腫瘤的同期放化療.ppt

腫瘤的同期放化療 理論與實踐 中國醫(yī)學科學院中國協(xié)和醫(yī)科大學王綠化 腫瘤醫(yī)院 21世紀腫瘤治療的要求 循證醫(yī)學 規(guī)范化和個體化 通過規(guī)范化提高治愈率和改善病人的生活質(zhì)量 較快速度提高醫(yī)生的治療技術(shù)和整體治療水平 統(tǒng)一認識是治療規(guī)范化基礎(chǔ) 而共同的認識來源于臨床證據(jù) 綜合治療的原則 根據(jù)病人的機體狀況 腫瘤的病例類型 侵犯范圍和發(fā)展趨勢 有計劃地 合理地應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段 以期較大幅度地提高治愈率和改善病人的生活質(zhì)量 腫瘤治療的主要手段 腫瘤外科學 SurgicalOncology 腫瘤放射治療學 RadiationOncology 腫瘤內(nèi)科學 MedicalOncology 生物治療和基因治療 BiologicalandTargetTherapy 放化綜合治療的形成 一個美好的傳說 放射治療局部病變藥物治療微小轉(zhuǎn)移 腫瘤治愈 放化綜合治療的發(fā)展 在早期由于化療藥物種類少 對其臨床性能缺乏經(jīng)驗 放射治療技術(shù)和設(shè)備簡陋 臨床放化綜合治療中經(jīng)歷許多的失敗和失望 放化綜合治療的發(fā)展 早期的治療結(jié)果令人失望 放療設(shè)備簡陋 化療藥物種類較少近年綜合治療顯示其優(yōu)勢 先進的放療技術(shù) 新的化療藥物精確放療 藥物 生物靶向治療 腫瘤綜合治療的希望 放化綜合治療的發(fā)展 同時放化療 或放化綜合治療 的形成是臨床研究和臨床經(jīng)驗的結(jié)果 而不是實驗室研究資料對臨床的指導和臨床應(yīng)用 放化療結(jié)合的生物學機制 biologicalmechanism 是復(fù)雜的 并且尚不完全明確 這是醫(yī)學科學的一大特征 放化綜合治療的發(fā)展 離體細胞研究 分子生物學機制的研究有助于闡明綜合治療的生物學機制 對探討臨床最佳綜合治療方案有著重要價值 放化療相互作用的可能生物學機制 空間協(xié)同作用 spatialcooperation 時相協(xié)同作用 temporalcooperation 作用于不同細胞周期時相 selectingtoxicitydependingoncellcyclephase 放化療相互作用的可能生物學機制 4 縮小腫瘤體積增加腫瘤細胞再氧和 decreaseintumormassandre oxygenation 5 選擇性作用于乏氧細胞 selectingtoxicityforhypoxiccells 6 細胞動力學協(xié)同作用 cytokineticcooperation 放化療相互作用的可能生物學機制 7 對DNA損傷和修復(fù)的影響 actiononDNArepair 8 增加細胞凋亡 放化療相互作用的形式 體外培養(yǎng)的腫瘤細胞和動物細胞 放射線和 或藥物與細胞作用的劑量 效應(yīng)研究觀察細胞對放射線和藥物的敏感性分析放射線和化療藥物聯(lián)合作用的機制和劑量 效應(yīng)關(guān)系 放化療相互作用的形式 1 抑制 拮抗作用 inhibition antagonism 抑制作用 2 1 1 5指當兩者聯(lián)合應(yīng)用時 其聯(lián)合作用低于單獨使用時兩者中的較大的作用 拮抗作用 2 1 0 5指當兩者聯(lián)合應(yīng)用時 其聯(lián)合作用低于單獨使用時兩者中的較小的作用 放化療相互作用的形式 2 加強作用 subadditiveeffect 2 1 2 5當兩者聯(lián)合應(yīng)用時 其聯(lián)合作用低于單獨使用時兩者效應(yīng)之和 但高于兩者單獨使用時的作用 放化療相互作用的形式 3 相加作用 additiveeffect 2 1 3當兩者聯(lián)合應(yīng)用時 其聯(lián)合作用為兩者單獨使用時其效應(yīng)之和 放化療相互作用的形式 4 超相加作用 super additiveeffect 也稱為協(xié)同作用 synergisticorradiopotentiating 2 1 4當兩者聯(lián)合應(yīng)用時 其聯(lián)合作用大于兩者單獨使用時的作用之和 放化療相互作用的形式 誘導化療腫瘤體積縮小放射體積降低正常組織照射 提高腫瘤照射劑量 放射增敏劑 ModificationofRadiationdamage Enhancementofradiationeffect 抑制修復(fù) 細胞周期再分布 ChemotherapyInducedReoxygenation AlterationofNucleotidepools 誘導凋亡增加 MOLECULARTARGETEDAGENTS TARGETINGOFHYPOXICCELLS Enhancementofradiationeffect InductionofPro ApoptoticMechanisms Anti Angiogenesis ReplacementofmutatedtumorSuppressorgenes InductionofCox 2 InhibitionofEGFR Chemoradiotherapy的臨床應(yīng)用 NewAgentDoseLowdose radiosensitizing Higherdose cytotoxic NewAgentScheduleCyclic fulldose WeeklyortwiceweeklyDaily lowdose ProlongedcontinuousinfusionSequenceWithRadiationSequential CT RTConcurrentCT RTCombination CT CT RTCT RT CT 化療藥物與放射線的相互作用 5FuCisplatinPaclitaxelGemcitabineTopoIinhibitor 化療藥物與放射線的相互作用Platinum 順鉑增敏的機制 ExcisionrepairofadductsleadstoDNASSBs Ifsufficientsinglestrandbreaksneareachother formsadoublestrandbreak Radiationaddstothesinglestrandbreaks 修復(fù)能力與鉑類藥物的增敏作用 化療藥物與放射線的相互作用Gemcitabine 泰素作用機制 微管 微管蛋白雙聚體 多聚體型 動態(tài)平衡 抑制解聚 泰素 紡錘體 烷化劑 抑制聚合 有絲分裂 摘自Vogt SeminOncol1996 23 suppl15 26 30 化療藥物與放射線的相互作用Taxanes 劑量 Gy 細胞存活指數(shù) 單純放療 泰素加放療經(jīng)修正 泰素加放療 泰素與放射治療 體外試驗 摘自Choy Cancer1993 71 3774 3778 泰素與放射治療 作用機理 使腫瘤細胞同步化 滯留在G2 M期 后者對射線敏感 使腫瘤細胞對放射介導的自然凋亡更加敏感 可能存在乏氧腫瘤細胞再氧合 對照組 G1 G2 M 泰素治療 G1 G2 M 泰素與放射治療 作用機制之一 DNA流式細胞儀分析經(jīng)30 nmol泰素1小時處理 DNA含量 DNA含量 細胞數(shù) 細胞數(shù) 摘自GeardJNatlCancerInst 1993 85 89 94 化療藥物與放射線的相互作用Camptothecin 拓撲異構(gòu)酶抑制劑的作用機制阻斷TOPOI酶與DNA反應(yīng)的最后一步 即酶與單鏈或雙鏈DNA在切口部位的重新結(jié)合 此作用統(tǒng)稱為拓撲酶中毒 Topo 抑制劑1 CPT及其衍生物具有抑制PLD修復(fù)2 CPT及其衍生物具有抑制SLD修復(fù)3 增敏比1 2 2 54 明顯的時項依賴性 增敏作用發(fā)生在照射后的2 4小時內(nèi) 在照射后1小時內(nèi)增敏作用最為明顯5 藥物增強放射線的細胞殺傷作用的不可逆轉(zhuǎn)性 Topotecan 金喜樹 放射的離體研究 Topotecan 金喜樹 放射的離體研究 Topotecan 金喜樹 放射的離體研究 同時放化療的臨床研究一 頭頸部鱗癌 頭頸部腫瘤化療的薈萃分析 共10741例 輔助化療5年生存率提高2 無統(tǒng)計學意義PF方案誘導化療5年生存率提高5 P 0 01 同時放化療5年生存率提高8 P 0 0001 PF誘導化療在喉癌和下咽癌的治療中作為保留器官功能的治療方法 TPF方案將替代PF方案TheOncologist Vol 8 No 1 35 44 2003 同時放化療的臨床研究二 鼻咽癌 中國大陸 香港 臺灣和新加坡 日本的研究結(jié)果顯示輔助化療 C R或R C 對生存率和局部控制率無明顯影響同時放化療的臨床研究結(jié)果顯示出鼻咽癌綜合治療的新希望 同時放化療的臨床研究二 鼻咽癌 局部晚期鼻咽癌同時放化療的 期臨床研究 臺灣 全組284例中位隨診時間65個月CCRTRalone局部復(fù)發(fā)率26 2 46 2 5年生存率72 3 54 2 P 0 0025年DFS71 6 53 0 P 0 0012順鉑20mg m2 d 5Fu400mg m2 d連續(xù)96小時灌注 第1周和第5周 同時放化療的臨床研究二 鼻咽癌 香港PrinceofWalesHospital的研究全組350例 2年P(guān)FS76 vs69 P 0 10何氏分期T3的病例 CCRT提高PFS P 0 0075 無遠地轉(zhuǎn)移生存率 P 0 016 CCRT組副作用顯著包括黏膜炎 骨髓抑制和體重減輕 無治療相關(guān)死亡順鉑每周40 連續(xù)8周 同時放化療的臨床研究二 鼻咽癌 美國Intergroupstudy 期臨床研究入組194例 可分析病例147例CCRTRT3年P(guān)FS69 24 P 0 013年OS78 47 P 0 05順鉑100 m2D1 22 43放療后給予3周期的化療順鉑80 D1 5FU1000 m2D1 4 28天為一個周期 同時放化療的臨床研究三 宮頸癌 手術(shù)或放射治療是早期宮頸癌 期和 A 的治療手段對早期宮頸癌手術(shù)和放射治療可獲得相近的結(jié)果對局部晚期病例 StageIIB IVA 和高危的早期病例 High RiskEarly StageDisease 的治療原則是同時放化療 NCIClinicalAnnouncement ConcurrentChemoradiationforCervicalCancer 1999 同時放化療的臨床研究三 宮頸癌 NCI的報告代表著宮頸癌治療模式的改變確定同時放化療是宮頸癌的治療模式最佳化療方案仍需進行臨床研究 同時放化療的臨床研究四 肛管癌 EORTCRTGPivotalTrials Studydesign Salvagesurgeryifnoresponseorprogression6weeksaftertreatmentcompletion EORTCRTGPivotalTrials R CRP value5年局部控制率68 53 0 025年無造瘺生存率75 40 0 0025年生存率56 forthewholegroup UKCCCR肛管癌放化療隨機臨床研究 全組577例R CRP valve3年局部復(fù)發(fā)率39 61 0 00013年無病生存率75 40 0 023年生存率65 58 NS 同時放化療的臨床研究四 肛管癌 同時放化療能夠提高肛管癌局部控制率臨床上用于治療腫瘤直大于4厘米的病例目前正在進行順鉑 5FU方案合并放療的臨床研究 同時放化療的臨床研究五 肺癌 同時化放療vs序貫化放療 1 序貫化放療同時化放療5年生存率8 9 15 8 P 0 04 中位生存期 月 13 316 53yLRFSur 21 1 33 9 同時化放療 提高局部控制率和生存率FuruseK etal JClin Oncol 1999 17 2692 2699 RTOG9410 III期NSCLC同步放化療vs序貫放化療 序貫 PV RT 60Gy 2GyQD day50同步 PV RT 60Gy 2GyQD day1同步 HFRT PE HFRT 69 2Gy 1 2GyBID day1PV 順鉑 長春花堿PE 順鉑 oral足葉乙甙RT 放療 QD 每日一次 HFRT 超分隔放療 Curran ASCO 2000 updatedIASLC2000 ASTRO2001 2003 RANDOMIZE 二 同時化放療vs序貫化放療 2 SEQCON QDCON BID中位生存期 14 61715 6 月 4年生存率 12 21 17 p 0 046G3急性和晚期非血液系統(tǒng)毒性 30 48 62 和14 15 16 CurranWetal Pro AmSocClinOncol J Clin Oncol 2003 abstract2499 0 25 50 75 100 0 1 2 3 4 5 隨機后時間 生存比例 P value log rank 0 038 RTOG9410 III期NSCLC同步放化療vs序貫放化療 術(shù)前同時化放療的臨床研究 SWOG9416 IntergroupTrial0160 Total 110pts104 95 完成術(shù)前放化療Eligible 95Thoracotomy 88R0resection 83PathologicCR 32 36 Minimalmicro 26 30 SWOG9416 IntergroupTrial0160 MATURERESULTS 歷史對照T3pancoasttumor治療結(jié)果 R05yrsurR S50 30 R C S83 41 CurranWetal Pro AmSocClinOncol J Clin Oncol 2003 abstract2