腫瘤的同期放化療.ppt

腫瘤的同期放化療 理論與實(shí)踐 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)王綠化 腫瘤醫(yī)院 21世紀(jì)腫瘤治療的要求 循證醫(yī)學(xué) 規(guī)范化和個(gè)體化 通過(guò)規(guī)范化提高治愈率和改善病人的生活質(zhì)量 較快速度提高醫(yī)生的治療技術(shù)和整體治療水平 統(tǒng)一認(rèn)識(shí)是治療規(guī)范化基礎(chǔ) 而共同的認(rèn)識(shí)來(lái)源于臨床證據(jù) 綜合治療的原則 根據(jù)病人的機(jī)體狀況 腫瘤的病例類(lèi)型 侵犯范圍和發(fā)展趨勢(shì) 有計(jì)劃地 合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段 以期較大幅度地提高治愈率和改善病人的生活質(zhì)量 腫瘤治療的主要手段 腫瘤外科學(xué) SurgicalOncology 腫瘤放射治療學(xué) RadiationOncology 腫瘤內(nèi)科學(xué) MedicalOncology 生物治療和基因治療 BiologicalandTargetTherapy 放化綜合治療的形成 一個(gè)美好的傳說(shuō) 放射治療局部病變藥物治療微小轉(zhuǎn)移 腫瘤治愈 放化綜合治療的發(fā)展 在早期由于化療藥物種類(lèi)少 對(duì)其臨床性能缺乏經(jīng)驗(yàn) 放射治療技術(shù)和設(shè)備簡(jiǎn)陋 臨床放化綜合治療中經(jīng)歷許多的失敗和失望 放化綜合治療的發(fā)展 早期的治療結(jié)果令人失望 放療設(shè)備簡(jiǎn)陋 化療藥物種類(lèi)較少近年綜合治療顯示其優(yōu)勢(shì) 先進(jìn)的放療技術(shù) 新的化療藥物精確放療 藥物 生物靶向治療 腫瘤綜合治療的希望 放化綜合治療的發(fā)展 同時(shí)放化療 或放化綜合治療 的形成是臨床研究和臨床經(jīng)驗(yàn)的結(jié)果 而不是實(shí)驗(yàn)室研究資料對(duì)臨床的指導(dǎo)和臨床應(yīng)用 放化療結(jié)合的生物學(xué)機(jī)制 biologicalmechanism 是復(fù)雜的 并且尚不完全明確 這是醫(yī)學(xué)科學(xué)的一大特征 放化綜合治療的發(fā)展 離體細(xì)胞研究 分子生物學(xué)機(jī)制的研究有助于闡明綜合治療的生物學(xué)機(jī)制 對(duì)探討臨床最佳綜合治療方案有著重要價(jià)值 放化療相互作用的可能生物學(xué)機(jī)制 空間協(xié)同作用 spatialcooperation 時(shí)相協(xié)同作用 temporalcooperation 作用于不同細(xì)胞周期時(shí)相 selectingtoxicitydependingoncellcyclephase 放化療相互作用的可能生物學(xué)機(jī)制 4 縮小腫瘤體積增加腫瘤細(xì)胞再氧和 decreaseintumormassandre oxygenation 5 選擇性作用于乏氧細(xì)胞 selectingtoxicityforhypoxiccells 6 細(xì)胞動(dòng)力學(xué)協(xié)同作用 cytokineticcooperation 放化療相互作用的可能生物學(xué)機(jī)制 7 對(duì)DNA損傷和修復(fù)的影響 actiononDNArepair 8 增加細(xì)胞凋亡 放化療相互作用的形式 體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞和動(dòng)物細(xì)胞 放射線和 或藥物與細(xì)胞作用的劑量 效應(yīng)研究觀察細(xì)胞對(duì)放射線和藥物的敏感性分析放射線和化療藥物聯(lián)合作用的機(jī)制和劑量 效應(yīng)關(guān)系 放化療相互作用的形式 1 抑制 拮抗作用 inhibition antagonism 抑制作用 2 1 1 5指當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí) 其聯(lián)合作用低于單獨(dú)使用時(shí)兩者中的較大的作用 拮抗作用 2 1 0 5指當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí) 其聯(lián)合作用低于單獨(dú)使用時(shí)兩者中的較小的作用 放化療相互作用的形式 2 加強(qiáng)作用 subadditiveeffect 2 1 2 5當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí) 其聯(lián)合作用低于單獨(dú)使用時(shí)兩者效應(yīng)之和 但高于兩者單獨(dú)使用時(shí)的作用 放化療相互作用的形式 3 相加作用 additiveeffect 2 1 3當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí) 其聯(lián)合作用為兩者單獨(dú)使用時(shí)其效應(yīng)之和 放化療相互作用的形式 4 超相加作用 super additiveeffect 也稱為協(xié)同作用 synergisticorradiopotentiating 2 1 4當(dāng)兩者聯(lián)合應(yīng)用時(shí) 其聯(lián)合作用大于兩者單獨(dú)使用時(shí)的作用之和 放化療相互作用的形式 誘導(dǎo)化療腫瘤體積縮小放射體積降低正常組織照射 提高腫瘤照射劑量 放射增敏劑 ModificationofRadiationdamage Enhancementofradiationeffect 抑制修復(fù) 細(xì)胞周期再分布 ChemotherapyInducedReoxygenation AlterationofNucleotidepools 誘導(dǎo)凋亡增加 MOLECULARTARGETEDAGENTS TARGETINGOFHYPOXICCELLS Enhancementofradiationeffect InductionofPro ApoptoticMechanisms Anti Angiogenesis ReplacementofmutatedtumorSuppressorgenes InductionofCox 2 InhibitionofEGFR Chemoradiotherapy的臨床應(yīng)用 NewAgentDoseLowdose radiosensitizing Higherdose cytotoxic NewAgentScheduleCyclic fulldose WeeklyortwiceweeklyDaily lowdose ProlongedcontinuousinfusionSequenceWithRadiationSequential CT RTConcurrentCT RTCombination CT CT RTCT RT CT 化療藥物與放射線的相互作用 5FuCisplatinPaclitaxelGemcitabineTopoIinhibitor 化療藥物與放射線的相互作用Platinum 順鉑增敏的機(jī)制 ExcisionrepairofadductsleadstoDNASSBs Ifsufficientsinglestrandbreaksneareachother formsadoublestrandbreak Radiationaddstothesinglestrandbreaks 修復(fù)能力與鉑類(lèi)藥物的增敏作用 化療藥物與放射線的相互作用Gemcitabine 泰素作用機(jī)制 微管 微管蛋白雙聚體 多聚體型 動(dòng)態(tài)平衡 抑制解聚 泰素 紡錘體 烷化劑 抑制聚合 有絲分裂 摘自Vogt SeminOncol1996 23 suppl15 26 30 化療藥物與放射線的相互作用Taxanes 劑量 Gy 細(xì)胞存活指數(shù) 單純放療 泰素加放療經(jīng)修正 泰素加放療 泰素與放射治療 體外試驗(yàn) 摘自Choy Cancer1993 71 3774 3778 泰素與放射治療 作用機(jī)理 使腫瘤細(xì)胞同步化 滯留在G2 M期 后者對(duì)射線敏感 使腫瘤細(xì)胞對(duì)放射介導(dǎo)的自然凋亡更加敏感 可能存在乏氧腫瘤細(xì)胞再氧合 對(duì)照組 G1 G2 M 泰素治療 G1 G2 M 泰素與放射治療 作用機(jī)制之一 DNA流式細(xì)胞儀分析經(jīng)30 nmol泰素1小時(shí)處理 DNA含量 DNA含量 細(xì)胞數(shù) 細(xì)胞數(shù) 摘自GeardJNatlCancerInst 1993 85 89 94 化療藥物與放射線的相互作用Camptothecin 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的作用機(jī)制阻斷TOPOI酶與DNA反應(yīng)的最后一步 即酶與單鏈或雙鏈DNA在切口部位的重新結(jié)合 此作用統(tǒng)稱為拓?fù)涿钢卸?Topo 抑制劑1 CPT及其衍生物具有抑制PLD修復(fù)2 CPT及其衍生物具有抑制SLD修復(fù)3 增敏比1 2 2 54 明顯的時(shí)項(xiàng)依賴性 增敏作用發(fā)生在照射后的2 4小時(shí)內(nèi) 在照射后1小時(shí)內(nèi)增敏作用最為明顯5 藥物增強(qiáng)放射線的細(xì)胞殺傷作用的不可逆轉(zhuǎn)性 Topotecan 金喜樹(shù) 放射的離體研究 Topotecan 金喜樹(shù) 放射的離體研究 Topotecan 金喜樹(shù) 放射的離體研究 同時(shí)放化療的臨床研究一 頭頸部鱗癌 頭頸部腫瘤化療的薈萃分析 共10741例 輔助化療5年生存率提高2 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義PF方案誘導(dǎo)化療5年生存率提高5 P 0 01 同時(shí)放化療5年生存率提高8 P 0 0001 PF誘導(dǎo)化療在喉癌和下咽癌的治療中作為保留器官功能的治療方法 TPF方案將替代PF方案TheOncologist Vol 8 No 1 35 44 2003 同時(shí)放化療的臨床研究二 鼻咽癌 中國(guó)大陸 香港 臺(tái)灣和新加坡 日本的研究結(jié)果顯示輔助化療 C R或R C 對(duì)生存率和局部控制率無(wú)明顯影響同時(shí)放化療的臨床研究結(jié)果顯示出鼻咽癌綜合治療的新希望 同時(shí)放化療的臨床研究二 鼻咽癌 局部晚期鼻咽癌同時(shí)放化療的 期臨床研究 臺(tái)灣 全組284例中位隨診時(shí)間65個(gè)月CCRTRalone局部復(fù)發(fā)率26 2 46 2 5年生存率72 3 54 2 P 0 0025年DFS71 6 53 0 P 0 0012順鉑20mg m2 d 5Fu400mg m2 d連續(xù)96小時(shí)灌注 第1周和第5周 同時(shí)放化療的臨床研究二 鼻咽癌 香港PrinceofWalesHospital的研究全組350例 2年P(guān)FS76 vs69 P 0 10何氏分期T3的病例 CCRT提高PFS P 0 0075 無(wú)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移生存率 P 0 016 CCRT組副作用顯著包括黏膜炎 骨髓抑制和體重減輕 無(wú)治療相關(guān)死亡順鉑每周40 連續(xù)8周 同時(shí)放化療的臨床研究二 鼻咽癌 美國(guó)Intergroupstudy 期臨床研究入組194例 可分析病例147例CCRTRT3年P(guān)FS69 24 P 0 013年OS78 47 P 0 05順鉑100 m2D1 22 43放療后給予3周期的化療順鉑80 D1 5FU1000 m2D1 4 28天為一個(gè)周期 同時(shí)放化療的臨床研究三 宮頸癌 手術(shù)或放射治療是早期宮頸癌 期和 A 的治療手段對(duì)早期宮頸癌手術(shù)和放射治療可獲得相近的結(jié)果對(duì)局部晚期病例 StageIIB IVA 和高危的早期病例 High RiskEarly StageDisease 的治療原則是同時(shí)放化療 NCIClinicalAnnouncement ConcurrentChemoradiationforCervicalCancer 1999 同時(shí)放化療的臨床研究三 宮頸癌 NCI的報(bào)告代表著宮頸癌治療模式的改變確定同時(shí)放化療是宮頸癌的治療模式最佳化療方案仍需進(jìn)行臨床研究 同時(shí)放化療的臨床研究四 肛管癌 EORTCRTGPivotalTrials Studydesign Salvagesurgeryifnoresponseorprogression6weeksaftertreatmentcompletion EORTCRTGPivotalTrials R CRP value5年局部控制率68 53 0 025年無(wú)造瘺生存率75 40 0 0025年生存率56 forthewholegroup UKCCCR肛管癌放化療隨機(jī)臨床研究 全組577例R CRP valve3年局部復(fù)發(fā)率39 61 0 00013年無(wú)病生存率75 40 0 023年生存率65 58 NS 同時(shí)放化療的臨床研究四 肛管癌 同時(shí)放化療能夠提高肛管癌局部控制率臨床上用于治療腫瘤直大于4厘米的病例目前正在進(jìn)行順鉑 5FU方案合并放療的臨床研究 同時(shí)放化療的臨床研究五 肺癌 同時(shí)化放療vs序貫化放療 1 序貫化放療同時(shí)化放療5年生存率8 9 15 8 P 0 04 中位生存期 月 13 316 53yLRFSur 21 1 33 9 同時(shí)化放療 提高局部控制率和生存率FuruseK etal JClin Oncol 1999 17 2692 2699 RTOG9410 III期NSCLC同步放化療vs序貫放化療 序貫 PV RT 60Gy 2GyQD day50同步 PV RT 60Gy 2GyQD day1同步 HFRT PE HFRT 69 2Gy 1 2GyBID day1PV 順鉑 長(zhǎng)春花堿PE 順鉑 oral足葉乙甙RT 放療 QD 每日一次 HFRT 超分隔放療 Curran ASCO 2000 updatedIASLC2000 ASTRO2001 2003 RANDOMIZE 二 同時(shí)化放療vs序貫化放療 2 SEQCON QDCON BID中位生存期 14 61715 6 月 4年生存率 12 21 17 p 0 046G3急性和晚期非血液系統(tǒng)毒性 30 48 62 和14 15 16 CurranWetal Pro AmSocClinOncol J Clin Oncol 2003 abstract2499 0 25 50 75 100 0 1 2 3 4 5 隨機(jī)后時(shí)間 生存比例 P value log rank 0 038 RTOG9410 III期NSCLC同步放化療vs序貫放化療 術(shù)前同時(shí)化放療的臨床研究 SWOG9416 IntergroupTrial0160 Total 110pts104 95 完成術(shù)前放化療Eligible 95Thoracotomy 88R0resection 83PathologicCR 32 36 Minimalmicro 26 30 SWOG9416 IntergroupTrial0160 MATURERESULTS 歷史對(duì)照T3pancoasttumor治療結(jié)果 R05yrsurR S50 30 R C S83 41 CurranWetal Pro AmSocClinOncol J Clin Oncol 2003 abstract2