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腫瘤 第九節(jié)常見腫瘤舉例 一 上皮組織腫瘤二 間葉組織腫瘤三 神經(jīng)外胚葉腫瘤 乳頭狀瘤 papilloma 覆蓋上皮 如鱗狀上皮或尿路上皮 外生性生長 指樣 乳頭狀 菜花狀 絨毛狀 根部常有細蒂與正常組織相連 鏡下 表面覆蓋增生上皮 乳頭軸心由具有血管的分支狀結(jié)蒂組織構(gòu)成 多見外陰 鼻腔 喉等處 可能與HPV有關(guān) 膀胱 外耳道 陰莖等處易惡變 一 上皮組織腫瘤 乳頭狀瘤 內(nèi)翻性乳頭狀瘤 腺瘤 adenoma 由腺體 導管或分泌上皮發(fā)生的良性腫瘤 多見于甲狀腺 卵巢 乳腺 涎腺和腸 根據(jù)腺瘤的組成或形態(tài)特點可分為 管狀腺瘤 結(jié)直腸 絨毛狀 乳頭狀腺瘤 結(jié)直腸 囊腺瘤 卵巢 漿液性 粘液性 乳頭狀 纖維腺瘤 乳腺 腺瘤adeoma 息肉狀 管狀 腺瘤adeoma 乳頭狀 絨毛狀 囊腺瘤 纖維腺瘤 鱗狀細胞癌 squamouscellcarcinoma 皮膚 口腔 宮頸 陰道 食管 喉 陰莖 支氣管 膽囊 腎盂等處鱗化 大體呈菜花狀 潰瘍狀 呈侵襲性生長 質(zhì)硬 切面灰白 鏡下癌細胞呈巢狀分布 與間質(zhì)分界清楚 分化好可見細胞間橋或角化珠 鱗狀細胞癌 腺癌 adenocarcinoma 腺體 導管或分泌上皮發(fā)生 胃 腸 甲狀腺 乳腺 卵巢 子宮 分化好具有腺體樣結(jié)構(gòu) 分化差可呈實性 條索狀 片狀 根據(jù)形態(tài)結(jié)構(gòu)和分化程度分管狀腺癌 乳頭狀腺癌 粘液癌 膠樣癌 如印戒狀細胞 50 印戒細胞癌 囊腺癌 腺癌 高 中 低 未分化 免疫組化 癌細胞CK 硬癌 黏液癌 髓樣癌 印戒細胞癌 腺癌 乳腺浸潤性導管癌 肺腺癌 免疫組化 ERPR 卵巢乳頭狀囊腺癌 腺癌 基底細胞癌 basalcellcarcinoma 由表皮原始上皮芽或基底細胞發(fā)生 多見于老年人面部 如眼瞼 頰及鼻翼處 癌巢主要由濃染的基底樣癌細胞構(gòu)成 生長緩慢 表面常形成潰瘍 并可浸潤深層組織 但幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移 對放療敏感 低惡 基底細胞癌 尿路上皮癌發(fā)生于膀胱 輸尿管或腎盂等處的移行上皮 常呈乳頭狀 多發(fā)性 分級 低級別 高級別 浸潤型 惡性潛能未定 脂肪瘤與脂肪肉瘤 脂肪瘤常見背 肩 頸及四肢近端皮下組織 外觀為扁圓形或分葉狀 有包膜 質(zhì)地柔軟 色淡黃 鏡下由分化較成熟的脂肪細胞構(gòu)成 有纖維分隔成大小不規(guī)則的分葉狀 脂肪肉瘤多見40歲以上 發(fā)生于腹膜后及大腿的軟組織深部 肉眼似脂肪瘤外觀或魚肉樣 鏡下瘤細胞形態(tài)多樣 如星形 梭形或小圓形 以脂肪母細胞為特點 胞質(zhì)空泡 核呈擠壓狀 類型 高分化 黏液樣 多形性 去分化等 二 間葉組織腫瘤 脂肪瘤與脂肪肉瘤 脂母細胞 纖維瘤與纖維肉瘤 常見于四肢或軀干皮下 纖維瘤外觀結(jié)節(jié)狀 有包膜 切面灰白 可見編織條紋 質(zhì)地韌硬 鏡下膠原纖維排成束狀 相互編織 纖維間含有細長的纖維細胞 纖維肉瘤切面灰白 魚肉狀 常伴出血壞死 瘤細胞可呈梭形 魚骨樣或人字形排列 WHO在2002年將此類腫瘤歸入 纖維母細胞性 肌纖維母細胞性腫瘤 纖維瘤與纖維肉瘤 免疫組化 纖維肉瘤Vimentin 平滑肌瘤與平滑肌肉瘤 平滑肌瘤 子宮 梭形平滑肌細胞構(gòu)成 互相編織呈束狀或柵欄狀 核長桿狀 兩端鈍圓 平滑肌肉瘤 子宮及胃腸 中老年多見 肉瘤細胞異型性輕重不等 核分裂像對判斷惡性程度有重要意義 免疫組化 desmin 結(jié)蛋白 actin 肌動蛋白 平滑肌瘤與平滑肌肉瘤 毛細血管瘤海綿狀血管瘤海綿狀淋巴管瘤 骨肉瘤 11 20歲最多 好發(fā)股骨下端和脛骨上端 腫瘤位于骨髓內(nèi) 灰白 魚肉狀伴出血壞死 骨皮質(zhì)破壞和骨旁軟組織受累 瘤細胞異型明顯 梭形或多邊形 腫瘤性骨樣組織或骨組織形成 診斷依據(jù) 線特征 Codman三角 和 日放線 軟骨肉瘤 40 70歲多見 好發(fā)骨盆 股骨 肋骨和胛骨 大體 灰白 半透明 分葉狀 鏡下 腫瘤性軟骨細胞和軟骨基質(zhì)構(gòu)成 骨肉瘤 軟骨肉瘤 表5 7癌與肉瘤的區(qū)別 組織分化發(fā)病率大體特點鏡下特點網(wǎng)狀纖維轉(zhuǎn)移 免疫組化 CK與Vimentin 良性色素痣 皮內(nèi)痣 交界痣 混合痣源于表皮基底層的黑色素細胞 為良性錯構(gòu)瘤性畸形的增生性病變 有的可惡變?yōu)楹谏亓?惡性黑色素瘤是一種能產(chǎn)生黑色素的高度惡性腫瘤 多見于30歲以上成人 常發(fā)生于皮膚 也可發(fā)生于黏膜和內(nèi)臟 三 神經(jīng)外胚葉腫瘤 神經(jīng)外胚葉腫瘤 色素痣惡性黑色素瘤 視網(wǎng)膜母細胞瘤來源于視網(wǎng)膜胚基的惡性腫瘤 絕大多數(shù)發(fā)生在3歲以內(nèi)的嬰幼兒 有家族性和散發(fā)性兩種 原始神經(jīng)外胚葉腫瘤 PNET 尤文 Ewing 肉瘤軟組織小圓細胞惡性腫瘤 鏡下 瘤細胞排列成片 細胞小而圓或短梭形 胞質(zhì)少 核深染或呈顆粒狀 可見菊型團 免疫表型 S 100 CgA NSE Syn CD99等 神經(jīng)外胚葉腫瘤 PNET Ewing肉瘤 第十節(jié)癌前疾病 或病變 非典型增生和原位癌 一 癌前疾病 precancerousdisease 指某些具有潛在癌變可能性的疾病或病變 1 大腸腺瘤 尤其家族多發(fā)性腺瘤性息肉病 一結(jié)直腸腺癌 2 纖維囊性乳腺病 伴導管上皮不典型增生易癌變 一乳腺癌3 慢性萎縮性胃炎 伴腸上皮化生 幽門螺桿菌 一胃腺癌4 慢性潰瘍性結(jié)腸炎 復發(fā)潰瘍及粘膜增生 一結(jié)腸腺癌5 皮膚慢性潰瘍 經(jīng)久不愈者 特別是小腿 一皮膚鱗癌6 粘膜白斑 口腔 外陰 一鱗狀細胞癌 二 異型增生和原位癌異型增生 atypicalhyperplasia 是指細胞增生并出現(xiàn)異型性 但還不足以診斷為腫瘤的一些病變 常表現(xiàn)為細胞大小 形態(tài)不一 核大濃染 核漿比例增大 核分裂增多 但無病理性核分裂 細胞層次增多 排列紊亂 極向消失 根據(jù)異型性大小和累及范圍分三級 原位癌 carcinomainsitu 通常用于上皮病變 指異型增生的細胞在形態(tài)學和生物學上與癌細胞相同 常累及上皮的全層 但尚未突破基底膜向下浸潤 目前較多使用 上皮內(nèi)病變 瘤變 這一概念來描述從上皮異型增生到原位癌這一連續(xù)過程 如CIN 原位癌及原位癌累及腺體 第十一節(jié)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ) 一 細胞生長與增殖的調(diào)控 一 細胞生長與增殖的信號傳導過程細胞生長與增殖有賴于生長因子等外源信號 生長因子信號傳遞與相應受體結(jié)合 引發(fā)細胞內(nèi) 信號轉(zhuǎn)導分子 相互作用 最終產(chǎn)生特定的效應 如細胞分裂 細胞生長因子受體結(jié)合后 活化Ras蛋白 繼而激活調(diào)控細胞生長與分化的重要信號通路 MAPK激酶通路 絲裂原激活的蛋白激酶通路 通過系列磷酸化過程激活轉(zhuǎn)錄因子 如c jun c fos c myc 促進細胞周期基因的轉(zhuǎn)錄 二 細胞周期的調(diào)控 依靠周期蛋白 cyclin 和周期蛋白依賴性激酶 CDK 復合物的推動 周期蛋白的量呈周期依賴性升降 在細胞周期的不同時期出現(xiàn)不同類型周期蛋白 CDK能使蛋白磷酸化而激活轉(zhuǎn)錄因子 促進細胞周期基因轉(zhuǎn)錄 CDK活性受CDK抑制物抑制 CDK抑制物又受P53等控制 二 腫瘤發(fā)生的分子機制 無論是正常還是異常的細胞 均是在基因調(diào)控下生長 腫瘤的發(fā)生是多因素 多步驟 多基因改變的復雜過程 基因調(diào)控的異?？赡苁钦；虻漠惓１磉_ 也可能是異?；虻谋磉_ 它既可以是遺傳性的 也可由后天基因突變造成 癌基因和原癌基因是最主要的兩類調(diào)控基因 一 癌基因活化癌基因 oncogene 首先是在逆轉(zhuǎn)錄病毒中偶然發(fā)現(xiàn)的 某些逆轉(zhuǎn)錄病毒能在動物迅速誘發(fā)腫瘤并能在體外使細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化 其含有的能夠轉(zhuǎn)化細胞的RNA片斷稱為病毒癌基因 后來用分子雜交技術(shù)在正常細胞中也發(fā)現(xiàn)存在與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列 稱為細胞癌基因 又稱為原癌基因 原癌基因廣泛存在于正常細胞基因組中 在正常時并不導致腫瘤 且當中大多是對促進細胞生長增殖十分重要的蛋白質(zhì) 如生長因子 生長因子受體 信號傳導蛋白 轉(zhuǎn)錄因子等 只有在異常時 如位點改變 表達失控 結(jié)構(gòu)異常等 才會誘導細胞惡性轉(zhuǎn)化 異常增殖并克隆性增生 原癌基因一旦具備 轉(zhuǎn)化細胞 的特性時就稱為 癌基因 所以有人把癌基因定義為 細胞基因組中具有能使正常細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因 原癌基因轉(zhuǎn)變成癌基因的過程稱為原癌基因的激活 原癌基因的常見激活方式 1 點突變是指DNA或基因中單個堿基對的配置發(fā)生了改變 基因編碼的蛋白質(zhì)的氨基酸序列改變 細胞轉(zhuǎn)化 2 基因擴增是指DNA序列過度復制 基因拷貝數(shù)增加 基因產(chǎn)物過表達 細胞轉(zhuǎn)化 3 染色體轉(zhuǎn)位是指染色體的某一特定結(jié)構(gòu)發(fā)生斷離而轉(zhuǎn)接到另一染色體上 或連接到同一染色體的另一部位的重排過程 可通過增加轉(zhuǎn)錄 使原癌基因過度活躍表達 或易位產(chǎn)生具有致癌能力的融合蛋白 使細胞轉(zhuǎn)化 表5 8 癌基因舉例 6 t 8 14 費城染色體t 9 22 二 腫瘤抑制基因功能喪失腫瘤抑制基因是正常細胞內(nèi)存在的一類能限制細胞生長 誘導細胞分化 并具有潛在抑制細胞轉(zhuǎn)化作用的基因 腫瘤抑制基因的兩個等位基因都發(fā)生突變或缺失的時候 其功能喪失 可導致細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化 近年研究還顯示 一些腫瘤抑制基因的功能障礙 并不是因為基因結(jié)構(gòu)的改變 而是由于基因的啟動子過甲基化導致表達障礙 表5 9 一些腫瘤抑制基因和相關(guān)的人類腫瘤 目前了解最多的是RB基因和P53基因 三 凋亡調(diào)節(jié)基因功能紊亂調(diào)節(jié)凋亡的基因主要是調(diào)控細胞的程序性死亡 一旦作用異常 就會使腫瘤細胞不斷增殖 如濾泡性淋巴瘤中的Bcl 2基因等 四 DNA修復基因功能障礙在細胞遺傳物質(zhì)復制過程中 常會有堿基錯配 缺失等 在正常情況下 DNA修復基因可行自我修復 如DNA修復基因不能正常發(fā)揮作用 這些遺傳錯誤就會累積 最終發(fā)生癌變 五 端粒酶和腫瘤端粒位于染色體末端 具有控制細胞DNA復制作用 其長度隨細胞每一次分裂 復制 而逐漸縮短 短縮的端粒導致染色體互相融合 細胞死亡 生殖細胞具有端粒酶活性 可使縮短的端粒長度恢復 但大多數(shù)體細胞沒有端粒酶活性 只能復制大約50次 許多惡性腫瘤細胞都含有端粒酶活性 使其端粒始終維持一定長度 腫瘤細胞就會增殖 永生化 六 表觀遺傳調(diào)控與腫瘤上述關(guān)于癌基因突變或擴增 腫瘤抑制基因的突變或缺失是由于DNA序列改變所致的 經(jīng)典 遺傳學變化 還有一些遺傳變化并不是由于DNA序列改變引起的 稱為表觀遺傳學改變 包括DNA甲基化 組蛋白修飾等 DNA甲基化是調(diào)控基因表達的重要機制 如過甲基化可導致腫瘤抑制基因表達下降 低甲基化則導致癌基因表達上調(diào) 組蛋白維護染色質(zhì)結(jié)構(gòu) 參與基因表達調(diào)控 組蛋白的甲基化 乙酰基化等共價修飾 是影響DNA復制 轉(zhuǎn)錄以及DNA修復的重要因素 組蛋白修飾的異常 也是腫瘤發(fā)生的重要環(huán)節(jié) 七 腫瘤發(fā)生是一個多步驟的過程 第十二節(jié)環(huán)境致瘤因素 一 化學致癌物特點 化學結(jié)構(gòu)上的多樣性具有親電子結(jié)構(gòu)的基團受促癌物的作用而加強分為間接和直接兩類 一 間接化學致癌物 需要經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化才具有致癌性 是強致癌劑 1 多環(huán)芳烴3 4苯并芘煤焦油燃燒中產(chǎn)生 存在于工廠煤煙和吸煙的煙霧肺癌煙熏和燒烤魚 肉胃癌2 芳香胺類如乙萘胺 聯(lián)苯胺與印染廠 橡膠廠工人膀胱癌發(fā)病較高有關(guān) 氨基偶氮染料如奶油黃 猩紅可引起實驗性大白鼠肝細胞癌 3 亞硝胺類致癌譜廣 致癌性強 胃癌 肝癌 食道癌等亞硝酸鹽可作為肉 魚類食品的保存劑和著色劑進入體內(nèi) 也可由細菌分解硝酸鹽而產(chǎn)生 亞硝酸鹽與來自食物的二級胺可在胃內(nèi)合成亞硝胺4 真菌毒素黃曲霉毒素 1霉變食品肝癌 HBV協(xié)同 二 直接化學致癌物 不需要在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化即具有致癌性 1 烷化劑與?；瘎┲掳┳饔萌?致癌時間長如環(huán)磷酰胺 既是抗癌藥又是很強的免疫抑制劑 可誘發(fā)第二種腫瘤 粒細胞白血病 2 某些金屬元素和非金屬元素及有機物鎳 鉻 肺癌鎘 前列腺癌砷 皮膚癌氯乙烯 肝血管肉瘤苯 白血病 二 物理致癌因素 紫外線影響DNA修復 皮膚癌 惡黑 基底細胞癌等電離輻射引起染色體斷裂 轉(zhuǎn)位和點突變 射線 射線 亞原子微粒的輻射鐳 鈾 氡 鈷 鍶等放射性同位素?？烧T發(fā)肺癌 白血病 皮膚癌熱輻射皮膚癌 熱食與食道癌 三 生物致癌因素 一 腫瘤病毒 HPV生殖道和喉的乳頭狀瘤 宮頸癌等 EBVBurkitt淋巴瘤 鼻咽癌 某些淋巴瘤 HBV肝細胞性肝癌 二 腫瘤病毒 日本和加勒比海地區(qū) 成人 細胞白血病 淋巴瘤 ALT 與人類T細胞白血病 淋巴瘤病毒I HTLV 1 有關(guān) 三 細菌 幽門螺桿菌 與胃 粘膜相關(guān)淋巴瘤 胃癌 第十三節(jié)腫瘤與遺傳 遺傳因素在一些腫瘤的發(fā)生中起重要作用 如家族性視網(wǎng)膜母細胞瘤 家族性腺瘤性息肉病 神經(jīng)纖維瘤病 就是以常染色體顯性遺傳方式出現(xiàn) 現(xiàn)在一般認為腫瘤是遺傳因素與外環(huán)境因素相互作用的結(jié)果 遺傳因素的作用是使患者對某些腫瘤具有易感性 如著色性干皮病患者受紫外線照射后易患皮膚癌 常染色體隱性遺傳 表5 10 列舉了一些常見的遺傳性腫瘤綜合征及其受累的基因 染色體定位和相關(guān)腫瘤 第十四節(jié)腫瘤免疫 細胞惡性轉(zhuǎn)化是由于遺傳基因改變引起的 轉(zhuǎn)化后的細胞可引起機體免疫反應 腫瘤抗原分兩類 腫瘤特異性抗原 腫瘤細胞所獨有 和腫瘤相關(guān)抗原 腫瘤細胞和某些正常細胞均可存在 后者如AFP CEA PSA等 機體的抗腫瘤免疫反應主要是T細胞免疫 其效應細胞有CTL 巨噬細胞和NK細胞 可通過激活 識別或產(chǎn)生腫瘤壞死因子或直接殺傷腫瘤細胞 機體免疫監(jiān)視與腫瘤逃脫監(jiān)測 再見 抗癌科學的艱難進步 有一個流傳很久但從來未經(jīng)證實的說法 如果誰能夠攻克任何一種癌癥 世界衛(wèi)生組織將在總部前建一座與其本人外形尺寸一樣大小的純金塑像 從40年前美國實施 向癌癥宣戰(zhàn)計劃 起至今 并沒有任何一位科學家的貢獻哪怕能夠引出這一有趣的話題 但是 這主要是由于 攻克癌癥 的過程恐怕遠遠沒有人們設想的那么富有戲劇化 而是一個幾乎涉及到生物醫(yī)學各個領(lǐng)域 長期不懈努力的結(jié)果 如今 金像 的傳說基本上被淡忘 但人類對癌癥的生物學理解已經(jīng)非常深入 癌癥預防 早期診斷 綜合治療的手段都取得了很大的進步 現(xiàn)在 科學家已經(jīng)在基因水平上理解腫瘤的發(fā)生與發(fā)展 腫瘤醫(yī)學正在進入一個個性化治療 精確治療的嶄新時代 隨著癌癥基因組計劃的推進 更多潛在的藥物靶點將被鑒定出來 為新藥的開發(fā)奠定了基礎(chǔ) 同時 分子技術(shù)還可能準確預測某些癌癥 比如卵巢癌 藥物治療的效果 腫瘤科學幾十年來進步帶來的結(jié)果是 癌癥已經(jīng)成為一種可控制 甚至可治愈的疾病 患者的生存率達到從未有過的高度 生物醫(yī)學在攻克癌癥方面取得了很多顯著的進步 靶向治療 研究發(fā)現(xiàn) 不同腫瘤患者的基因有所不同 比如 即使同是患有肺癌的患者 其對藥物的反應也可以完全不同 究其原因 在于腫瘤細胞的基因變化不同 靶向治療的優(yōu)勢在于 治療藥物可以在細胞分子水平上 特異性地選擇結(jié)合點 干擾腫瘤細胞的生長 將其置之于死地 而不會波及周圍的正常細胞 通俗地說 就是只殺 壞細胞 而不錯殺 好細胞 因此 相對于