越受到 世人關(guān)注 在眾多的模擬方法中 分子對(duì)接己成為其中非常重要和應(yīng)用最廣的方 法之一 并可為實(shí)驗(yàn)工作提供有益的參考依據(jù) 9 為推動(dòng)蛋白質(zhì)對(duì)接算法的發(fā)展 歐洲生物信息學(xué)中心于2 0 0 1 年發(fā)起c a p r i 1 0 c r i t i c a la s s e s s m e n to f p r e d i c t i o no f 2 第1 章緒論 i n t e r a c t i o n s 蛋白質(zhì)一蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)競(jìng)賽 迄今已經(jīng)成功舉辦了1 7 輪比 賽 圖1 1蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)解析結(jié)構(gòu)增長(zhǎng)圖 截止到2 0 0 9 年2 月1 0 日 f i g u r e1 1 g r o w t hg r a p ho f r e l e a s e ds t r u c t u r e si nt h ep r o t e i nd a t ab a n k u pt of e b1 0 2 0 0 9 1 1 2 蛋白質(zhì)分子間相互作用和識(shí)別的機(jī)制 分子對(duì)接思想的歷史可以追溯到1 0 0 年前e f i s h e r 提出的 鎖鑰模型 l 引 根據(jù) 鎖鑰模型 藥物與體內(nèi)的蛋白質(zhì)即受體會(huì)發(fā)生類似鑰匙與鎖的識(shí)別關(guān)系 這種識(shí)別關(guān)系主要依賴兩者的幾何匹配 該模型又叫做 受體學(xué)說 而隨著 鎖 鑰模型 的發(fā)展 后來發(fā)現(xiàn) 藥物與受體結(jié)合時(shí) 伴隨著構(gòu)象變化 1 9 5 8 年k o s h l a n d 提出的分子識(shí)別過程中的誘導(dǎo)匹配概念 1 6 指出受體分子和配體分子在結(jié)合過程 中 受體 或配體 分子將采取能與配體 或受體 分子最佳結(jié)合的構(gòu)象 互相 適應(yīng)對(duì)方 從而達(dá)到更完美的匹配 隨著人們對(duì)受體與配體結(jié)合認(rèn)識(shí)的不斷深入 比如從幾何匹配的剛性模型發(fā) 展到基于幾何匹配和能量匹配的柔性模型 同時(shí)由于計(jì)算機(jī)和計(jì)算科學(xué)的迅速發(fā) 展 人們已經(jīng)能夠快速處理大量數(shù)據(jù) 這兩個(gè)因素共同促成了分子對(duì)接方法的出 現(xiàn) 分子對(duì)接比 鎖和鑰匙 模型復(fù)雜得多 該方法從已知兩個(gè)分子的單體結(jié)構(gòu)出 北京工業(yè)大學(xué)t 學(xué)博上學(xué)位論文 發(fā) 找到它們之間的最佳結(jié)合模式 結(jié)合較好的受體與配體需要滿足以下互補(bǔ)匹 配規(guī)則 幾何形狀互補(bǔ)匹配 即復(fù)合物具有較大的接觸面積 靜電相互作用 互補(bǔ)匹配 復(fù)合物界面包含盡可能多的氫鍵 鹽橋 疏水相互作用互補(bǔ)匹配 深入理解蛋白質(zhì)分子間相互作用和識(shí)別的過程有助于分子對(duì)接算法的研究 蛋白質(zhì)分子間的結(jié)合機(jī)制高度依賴于具體研究的體系 j 3 1 例如 對(duì)那些發(fā)生快 速結(jié)合的復(fù)合物體系 其結(jié)合強(qiáng)烈地依賴于溶液離子濃度的變化 c a m a c h o 等 人 1 2 通過分析復(fù)合物結(jié)合自由能曲面 得到如下結(jié)論 復(fù)合物中受體與配體分子 快速結(jié)合過程主要是