鹽酸丁咯地爾注射液生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案.doc

浙江尖峰藥業(yè)有限公司制造二部 鹽酸丁咯地爾注射液生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案（中針線）鹽酸丁咯地爾注射液生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案驗(yàn)證編號(hào)：N-2516-01起 草 人：部門審核：QA審 核：審核批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：1 、引言1.1 概述鹽酸丁咯地爾注射液是我公司于2009年2月注冊(cè)的一只仿制藥，該產(chǎn)品為血管擴(kuò)張藥。產(chǎn)品規(guī)格為10ml：0.1g。處方組成： 鹽酸丁咯地爾 100g 氯化鈉 90g針用活性炭 10g 注射用水 加至 10000ml為保證鹽酸丁咯地爾注射液生產(chǎn)順利進(jìn)行，產(chǎn)品質(zhì)量符合國(guó)家規(guī)定，對(duì)該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。2、驗(yàn)證目的通過鹽酸丁咯地爾注射液三批產(chǎn)品的生產(chǎn)、監(jiān)控、檢驗(yàn)來驗(yàn)證小容量注射劑各工序生產(chǎn)操作規(guī)程是否符合生產(chǎn)要求，確認(rèn)鹽酸丁咯地爾注射液生產(chǎn)工藝是否符合實(shí)際要求，以及所生產(chǎn)的產(chǎn)品能否符合質(zhì)量要求。3、采用文件序號(hào)文件名稱編號(hào)1鹽酸丁咯地爾注射液的工藝規(guī)程B1-g4003-012鹽酸丁咯地爾注射液成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)C1-1124-013鹽酸丁咯地爾注射液半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)C1-2069-014小容量注射劑線配制工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程B3-g3001-055小容量注射劑線安瓿印字工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程B3-g3033-036小容量注射劑線安瓿清洗、滅菌工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程B3-g3005-057小容量注射劑線灌封工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程B3-g3007-058小容量注射劑線滅菌工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程B3-g3009-059小容量注射劑線燈檢工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程B3-g3011-0510小容量注射劑線包裝工序標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程B3-g3013-0511小容量注射劑線濃配罐標(biāo)準(zhǔn)操作程序B3-g3015-0512小容量注射劑線濃配罐清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序B3-g3016-0513小容量注射劑線稀配罐標(biāo)準(zhǔn)操作程序B3-g3017-0514 安瓿超聲波清洗機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作程序B3-g3019-0515 安瓿殺菌干燥機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作程序B3-g3021-0516 安瓿灌封機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作程序B3-g3023-0517 水浴滅菌器標(biāo)準(zhǔn)操作程序B3-g3025-0518 高速色釉印字機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作程序B3-g3027-054、驗(yàn)證項(xiàng)目判定標(biāo)準(zhǔn)4.1取樣：本驗(yàn)證取樣采用B、M、E制度，即開始、中間、末后。將樣品分成三個(gè)1/3部分，在每個(gè)部分中取樣，開始的1/3稱B，中間的1/3稱M，末后的1/3稱E。4.2含量均一性的檢測(cè)。4.3每個(gè)部位的樣品必須單獨(dú)測(cè)試有關(guān)項(xiàng)目。4.4主要參數(shù)4.4.1所有原輔料必須通過原輔料檢驗(yàn)且質(zhì)量符合規(guī)定，并對(duì)所有項(xiàng)目進(jìn)行檢查。4.4.2稱量：雙人復(fù)核，不得有誤差。4.4.3按該產(chǎn)品工藝規(guī)程進(jìn)行操作，投料結(jié)束后攪拌15分鐘、自循環(huán)脫炭15分鐘、再打開大循環(huán)20分鐘后，從各規(guī)定的取樣口進(jìn)行取樣。4.4.4過濾系統(tǒng)：要求對(duì)微孔濾膜進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)。起泡點(diǎn)壓力應(yīng)0.25Mpa。(孔徑0.22m)，生產(chǎn)前后的壓力下降百分比應(yīng)10%。4.4.5每批產(chǎn)品按前、中、后三部分取樣，每部分取樣量為24支，進(jìn)行裝量差異、可見異物檢查、封口檢查，均應(yīng)符合要求，其中封口合格率98%。4.4.6滅菌：三批滅菌產(chǎn)品各取樣進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌檢查。4.4.7燈檢：按要求取樣，可見異物檢查要求符合標(biāo)準(zhǔn)。4.4.8 成品取樣檢測(cè)：應(yīng)符合企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)4.5可接受標(biāo)準(zhǔn)4.5.1裝量差異：每支不少于2.15ml。4.5.2可見異物檢查：符合規(guī)定。4.5.3 PH值（中間體）：5.56.54.5.4含量（中間體）：含鹽酸丁咯地爾注射液應(yīng)為標(biāo)示量95.0%105.0%。5、驗(yàn)證方法5.1驗(yàn)證前準(zhǔn)備5.1.1關(guān)鍵設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)已完成。5.1.2公用工程系統(tǒng)已驗(yàn)證，并處于運(yùn)行狀態(tài)。5.1.3有關(guān)儀器、儀表等均已經(jīng)過校正。5.1.4原輔料已檢驗(yàn)合格、待用。5.1.5所需設(shè)備、器具均已清潔、滅菌。5.1.6所有操作人員均已進(jìn)行各項(xiàng)培訓(xùn)。5.2產(chǎn)品方案產(chǎn)品名稱：苦參素注射液規(guī)格：2ml：0.2g 投料量：三批5.3生產(chǎn)用的原輔料、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料名稱標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)鹽酸丁咯地爾WS1-(X-236-2)-2003ZC1-3054-01氯化鈉中國(guó)藥典2005年版C1-3028-04針用活性炭中國(guó)藥典2005年版C1-4029-05安瓿YBB00332002C1-0032-04純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典2005版C1-0002-05注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典2005版C1-0003-055.4驗(yàn)證生產(chǎn)流程 配制 安瓿印字上瓶洗瓶烘干灌封滅菌檢漏去濕燈檢包裝5.5主要生產(chǎn)設(shè)備洗、烘、灌聯(lián)動(dòng)機(jī)；稀配罐；過濾系統(tǒng)；水浴式滅菌器5.6驗(yàn)證設(shè)定的參數(shù)生產(chǎn)線工藝設(shè)備驗(yàn)證并合格，全線生產(chǎn)速度16000支/小時(shí)。配料罐攪拌速度：60-80轉(zhuǎn)/分鐘注射用水壓力：0.3MPa氮?dú)猓?.6MPa 壓縮空氣：0.5MPa 氧氣：0.6MPa 煤氣：5104Pa 6、驗(yàn)證過程6.1原輔料 對(duì)購(gòu)入原輔材料，根據(jù)企業(yè)進(jìn)行檢測(cè)，驗(yàn)證時(shí)應(yīng)由質(zhì)檢部門提供原輔材料檢驗(yàn)報(bào)告單。序號(hào)原料名稱質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試結(jié)果供應(yīng)商1鹽酸丁咯地爾WS1-(X-236-2)-2003Z2氯化鈉中國(guó)藥典2005版3藥用碳中國(guó)藥典2005版4純化水中國(guó)藥典2005版5注射用水中國(guó)藥典2005版結(jié)論：檢查人： 日期：6.2稱量、投料應(yīng)根據(jù)原料含量及含水量進(jìn)行折算。序號(hào)原料名稱理論投料量實(shí)際用量備注1鹽酸丁咯地爾2氯化鈉3藥用炭4注射用水加至稱量復(fù)核日期附化驗(yàn)報(bào)告單結(jié) 論：檢查人： 日期：6.3配液配制及藥液與過濾芯的相容性試驗(yàn)6.3.1按該產(chǎn)品工藝規(guī)程進(jìn)行操作，投料結(jié)束后攪拌15分鐘、自循環(huán)脫炭15分鐘、再打開大循環(huán)20分鐘后，分別從配制罐（1）、循環(huán)管路取樣口（2）、灌裝口（3）三個(gè)取樣點(diǎn)進(jìn)行取樣檢測(cè)。序號(hào)稀配液質(zhì)量要求實(shí)際測(cè)試1231PH5.56.52含量鹽酸丁咯地爾含量應(yīng)為標(biāo)示量的95.0105.0%。附化驗(yàn)報(bào)告單結(jié)論：檢查人：日期：6.3.2考察所使的濾芯與鹽酸丁咯地爾注射液組分的相容性。取樣配制結(jié)束時(shí)和灌裝臨近結(jié)束時(shí)的藥液，對(duì)所取藥液樣品分別進(jìn)行性狀、PH、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、不溶性微粒及含量的檢測(cè)，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果來分析產(chǎn)品藥液在灌裝時(shí)管道循環(huán)過程中，鹽酸丁咯地爾注射液組分與濾芯的相容性。 濾芯的供應(yīng)商是上海先維過濾設(shè)備廠，濾芯的材質(zhì)為聚醚砜，0.22m孔徑。6.4過濾6.4.1 微孔濾芯安裝好后應(yīng)進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)。把0.22m微孔濾芯裝在濾筒內(nèi), 與起泡點(diǎn)測(cè)試儀連接, 用壓縮空氣來進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)。序號(hào)測(cè)試要求要求壓力實(shí)際測(cè)試1起泡點(diǎn)0.25Mpa結(jié)論：檢查人： 日期：6.4.2過濾結(jié)束后應(yīng)該再進(jìn)行起泡點(diǎn)試驗(yàn)，其起泡點(diǎn)壓力值應(yīng)0.25Mpa，而且與生產(chǎn)前的起泡點(diǎn)壓力值相比下降百分比應(yīng)10%項(xiàng)目要求壓力生產(chǎn)前起泡點(diǎn)壓力生產(chǎn)結(jié)束起泡點(diǎn)壓力壓差（百分比）結(jié)果生產(chǎn)前后壓差應(yīng)10%結(jié)論：檢查人： 日期：6.5洗瓶、干燥滅菌、灌封藥液過濾后經(jīng)可見異物檢查合格，開動(dòng)洗、烘、灌聯(lián)動(dòng)機(jī)進(jìn)行生產(chǎn)。每批產(chǎn)品按前、中、后三部分取樣，每部分取樣量為24支，進(jìn)行裝量差異、可見異物、封口檢查。(見附表)6.6滅菌滅菌后，對(duì)滅菌好的半成品進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌檢查，每批產(chǎn)品按每個(gè)滅菌柜進(jìn)行取樣，細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌檢查結(jié)果經(jīng)中心化驗(yàn)室檢驗(yàn)均應(yīng)符合規(guī)定。6.7燈檢 把滅菌后的半成品按次序進(jìn)行燈檢，在燈檢儀下嚴(yán)格按燈檢工序標(biāo)準(zhǔn)操作程序操作，并記錄結(jié)果。7、成品檢驗(yàn)每批產(chǎn)品按成品檢驗(yàn)取樣規(guī)定進(jìn)行全驗(yàn)，附成品檢驗(yàn)報(bào)告單。8、物料平衡的計(jì)算原料總平衡：（B平均裝量10-3C+D）N標(biāo)示百分含量10-3 100A原料含量（1-干燥失重）式中：A投入原料數(shù)量（kg）B灌裝數(shù)量 C灌裝工序的殘損量（L） D管道系統(tǒng)損耗量（按4L計(jì)算） N規(guī)格物料總平衡率限度為95%-101%9、三批次鹽酸丁咯地爾注射液產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，每批都重點(diǎn)留樣，進(jìn)行常溫穩(wěn)定性考察，并取樣進(jìn)行40加速試驗(yàn)6個(gè)月，按規(guī)定時(shí)間取樣檢測(cè)，在重點(diǎn)留樣及加速試驗(yàn)結(jié)束后，將檢測(cè)結(jié)果附入驗(yàn)證報(bào)告中，并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分