高尿酸血癥現(xiàn)代認(rèn)識(shí)及防治策略.ppt

高尿酸血癥現(xiàn)代認(rèn)識(shí)及防治策略 匯報(bào)內(nèi)容 Urate Na 尿酸 尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物 尿酸的來源及排泄 尿酸代謝的進(jìn)化 1 動(dòng)物越高級 血尿酸水平越高 1 鼠類正常血尿酸濃度1 2mg dL 2 人類正常血尿酸濃度約5 6mg dL2 原因如下 1 高級靈長類動(dòng)物尿酸氧化酶基因失活 2 高級動(dòng)物進(jìn)化出腎臟尿酸重吸收功能 哺乳動(dòng)物尿酸代謝的進(jìn)化 尿酸氧化酶代謝通路 是哺乳動(dòng)物尿酸代謝的主要通路 該通路的失活 將引起血尿酸急劇升高 導(dǎo)致動(dòng)物死亡 尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的變化 8周齡C57 BL6尿酸氧化酶基因敲除小鼠 ES細(xì)胞 基因打靶質(zhì)粒 正常小鼠 血尿酸320umol L 血尿酸120umol L 腎小球 100 濾過近端腎小管起始部S1段 濾過的尿酸98 100 主動(dòng)重吸收近端小管曲部S2段 重吸收的尿酸50 分泌到腎小管管腔中近端小管的直部S3段 分泌到管腔中的尿酸40 44 二次重吸收 4個(gè)步驟 經(jīng)腎小球?yàn)V過的的尿酸僅有6 10 隨尿液排出體外 高級哺乳動(dòng)物尿酸代謝的進(jìn)化 腎臟尿酸排泄四部件模式 是維持哺乳動(dòng)物尿酸高水平的關(guān)鍵 為適應(yīng)環(huán)境的需要 高級靈長類動(dòng)物在進(jìn)化過程中尿酸逐漸升高 人類尿酸代謝的進(jìn)化 尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的變化是人類尿酸升高的重要原因 1 尿酸是人體內(nèi)最強(qiáng)大的還原性物質(zhì) 其還原作用強(qiáng)于維生素C 是靈長類動(dòng)物壽命長于其他脊椎動(dòng)物的重要原因 2 尿酸在免疫調(diào)節(jié)和抑制腫瘤發(fā)生方面發(fā)揮重要作用 血尿酸水平低于120umol L時(shí) 機(jī)體易衰老 易發(fā)生自身免疫性疾病及腫瘤 3 在低鹽狀態(tài)下 尿酸是維持血壓正常的重要物質(zhì) 4 尿酸通過清除體內(nèi)許多有害的化合物 阻斷動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展 5 尿酸提高智力 尿酸的生理功能 匯報(bào)內(nèi)容 高尿酸血癥的病因 尿酸生成過多 尿酸排泄減少 外源性嘌呤 內(nèi)源性嘌呤 HUA分型根據(jù)Cua Ccr比值 HUA分型如下 1 生成過多型 Cua Ccr 10 2 排泄不良型 Cua Ccr 5 3 混合型 Cua Ccr 5 10 Cua 尿尿酸 每分鐘尿量 SUA 高尿酸血癥患者中 尿酸排泄減少占90 生成過多占10 Background 尿酸生成過多的病因 外源性尿酸合成增加 內(nèi)源性尿酸合成增加 高嘌呤飲食 肥胖及胰島素抵抗是尿酸生成過多的主要原因 內(nèi)源性尿酸生成增加相關(guān)基因 過度的細(xì)胞凋亡尿酸產(chǎn)生增加 嘌呤代謝異常 其他 Background 腎臟尿酸排泄減少的病因 繼發(fā)性因素 原發(fā)性因素 腎臟尿酸排泄相關(guān)基因模式圖 原發(fā)性腎臟尿酸排泄減少相關(guān)基因 尿酸分泌相關(guān)基因 尿酸重吸收相關(guān)基因 其他 我國HUA患病率逐年上升 目前中國高尿酸血癥患者達(dá)1 2億 痛風(fēng)患者約1700萬 朱深銀 周遠(yuǎn)大 杜冠華 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)2006年8月第25卷第8期 803 805 邵繼紅 徐耀初 莫寶慶 等 痛風(fēng)與高尿酸血癥的流行病學(xué)研究進(jìn)展 疾病控制雜志 2004 8 2 152 154 2004和2009年課題組對山東沿海常駐居民 2004年 5004人 2009年 6382人 進(jìn)行了2次大規(guī)模原發(fā)性高尿酸血癥和痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查 山東沿海高尿酸與痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查 我們的研究結(jié)果 山東沿海HUA患病率 山東沿海痛風(fēng)患病率 山東沿海高尿酸與痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果 TheJournalofRheumatology 2008 35 1859 64RheumatolInt 2013 33 3 705 10 我們的研究結(jié)果 匯報(bào)內(nèi)容 HUA的治療路徑 高尿酸血癥 痛風(fēng)治療路徑 痛風(fēng)癥狀 體征 CV危險(xiǎn)因素或CV及代謝性疾病 SUA 420 mol L 男 SUA 360 mol L 女 SUA 540 mol L 420 男 360 女 SUA 540 mol L 生活指導(dǎo)3 6個(gè)月 生活指導(dǎo) 降尿酸治療 每3個(gè)月檢測SUA 觀察痛風(fēng)或相關(guān)伴發(fā)病的發(fā)生長期控制目標(biāo) SUA 360 mol L 痛風(fēng)者 300 mol L 無效 有 無 有 無 降尿酸藥物治療起點(diǎn)及治療目標(biāo) 5 6 7 8 9 有心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病或代謝性疾病 開始治療 所有對象開始治療 初級治療目標(biāo) 最終治療目標(biāo) 單位 mg dl 有痛風(fēng) 開始治療 隨尿酸水平增加 痛風(fēng)發(fā)病率明顯增加 血尿酸是決定痛風(fēng)發(fā)病的主要因素 當(dāng)血尿酸 6mg dl 發(fā)生痛風(fēng)的危險(xiǎn)明顯升高 血尿酸 8mg dL時(shí) 痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率迅速上升 血尿酸 420umol 7mg dL 時(shí)痛風(fēng)發(fā)作的平均年齡為55歲血尿酸 540umol 9mg dL 時(shí)發(fā)作的平均年齡為39歲 RoddyandDohertyArthritisResearch Therapy2010 12 223 發(fā)生痛風(fēng)的相對危險(xiǎn) 痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率 入選267例有過 1次發(fā)作史的痛風(fēng)患者 調(diào)查其血尿酸水平和痛風(fēng)復(fù)發(fā)率的關(guān)系后發(fā)現(xiàn) 血尿酸 300 mol L患者痛風(fēng)復(fù)發(fā)率不到10 而血尿酸 540 mol L的患者復(fù)發(fā)率將近80 是 300 mol L患者的8倍 ArthritisRheum2004 51 321 5 隨血尿酸水平降低 痛風(fēng)復(fù)發(fā)率明顯降低 尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo)促進(jìn)痛風(fēng)石溶解 將血尿酸長期控制在 6mg dL的目標(biāo)下 痛風(fēng)石可以溶解 尿酸持續(xù)達(dá)標(biāo) 是痛風(fēng)防治的關(guān)鍵 ShermanM etal AdvDrugDelivRes 2008 高尿酸血癥是CKD的重要危險(xiǎn)因素 來自全國流行病學(xué)調(diào)查 ZhangL WangF WangL etal TheLancet 2012 379 9818 815 822 慢性腎病發(fā)病率 高尿酸血癥顯著增加慢性腎病的發(fā)病率 Kaplan Meier曲線分析 時(shí)間 月 BMCNephrology 2011 12 31 早期降尿酸治療預(yù)防腎病的發(fā)生 Kanbey等入選48例腎功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者 給予HUA者降尿酸藥物治療3個(gè)月 發(fā)現(xiàn)與治療前相比 經(jīng)過降尿酸治療的患者肌酐濃度明顯下降 此外患者血壓 腎小球?yàn)V過率以及CRP濃度也有明顯改善 肌酐 mg dL InternationalUrologyandNephrology 2007 39 4 1227 1233 降尿酸延緩腎病發(fā)展 入選51例腎功能不全的HUA患者 經(jīng)過一年治療后發(fā)現(xiàn) 聯(lián)合降尿酸組血肌酐增長率降低50 降尿酸治療能緩解腎病發(fā)展進(jìn)程 維持患者腎功能穩(wěn)定 AmJKidneyDis 2006 47 51 59 匯報(bào)內(nèi)容 降尿酸藥物 抑制尿酸生成的藥物 黃嘌呤氧化酶抑制劑 嘌呤類 別嘌醇 羥基別嘌醇 非嘌呤類 非布索坦 促進(jìn)尿酸排泄的藥物 促尿酸腎臟排泄藥 苯溴馬隆 立加利仙 新型促尿酸排泄藥 URAT1抑制劑 促進(jìn)尿酸分解的藥物 尿酸氧化酶 降尿酸藥物種類 HUA的飲食治療 薈萃分析顯示 嚴(yán)格飲食治療大約可以使血尿酸降低70 90 mol L 2 嚴(yán)格的飲食控制難以長期堅(jiān)持 1 CurrOpinRheumatol 2011 23 192 202 2 NEnglJMed 2004 350 1093 1103 飲食治療是降尿酸的基礎(chǔ)治療 但難以使尿酸長期達(dá)標(biāo) 別嘌醇 Allopurinol 具有嘌呤的結(jié)構(gòu) 是黃嘌呤氧化酶 xanthineoxidase 抑制劑于1966年獲得美國FDA批準(zhǔn) 是過去40多年中最為廣泛使用的降尿酸藥物相關(guān)研究獲得1988年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 別嘌呤醇 價(jià)格低廉 歷史長從 源頭 控制尿酸可用于腎結(jié)石 腎功能不全的患者在西方 長期作為首選藥物 別嘌醇的特殊地位 1 主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi) 2 包括 1 重癥多形紅斑 2 大皰性表皮壞死松解 3 剝脫性皮炎等 最常見的是剝脫性皮炎 4 在美國發(fā)生率是1 1000 5 死亡率達(dá)20 25 別嘌呤醇引起的超敏反應(yīng) 別嘌呤醇應(yīng)用中注意事項(xiàng) 1 HLA B 5801是引起Allopurinol過敏反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)基因 OR 3 94 漢族人攜帶該基因型頻率高 在使用前最好檢測該基因 2 Ccr 15ml min時(shí)禁用 3 盡量不與氨芐西林 阿莫西林 噻嗪類利尿劑或ACEI合用 以降低過敏風(fēng)險(xiǎn) 4 腎功不全者 參照GFR選擇劑量 5 合用硫唑嘌呤者 應(yīng)將硫唑嘌呤減至正常量的1 4 防骨髓抑制 中國痛風(fēng)人群HLA B 5801突變陽性率 應(yīng)用PCR測序分型法 sequencing basedtyping PCR SBT 對中國北方漢族560名痛風(fēng)患者HLA B 5801的檢測結(jié)果顯示 HLA B 5801突變陽性率為10 5 在目前報(bào)道的各種族中僅次于韓國 SFDA要求別嘌醇新版說明書改版 以上是新版說明書在上方最醒目的位置用黑框框出的警示 別嘌呤醇不良反應(yīng)信息通報(bào) 2013年10月21號(hào)國家食品藥品管理局發(fā)布了第57期 藥品不良反應(yīng)信息通報(bào) 提出了別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問題 2012年1月1日至12月31日 國家藥品不良反應(yīng)檢測中心共收到別嘌呤醇不良反應(yīng) 事件病例報(bào)告485例 超敏反應(yīng)病例報(bào)告140例 6 1 苯溴馬隆是目前國內(nèi)最常用的降尿酸藥物 2 其代謝產(chǎn)物6 羥基苯溴馬隆有生物活性 半衰期為30小時(shí) 主要由腎臟排出體外 3 達(dá)標(biāo)率高 副作用少 4 偶有胃腸道反應(yīng) 皮疹等 罕見肝功能損害 5 該藥可與別嘌呤醇或非布索坦聯(lián)合應(yīng)用 6 與華法林 阿司匹林 吡嗪酰胺間存在相互影響 苯溴馬隆 苯溴馬隆的特點(diǎn) 1 治療前2周應(yīng)大量飲水 每日飲水量 1 5升 及堿化尿液 促進(jìn)尿酸排泄 預(yù)防尿路結(jié)石 2 嚴(yán)重腎結(jié)石患者禁用 3 血肌酐水平 356umol L或內(nèi)生肌酐清除率 20ml min時(shí)禁用 4 腎積水 多囊腎 海綿腎等導(dǎo)致尿液排出障礙的疾病禁用 5 嘌呤代謝酶的異常 血液病或體重急劇下降引起的尿酸大量產(chǎn)生或過度排泄時(shí)相對禁忌 苯溴馬隆應(yīng)用中注意事項(xiàng) 苯溴馬隆作用部位 非布司他 非布司他 1 非布司他是痛風(fēng)患者降尿酸一線用藥 2 通過肝臟代謝為非活性物質(zhì) 49 通過腎臟排泄 45 經(jīng)過糞便排泄 3 特別適合于痛風(fēng)性腎病患者 4 最常見不良反應(yīng)為腹瀉 惡心 皮疹及肝功能異常 偶見房室傳導(dǎo)阻滯和房顫 5 與硫唑嘌呤和巰嘌呤間存在相互影響 接受硫唑嘌呤和巰嘌呤的患者禁用 非布司他的特點(diǎn) 兼有促尿酸排泄的藥物 其他降尿酸藥物 尿酸酶 可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素 從而降低SUA水平 生物合成的尿酸氧化酶 主要有 1 重組黃曲霉菌尿酸氧化酶 rasburicase 又名拉布立酶 目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者 2 聚乙二醇化重組尿酸氧化酶 PEG uricase 主要用于重度HUA 難治性痛風(fēng) 特別是腫瘤溶解綜合征患者 3 培戈洛酶 Pegloticase 一種聚乙二醇化尿酸特異性酶 已在美國和歐洲上市 用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積 在歐洲獲得治療痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者 目前在中國尚未上市 降尿酸藥物間的聯(lián)合應(yīng)用 非布司他 別嘌呤醇 苯溴馬隆 氯沙坦 非諾貝特 阿托伐他汀 培戈洛酶 HUA的伴發(fā)癥 糖尿病 冠心病 腎功能不全 中風(fēng) 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 高血壓 脂代謝紊亂 脂肪肝 痛風(fēng)患者的伴發(fā)病情況 TheAmericanJournalofMedicine Vol125 No7 July2012 679 687 美國2007 2008年全國健康營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果 注 6400例痛風(fēng)患者 年齡 20歲 結(jié)果尚未發(fā)表 痛風(fēng)患者的伴發(fā)病情況 山東省痛風(fēng)病臨床醫(yī)學(xué)中心調(diào)查結(jié)果 1 復(fù)方降壓片2 復(fù)方羅布麻3 北京降壓零號(hào)4 雙氫克尿噻5 速尿6 利尿酸鈉7 珍菊降壓片8 壽比山 9 心得安10 尼福達(dá)11 美卡素12 海捷亞13 尼莫地平14 所有含利尿劑的復(fù)方降壓藥物15 阿司匹林 減少腎臟尿酸排泄的常見藥物 16 大劑量維生素C17 喹諾酮類抗生素如諾氟沙星 環(huán)丙沙星 左氧氟沙星等18 青霉素類和頭孢菌素類藥物19 洛伐他汀 20 胰島素21 優(yōu)降糖 達(dá)美康等降糖22 抗結(jié)核藥23 左旋多巴24 靜脈注射硝酸甘油 減少腎臟尿酸排泄的常見藥物 匯報(bào)內(nèi)容 2004年初在日本申請上市 2008年10月歐洲EMEA上市 2009年2月美國FDA批準(zhǔn)上市 2012ACR指南推薦高尿酸血癥治療一線用藥 非布司他 非布司他 Febuxostat 由日本帝人公司研發(fā) 為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑 美國FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥用于痛風(fēng)高尿酸血癥治療 痛風(fēng)性腎病的首選藥物高尿酸血癥 痛風(fēng)患者藥物治療的一線用藥 歐洲指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇 非布司他 也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑 具有不同于別嘌醇的作用機(jī)制 對于輕中度腎臟或肝臟損害的患者來說 劑量不需改變非布司他40mg對80mg和120mg均有長效 HamburgerM etal PostgradMed 2011Nov 123 6Suppl1 3 36 2011年EULAR指南建議 美國指南推薦非布司他是治療痛風(fēng)的新選擇 KhannaD etal ArthritisCareRes Hoboken 2012Oct 64 10 1431 46 2012年ACR指南建議 推薦非布司他作為痛風(fēng)患者的一線降尿酸療法 ULT 藥物 PNP 嘌呤核苷磷酸化酶 參與嘌呤代謝產(chǎn)生鳥嘌呤OMPDC 乳清酸核苷酸脫羧酶 參與嘧啶代謝合成DNAXO 黃嘌呤氧化酶 產(chǎn)生尿酸 作用機(jī)制 對黃嘌呤氧化酶 XO 高度選擇性抑制 不影響其它嘌呤 嘧啶合成和代謝 不良反應(yīng) 非布司他 不同于別嘌呤醇的 新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑 嘌呤合成過程 嘧啶合成過程 次黃嘌呤 黃嘌呤 尿酸 別嘌醇 非布司他 PNP 嘌呤核苷磷酸化酶 XO 黃嘌呤氧化酶 XO 黃嘌呤氧化酶 OMPDC 乳清酸核苷酸脫羧酶 同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶 XO 高效抑制 具有強(qiáng)力降低尿酸的作用 小劑量即可發(fā)揮較高活性 相對安全 對于不適合于別嘌呤醇治療的患者療效確切 且安全 耐受性良好 不同于別嘌呤醇的 新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑 還原型XO 氧化型XO 黃嘌呤氧化酶XO 非布司他 別嘌醇 鉬蝶呤中心自氧化 作用機(jī)制 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收 生物利用度47 食物不影響其降血尿酸效果分布 血漿蛋白結(jié)合率99 2 半衰期 5 8h代謝 藥物主要經(jīng)肝臟代謝排泄 非布司他通過肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除 代謝后的非活性物質(zhì)49 通過腎臟排泄 45 經(jīng)過糞便排泄 屬于多途徑排泄 別嘌呤醇 肝臟 肝臟 非布司他 腎臟 尿中排泄 糞中排泄 尿中排泄 腎臟 排泄路徑 別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物 羥基嘌呤 只通過腎臟排泄 是單途徑排泄 所以 腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量 排泄路徑 非布司他是在肝臟代謝后成為非活動(dòng)產(chǎn)物 通過膽汁和腎臟排泄 是多途徑排泄 包括糞便和尿 所以輕 中度腎功能不全患者 無需調(diào)整劑量 非布司他 隨機(jī) 雙盲 多中心研究 非布司他 II期臨床試驗(yàn) Beckeretal ArthritisRheum 2005 52 916 923 非布司他 一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑 隨機(jī) 雙盲 28天 多中心研究 非布司他vs安慰劑153例尿酸值 8 0mg dL的痛風(fēng)患者非布司他組 40 80或120mg 安慰劑組主要考察其治療痛風(fēng)的安全性和有效性 非布司他強(qiáng)效降低血尿酸 非布司他各劑量組VS安慰劑組 均有顯著性差異 P 0 001 每次隨訪時(shí)尿酸值 6 0mg dl的患者比例 非布司他各劑量組 Beckeretal ArthritisRheum 2005 52 916 923 安慰劑組 FOCUS研究 II期臨床試驗(yàn) 116例痛風(fēng)患者為期5年的開放性研究考察非布司他治療期間維持尿酸水平 6 0mg dl情況 FOCUS FebuxostatOpenLabelofUrate LoweringEfficacyandSafety Schumacheretal 2009 67 應(yīng)用非布司他持久控制血尿酸 痛風(fēng)不再發(fā)作 非布司他80mg或120mg d時(shí) 93 患者維持UA 6 0mg dl5年后痛風(fēng)不再發(fā)作大部分患者痛風(fēng)結(jié)節(jié)溶解 Schumacheretal 2009 FACT研究 III期臨床試驗(yàn) 非布司他對痛風(fēng)石的影響 與別嘌呤醇對照 SusanP Febuxostat ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout TheAnnalsofPharmacotherapy Vol 40 No 12 pp 2187 2194 研究對象 760例 其中156例有痛風(fēng)石 血尿酸水平 480umol L隨機(jī)分為3組 別嘌呤醇300mg組 非布司他80mg組 非布司他120mg組隨訪52周 69 非布司他比別嘌呤醇組痛風(fēng)石縮小更顯著 痛風(fēng)石的縮小程度 SusanP Febuxostat ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout TheAnnalsofPharmacotherapy Vol 40 No 12 pp 2187 2194 注 P 0 05 P 0 01 APEX研究 III期臨床試驗(yàn) 評價(jià)非布司他的臨床療效 是歷史上規(guī)模最大的痛風(fēng)試驗(yàn) SusanP Febuxostat ASelectiveXanthineOxidaseInhibitorfortheTreatmentofHyperuricemiaandGout TheAnnalsofPharmacotherapy Vol 40 No 12 pp 2187 2194 隨機(jī) 雙盲 28周 多中心臨床