綜述-肝癌治療的研究進(jìn)展.doc

學(xué)號(hào)：2010280128本科畢業(yè)論文題 目：肝癌治療的研究進(jìn)展院 系：生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院專 業(yè)：生物技術(shù)班 級：2010級生技（一）班學(xué)生姓名：徐盼菊導(dǎo)師姓名：邢雪琨 二一四年六月畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）誠信聲明書本人聲明：本人所提交的畢業(yè)論文肝癌治療的研究進(jìn)展是本人在指導(dǎo)教師指導(dǎo)下獨(dú)立研究、寫作的成果，論文中所引用他人的無論以何種方式發(fā)布的文字、研究成果，均在論文中加以說明；有關(guān)教師、同學(xué)和其他人員對本文的寫作、修訂提出過并為我在論文中加以采納的意見、建議，均已在我的致謝辭中加以說明并深致謝意。本論文和資料若有不實(shí)之處，本人承擔(dān)一切相關(guān)責(zé)任。論文作者： （簽字） 時(shí)間： 年 月 日指導(dǎo)教師已閱： （簽字） 時(shí)間： 年 月 日目 錄摘要.1Abstract .11 肝癌的類型 .21.1 原發(fā)性肝癌.21.2 繼發(fā)性肝癌.32 肝癌的病因及發(fā)病機(jī)制.32.1 原發(fā)性肝癌的病因及發(fā)病機(jī)制.32.2 繼發(fā)性肝癌的病因及發(fā)病機(jī)制.53 肝癌預(yù)防措施.53.1 人群預(yù)防.53.2 個(gè)人預(yù)防.64 傳統(tǒng)治療方法.64.1 手術(shù)治療.64.2 放射治療.74.3 化學(xué)治療.85 治療前沿技術(shù).95.1 分子靶向治療.95.2 免疫治療.105.3 基因治療.116 展望.12參考文獻(xiàn).13英文文獻(xiàn)原文.16英文文獻(xiàn)翻譯.23致謝.32第 34 頁 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院畢業(yè)論文肝癌治療的研究進(jìn)展摘要：肝癌是全國常見的惡性腫瘤之一，也是我國第三位腫瘤死亡原因。傳統(tǒng)上一般采 取手術(shù)、放療、化療與中藥結(jié)合療法。目前，在現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)和基因工程技 術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下，生物治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后腫瘤治療的第四種模式， 并且在肝癌生物治療的基礎(chǔ)及臨床研究中，分子靶向治療、免疫治療、基因治療等 已經(jīng)顯示出了潛在的療效及良好的發(fā)展前景。本文主要介紹肝癌的類型、病因及發(fā) 生機(jī)理、預(yù)防措施、治療方法，以期為肝癌的治療提供資料。關(guān)鍵字：肝癌；發(fā)病機(jī)理；手術(shù)治療；放射治療；化療；生物治療Research progress in the treatment of liver cancerAbstract: Liver cancer is not only the one of the common malignant tumor, but also the third reason of Chinese tumor death. The traditionally treatments includes taking operation, radiotherapy, chemotherapy and Chinese medicine therapy. At present, with the promotion of the development of modern molecular biology and gene engineering technology, biological therapy has become the fourth cancer treatment following the operation, radiotherapy, chemotherapy, and in the basic and clinical research on liver cancer biotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy and gene therapy has shown potential efficacy and good prospects. This paper mainly introduces the types of liver cancer, and its etiology, pathogenesis, prevention and treatments, so as to provide information for the treatment of liver cancer.Key words: liver cancer；Pathogenesis；Operation treatment；Radiation therapy； Chemotherapy；Biological treatment 肝癌是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，是死亡率僅次于胃癌、食道癌的第三大常見惡性腫瘤，其初期癥狀并不明顯，晚期主要表現(xiàn)為肝痛、乏力、消瘦、黃疸、腹水等癥狀1。肝癌的治療要做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。傳統(tǒng)上一般采取手術(shù)、放療、化療與中藥結(jié)合療法，但針對晚期患者因癌細(xì)胞擴(kuò)散，傳統(tǒng)的治療方法治愈率較低2 ,3。目前，在現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)和基因工程技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下，生物治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后腫瘤治療的第四種模式，并且在肝癌生物治療的基礎(chǔ)及臨床研究中，分子靶向治療、免疫治療、基因治療等已經(jīng)顯示出了潛在的療效及良好的發(fā)展前景。本文主要介紹肝癌的類型、病因及發(fā)生機(jī)理、預(yù)防措施、治療方法，以期為肝癌的治療提供資料4。1 肝癌的類型肝癌起病常隱匿，多在肝病隨訪中或體檢普查中應(yīng)用AFP及B型超檢查偶然發(fā)現(xiàn)肝癌，此時(shí)病人既無癥狀，體格檢查亦缺乏腫瘤本身的體征，此期稱之為亞臨床肝癌。一旦出現(xiàn)癥狀而來就診者其病程大多已進(jìn)入中晚期。不同階段的肝癌，其臨床表現(xiàn)有明顯差異。其體態(tài)特征如下： 肝區(qū)疼痛：右上腹疼痛最為常見，為本病的重要癥狀，疼痛為持續(xù)性或間歇性，多呈純痛或脹痛，隨著病情發(fā)展疼痛加劇而難以忍受； 肝臟腫大； 血管雜音；門靜脈高壓征象； 黃疸：常在晚期出現(xiàn)，多由于癌腫或腫大的淋巴結(jié)壓迫膽管引起膽道梗阻所致。近年來發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌可侵犯膽道而致梗阻性黃疸及膽道出血。此外，黃疸亦可因肝細(xì)胞損害而引起肝癌。肝癌的一些典型癥狀只有疾病進(jìn)展到中晚期時(shí)才會(huì)發(fā)生，而那時(shí)往往已經(jīng)喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，因此平時(shí)的自我檢查非常重要。當(dāng)感覺疲憊乏力持續(xù)不能緩解時(shí)，很可能是肝病的預(yù)兆，心窩處沉悶感或是腹部右上方感覺鈍痛、有壓迫感和不適感、體重減輕、時(shí)有原因不明的發(fā)燒及黃疸等癥狀出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)盡早前往醫(yī)院檢查5。根據(jù)肝癌發(fā)病的初始病灶位置，可將肝癌分為原發(fā)性肝癌與繼發(fā)性肝癌。1.1 原發(fā)性肝癌 原發(fā)性肝癌是指發(fā)生于肝細(xì)胞與肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的癌變，是人類最常見的惡性腫瘤之一。其按細(xì)胞分型可分為肝細(xì)胞型肝癌、膽管細(xì)胞型肝癌及混合型肝癌。其死亡率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中列第3位。我國每年死于肝癌約11萬人，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45%。本病可發(fā)生于任何年齡，以4049歲最多，男女之比為25:1。主要的臨床癥狀有肝區(qū)疼痛、腹脹、乏力、消瘦、發(fā)熱、黃疸以及肝臟進(jìn)行性腫大或上腹腫塊等6。 主要體征有進(jìn)行性肝大、脾大、黃疸、腹水、水腫以及肝掌、蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張等常見體征，多在晚期出現(xiàn)。且其肝癌結(jié)節(jié)外觀多數(shù)呈球狀，邊界不甚規(guī)則，腫瘤周圍可出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)。肝臟周邊部靠近包膜的癌結(jié)節(jié)一般凸出表面但無中心凹陷。癌結(jié)節(jié)切面多呈灰白色，部分可因脂肪變性或壞死而呈黃色，亦可因含較多膽汁而顯綠色，或因出血而呈紅褐色。出血壞死多見于大結(jié)節(jié)的中央部。癌結(jié)節(jié)質(zhì)地與組織學(xué)類型有關(guān)，實(shí)體型癌切面呈均質(zhì)、光滑且柔軟；梁狀型癌切面則干燥呈顆粒狀；膽管細(xì)胞癌因富含膠原纖維質(zhì)地致密。肝癌體積明顯增大，不伴肝硬化的巨塊型肝癌體積更大。多數(shù)肝癌伴大結(jié)節(jié)性或混合性肝硬化，部分門靜脈、肝靜脈腔內(nèi)可見癌栓形成。原發(fā)性肝癌的并發(fā)癥可由肝癌本身或并存的肝硬化所引起。這些并發(fā)癥往往也是導(dǎo)致或促使患者死亡的原因。其并發(fā)癥主要有： 肝癌結(jié)節(jié)破裂出血：肝癌自發(fā)性破裂出血是肝癌最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為 5.46%19.8%。肝癌破裂出血的臨床表現(xiàn)為上腹部疼痛； 肝性腦?。焊涡阅X病是由于肝癌晚期肝功能嚴(yán)重?fù)p害而導(dǎo)致的失代償表現(xiàn)，是肝癌 常見的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，也是肝癌死亡的重要原因之一。肝性腦病的臨床表現(xiàn)主要包 括兩大方面：一是肝病功能損害表現(xiàn)，二是腦病表現(xiàn)； 消化道出血：大多數(shù)因肝硬化或癌栓導(dǎo)致的門靜脈高壓，可引起食管胃底靜脈曲張 破裂而出血； 血性胸腹水：膈面肝癌可直接浸潤或經(jīng)血流或淋巴轉(zhuǎn)移引起血性胸水，常見于右側(cè)； 繼發(fā)感染：因癌腫長期的消耗，抵抗力減弱，尤其在放射和化學(xué)治療后血白細(xì)胞下降 者，易并發(fā)各種感染，如肺炎、腸道感染、真菌感染等7。1.2 繼發(fā)性肝癌 繼發(fā)性肝癌又稱轉(zhuǎn)移性肝癌，人體全身各部位發(fā)生的惡性腫瘤，都可以通過血液或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟，鄰近器官的腫瘤更可以直接浸潤肝臟，形成繼發(fā)性肝癌。一般來講繼發(fā)性肝癌的臨床表現(xiàn)較輕，病程發(fā)展較隱蔽。當(dāng)癌腫個(gè)數(shù)不多、體積不大時(shí)，繼發(fā)性肝癌常以其它器官的原發(fā)性癌所引起的癥狀為主要表現(xiàn)癥狀，比如結(jié)直腸癌的便血、消瘦、腹脹、腸梗阻；胰腺癌的黃疸、腹痛或腰背部疼痛；乳腺癌的乳房腫塊；胃癌的腹痛、黑便；肺癌的咳嗽、咯血、胸痛等等。但當(dāng)肝臟的轉(zhuǎn)移病灶逐漸長大后，病人也可出現(xiàn)如消瘦、乏力、肝區(qū)疼痛、肝區(qū)腫塊、甚至腹水、黃疸等類似于原發(fā)性肝癌的表現(xiàn)。少見的情況是，某些惡性程度高的肝外腫瘤，本身可能體積不大、癥狀不明顯，卻出現(xiàn)了肝臟的彌漫性轉(zhuǎn)移，肝臟明顯腫大，肝區(qū)脹滿，有時(shí)與原發(fā)性肝癌難以鑒別。鑒別的主要方法為檢查肝臟以外器官有無原發(fā)癌腫病灶,甲胎蛋白是否為陰性。繼發(fā)性肝癌的并發(fā)癥主要是：可伴發(fā)肝外腫瘤。2 病因及發(fā)生機(jī)理2.1 原發(fā)性肝癌 原發(fā)性肝癌的病因與發(fā)病機(jī)理迄今尚未確定。多認(rèn)為與多種因素綜合作用有關(guān)，近年來研究著重于肝硬化、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黃曲霉毒素及其它化學(xué)致癌物質(zhì)8。2.1.1 肝硬化 肝硬化是各種原因所致的肝臟慢性、進(jìn)行性的彌漫性改變。其特點(diǎn)是一種病因或數(shù)種病因反復(fù)、長期損傷肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性和壞死。廣泛的肝細(xì)胞變性壞死后，肝內(nèi)結(jié)締組織再生，出現(xiàn)纖維組織彌漫性增生。同時(shí)肝內(nèi)肝細(xì)胞再生，形成再生結(jié)節(jié)，正常肝小葉結(jié)構(gòu)和血管形成遭到破壞，形成假小葉。經(jīng)過一個(gè)相當(dāng)長的時(shí)期(數(shù)年甚至數(shù)十年)，肝臟逐漸發(fā)生變形，質(zhì)地變硬，臨床上稱這一生理病理改變?yōu)楦斡不?肝硬化癌變的機(jī)制目前有兩種解釋：第一種是，肝硬化本身就是一種癌前疾病，在沒有其他因素情況下，從增生、間變導(dǎo)致癌的形成；第二種是，肝硬化時(shí)肝細(xì)胞快速的轉(zhuǎn)換率， 使得這些細(xì)胞對環(huán)境的致癌因子更加敏感，即致癌因子可引起肝細(xì)胞的損傷，在損傷修復(fù)之前，發(fā)生DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生永久改變的異常細(xì)胞。2.1.2 乙型肝炎乙型肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的，是以肝臟炎性病變?yōu)橹鞑⒖梢鸲嗥鞴贀p害的一種傳染病。其引發(fā)肝癌的發(fā)病機(jī)制有：在肝癌發(fā)病過程中，乙肝病毒（HBV）幾乎被肯定是一個(gè)始發(fā)因子，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究 都支持HBV的直接致癌作用。主要包括： a. HBV整合造成染色體的缺失和轉(zhuǎn)位； b. 土撥鼠肝病毒整合常激活細(xì)胞原癌基因；c. HBV的整合可使人的視黃酸受體和環(huán)胞素A蛋白的基因發(fā)生改變，影響細(xì)胞的分化 和細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)；d. 嗜肝DNA病毒基因(HBV、WHV、GSH)作為一種轉(zhuǎn)錄子反式激活病毒和細(xì)胞促進(jìn)因 子； e. HBV的X基因蛋白在轉(zhuǎn)基因小鼠中具有轉(zhuǎn)化癌基因的活性。HBV-DNA與肝癌癌基因：HBV-DNA的分子致病機(jī)制和HBV-DNA與肝癌癌基因的相互作用有關(guān)。HBV的基因組為兩條成環(huán)狀互補(bǔ)的DNA鏈。HBV-DNA的基因組包含S區(qū)、X基因、C區(qū)及P基因。S區(qū)編碼HBsAg；X基因編碼HBxAg；C區(qū)編碼HBcAg及HbeAg。HBV-DNA整合到肝細(xì)胞的DNA后，可能通過與癌基因和(或)抑癌基因的相互作用，從而激活癌基因和(或)導(dǎo)致抑癌基因的失活而致癌9。2.1.3 丙型肝炎 丙型肝炎是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要經(jīng)輸血、針刺、吸毒等傳播，可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（HCC）。其引發(fā)肝癌的機(jī)制有：丙肝病毒（HCV）核心蛋白在體外有致癌作用。核心蛋白可以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄及宿主細(xì) 胞的增生和凋亡。在轉(zhuǎn)基因鼠模型中,丙肝病毒核心蛋白可誘發(fā)肝腺瘤；丙肝發(fā)生癌變，均有肝硬化的基礎(chǔ)。丙肝病毒（HCV）通過引起肝硬化，造成肝細(xì)胞 異型增生而間接導(dǎo)致肝癌的發(fā)生；HCV由于其基因的高復(fù)制率和很低的或缺乏校正能力，使得HCV逃逸宿主的免疫防衛(wèi)， 易轉(zhuǎn)為慢性持續(xù)感染，極少有自限性。HCV所致的慢活肝能引起持續(xù)的肝細(xì)胞變性和 壞死，是其致癌的機(jī)制之一。與HBV不同，HCV 是一典型的RNA 病毒，未發(fā)現(xiàn)其基 因組或片斷可整合入人肝細(xì)胞10。 同時(shí)感染乙肝病毒（HBV）與丙肝病毒（HCV）對肝癌的發(fā)生可能有協(xié)同作用。在分子機(jī)制上，HCV有抑制HBV復(fù)制和釋放的作用，而HBV的復(fù)制也能抑制HCV的復(fù)制，可能的解釋是HBV、HCV分別作用于致癌過程的不同階段，HBV啟動(dòng)致癌過程，而HCV則促進(jìn)該過程的發(fā)展。2.1.4 黃曲霉毒素黃曲霉毒素（AFT）產(chǎn)生于黃曲霉菌，是一群毒素。根據(jù)顯示不同的熒光可分為黃曲霉素B(AFB)和黃曲霉素G(AFG)。前者又分為AFB1和AFB2，后者分為AFG1和AFG2。其中以AFB1的肝毒性最強(qiáng)，與肝癌發(fā)生的關(guān)系也最密切。其AFB1致癌的分子機(jī)制主要集中在癌基因的激活與抑癌基因的失活上。AFB1誘發(fā)肝組織ras癌基因突變，ras癌基因突變引起P21表達(dá)增加，肝癌發(fā)生率明顯增高。黃曲霉毒素也可通過其終致癌物AFB1-N7-GUA或AFB1-FAPY引起p53基因密碼子249第3位堿基發(fā)生G-T顛換從而導(dǎo)致P53基因發(fā)生突變，突變型P53基因失去抑癌活性，并獲得癌基因的性質(zhì)，導(dǎo)致形成腫瘤 。另外據(jù)研究表明，中國大陸和南部非洲黃曲霉毒素高暴露的一些地區(qū)P53突變多見，而北美、歐洲、中東和日本等研究極少發(fā)現(xiàn)P53突變 ，提示人對環(huán)境中的黃曲霉毒素致癌作用存在遺傳易感性11。2.2 繼發(fā)性肝癌 繼發(fā)性肝癌的癌細(xì)胞主要是通過血液循環(huán)系統(tǒng)入侵肝臟的。肝臟是血流量很大的器官，人體內(nèi)有兩套給肝臟供血的系統(tǒng)。其一是門靜脈系統(tǒng)，腹腔內(nèi)所有的器官包括胃、小腸、結(jié)直腸、胰腺、脾臟的靜脈血液都要匯集到門靜脈，而后回流到肝臟，將吸收的營養(yǎng)成分送到肝臟合成人體必須的各種物質(zhì)，將人體代謝產(chǎn)生的毒素運(yùn)送到肝臟進(jìn)行解毒。同時(shí)這些器官原發(fā)的惡性腫瘤細(xì)胞也可以通過這一途徑直接流向肝臟，繼而在肝臟停留下來形成轉(zhuǎn)移瘤。肝臟的第二套供血系統(tǒng)是肝動(dòng)脈系統(tǒng)，從心臟供應(yīng)的富含氧氣的新鮮血液經(jīng)由主動(dòng)脈、腹腔干動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈流進(jìn)肝臟。腹腔外的器官如肺、乳腺、腎臟、卵巢等原發(fā)的惡性腫瘤細(xì)胞，一般是回流到心臟，再通過動(dòng)脈系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟。 另外像膽囊、胃、腎上腺和膽管這類與肝臟位置鄰近、關(guān)系密切的器官，其原發(fā)惡性腫瘤長到一定程度后，很容易向肝臟這個(gè)“老鄰居”直接擴(kuò)散，形成所謂的浸潤轉(zhuǎn)移。 總之，當(dāng)惡性腫瘤長到直徑大于2cm時(shí)，每天可釋放大量的癌細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)，這些癌細(xì)胞通過“隨波逐流”最終都可以到達(dá)肝臟。肝臟的結(jié)構(gòu)就像一塊厚實(shí)的浸滿血的海綿，血液灌流量較大而流速較慢，腫瘤細(xì)胞易于進(jìn)入肝臟實(shí)質(zhì)并停留下來。其中到達(dá)肝臟的惡性度較高的腫瘤細(xì)胞可分泌某些生長因子促進(jìn)自身瘤細(xì)胞的增殖，并刺激周圍新生毛細(xì)血管長入，因此逐漸形成獨(dú)立的腫瘤細(xì)胞團(tuán)塊，用不了很長時(shí)間就可以形成肉眼可見大小的腫瘤轉(zhuǎn)移病灶，引發(fā)肝癌。3 預(yù)防措施 積極防治病毒性肝炎，對于降低肝癌發(fā)病率有重要意義。乙肝病毒滅活疫苗預(yù)防注射不僅對防治肝炎有效果，對肝癌預(yù)防也起一定的作用12 ,13。避免不必要的輸血和應(yīng)用血制品、預(yù)防糧食霉變、改進(jìn)飲水水質(zhì)、戒除飲酒嗜好亦是預(yù)防肝癌的重要措施。具體可分為以下兩類：3.1 人群預(yù)防 肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例約11萬例，占全世界病例40%左右。控制肝癌的發(fā)病率、降低死亡率，目前肝癌防治已列入我國預(yù)防重點(diǎn)。肝癌的人群預(yù)防以一級預(yù)防和人口普查或篩檢為重點(diǎn)。3.1.1 肝癌的一級預(yù)防 肝癌一級防御是指以預(yù)防肝癌的發(fā)生為目標(biāo)，是使人們避免或盡量少接觸已知的致癌因素和危險(xiǎn)因素。如：a.治水管水、改善飲水衛(wèi)生：飲水中有機(jī)物污染與肝癌發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)。研究提示飲用高度污染的地面水、加氯水、高濃度三氯甲烷水會(huì)使患癌癥的危險(xiǎn)性增加，這種危險(xiǎn)性可能是由于其飲用水中含有相加和協(xié)同作用的多種致癌物；b.加強(qiáng)糧油食品防霉去毒：減少黃曲霉毒素?cái)z入量，阻斷或抑制黃曲霉毒素的致癌作用；c.阻斷乙肝病毒（HBV）感染，積極防治肝炎：乙型肝炎病毒感染 是目前嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題；d.對肝癌高危人群進(jìn)行藥物預(yù)防14：國內(nèi)外的研究提示，提高硒水平可能有助于降低肝癌的發(fā)病率。國內(nèi)外報(bào)道的對肝癌有預(yù)防作用的化學(xué)性藥物還有左旋咪唑、維生素A和維生素C等,綠茶可能有一定的預(yù)防作用,此外尚發(fā)現(xiàn)一些治療肝炎的中藥，如丹參、五味子、香菇多糖、云芝多糖等有拮抗黃曲霉毒素致肝癌形成的作用。3.1.2 人口普查或篩檢 肝癌的一級預(yù)防是重要的，在降低肝癌方面有很大的潛力，但當(dāng)前仍應(yīng)強(qiáng)調(diào)具有實(shí)際效果的級預(yù)防。在人群預(yù)防中，實(shí)施肝癌普查或篩檢，早期發(fā)現(xiàn)肝癌是二級預(yù)防的一個(gè)重要方面。3.2 個(gè)人預(yù)防3.2.1 一級預(yù)防 個(gè)人一級預(yù)防應(yīng)在人群預(yù)防的基礎(chǔ)上進(jìn)行，除了自覺接受人群預(yù)防的各項(xiàng)措施外，針對致病因素，采取適當(dāng)?shù)拇胧?.2.2 二級預(yù)防 肝癌的二級預(yù)防就是早期發(fā)現(xiàn)，早期診斷，早期治療，即預(yù)防肝癌的臨床發(fā)作。對于肝癌 高危人群應(yīng)定期作AFP與B超檢查，至少每半年一次，這樣可使許多肝癌病人得到早期診斷。早期診斷的目的在于早期治療，早期肝癌應(yīng)盡量爭取作手術(shù)切除，以求根治。3.2.3 三級預(yù)防 除了早期發(fā)現(xiàn)以作根治性手術(shù)外，由于肝癌外科臨床的進(jìn)步，復(fù)發(fā)性肝癌的二次手術(shù)、大肝癌變?yōu)樾「伟┖蠖谑中g(shù)，也可使大批病人獲得根治。對于根治性手術(shù)后的病人，仍應(yīng)定期密切隨訪，每13個(gè)月復(fù)查一次AFP和B超，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性肝癌，用時(shí)可服用保肝及提高機(jī)體免疫力的藥物，預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)；對于姑息性治療后的病人，應(yīng)采用肝動(dòng)脈插管栓塞化療、局部酒精注射、放射治療、免疫治療、中醫(yī)中藥治療等一系列綜合措施以延緩病人壽命、提高生活質(zhì)量；對肝癌晚期出現(xiàn)的癥狀予以對癥處理，減輕病人的痛苦。此外，在日常生活中要注意以下幾點(diǎn)： 避免情緒波動(dòng)，保持樂觀的精神狀態(tài)，應(yīng)盡量避免或減少引起情緒波動(dòng)的各種刺激活 動(dòng)；避免過度勞累：過度的腦力或體力勞動(dòng)不僅可使肝癌患者機(jī)體的抵抗力降低、促使癌 癥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而且可加重肝功損害，導(dǎo)致病情惡化；戒除不良的生活方式或習(xí)慣：忌煙忌酒，不吃霉變的糧食，少吃腌制肉制品等；生活規(guī)律，日常起居，戶外活動(dòng)，飲食營養(yǎng)，身體鍛煉，規(guī)律化；避免感染乙肝和丙肝。4 傳統(tǒng)治療方法 90%的肝癌是肝細(xì)胞癌，即原發(fā)性肝癌，它是常見的惡性腫瘤之一，惡性程度高，預(yù)后差。全球每年發(fā)生約56萬例，其中42在中國，傳統(tǒng)的治療方法主要是手術(shù)治療，放射治療和化學(xué)藥物治療。4.1 手術(shù)治療4.1.1 外科手術(shù)切除 目前，國際上認(rèn)為外科手術(shù)切除仍是肝癌治療的首選方法15。肝切除術(shù)大致可分為規(guī)律性和非規(guī)律性兩類。前者除切除有病變的肝葉段外，還切除較多非瘤肝組織，影響殘肝的功能代償，因而近來更趨向于非規(guī)律性肝切除，即在保留殘肝主要血供的基礎(chǔ)上以腫瘤為中心作離邊緣一定距離的局部切除16。肝切除手術(shù)的理想目標(biāo)是治療有效性、手術(shù)安全性和干預(yù)微創(chuàng)化的統(tǒng)一17。肝切除手術(shù)的有效性在于徹底清除目標(biāo)病灶；安全性在于剩余肝臟功能充分代償；微創(chuàng)化要求以最小的創(chuàng)傷代價(jià)完成安全而有效的手術(shù)，三者之間是密切聯(lián)系又彼此制約的復(fù)雜關(guān)系。切除足夠大范圍肝臟以徹底去除目標(biāo)病灶的病理學(xué)要求與最大化保留足夠剩余功能性肝臟的生理學(xué)原則之間存在矛盾沖突。肝切除術(shù)本身是一把通過造成創(chuàng)傷而治愈肝臟疾病的“雙刃劍”，安全有效治愈疾病的要求與手術(shù)創(chuàng)傷侵襲的風(fēng)險(xiǎn)之間也存在著矛盾。在獲取最佳康復(fù)效果的目標(biāo)下如何實(shí)現(xiàn)徹底去除病灶、最大肝臟保護(hù)和最小創(chuàng)傷侵襲三者的統(tǒng)一是精準(zhǔn)肝切除的核心策略18。而且，隨著解剖學(xué)的進(jìn)展、肝功能認(rèn)識(shí)的增加、術(shù)前診斷技術(shù)的提高、微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展等，手術(shù)切除的并發(fā)癥明顯減少，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況大為改觀，以手術(shù)切除為主的綜合治療方法是目前治療肝癌的主要策略19-23。4.1.2 肝臟移植 各種原因引起的肝臟疾病發(fā)展到晚期危及生命時(shí)，采用外科手術(shù)的方法，切除已經(jīng)失去功能的病肝，然后把一個(gè)有生命活力的健康肝臟植入人體內(nèi)，挽救瀕危患者生命，這個(gè)過程就是肝移植，俗稱“換肝”。肝移植術(shù)是治療終末期肝病的重要技術(shù)，通過肝移植，可以使晚期肝病患者在絕境中重獲新的生機(jī)。臨床肝移植按供體肝來源不同分為同種異體肝移植和異種肝移植。同種異體肝移植是指肝的供體和受體均為人；異種肝移植是指供體是動(dòng)物，而受體是人。按供肝植入位置、供肝的體積、供肝來源和供肝植入方式，同種異體肝移植的術(shù)式又可分為異位肝移植、原位肝移植。按供肝的來源的個(gè)體性質(zhì)分為尸體肝移植、腦死亡供體肝移植和活體肝移植。最好的肝移植手術(shù)時(shí)機(jī)是病人肝功能剛進(jìn)入失代償期，此時(shí)疾病無康復(fù)機(jī)會(huì)，而病人又能耐受手術(shù)。一般認(rèn)為良性終末期肝病，當(dāng)出現(xiàn)下列情況之一時(shí)，即應(yīng)考慮實(shí)施肝移植：出現(xiàn)一種或多種并發(fā)癥：食道胃底曲張靜脈破裂出血、頑固性腹水、肝腎綜合癥、肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、嚴(yán)重凝血功能障礙等；嚴(yán)重影響生活質(zhì)量：如難以控制的瘙癢、嚴(yán)重嗜睡、嚴(yán)重慢性疲勞和進(jìn)行性營養(yǎng)不良等；對于乙型病毒性肝炎所致爆發(fā)性肝功能衰竭，由于病死率高，應(yīng)行緊急肝移植。但是，對肝臟惡性腫瘤實(shí)施肝移植仍有較大爭論，主要是由于肝癌晚期無法切除的巨大腫瘤和多發(fā)性腫瘤患者，術(shù)后免疫移植劑的大量應(yīng)用，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移24。由于術(shù)后易復(fù)發(fā)，在臨床應(yīng)用中備受爭議，故控制復(fù)發(fā)，確定合適的肝癌肝移植適用標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。但由于供體的短缺、費(fèi)用的高昂等原因限制了肝移植在我國的廣泛開展。4.2 放射治療 放射治療是指用放射性同位素的射線，X線治療機(jī)殘剩的普通X線，加速機(jī)產(chǎn)生的高能X線，還有各種極速器所產(chǎn)生的電子束、質(zhì)子、快中子、以及其它重粒子等來治療癌癥。4.2.1 適應(yīng)證 由于肝臟以外原因不能耐受剖腹探查并證實(shí)無法手術(shù)切除者；一般情況好，能耐受放射治療，無嚴(yán)重肝功能損害，無黃疸、腹水，腫瘤發(fā)展相對緩 慢，癌塊局限，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；癌灶雖在肝內(nèi)播散，但局限在肝臟，一般情況好，中等程度肝大，也可行全肝放療或 移動(dòng)條照射；若腫瘤位于第一肝門區(qū)，壓迫肝門引起黃疸和腹水，可試行放療以緩解癥狀25。4.2.2 放射治療發(fā)展 放射治療經(jīng)歷了全肝照射、局部照射、全肝移動(dòng)條照射、手術(shù)定位局部照射和超分割照射等變遷。目前多要求放射野準(zhǔn)確，能覆蓋整個(gè)腫瘤，并采用較小劑量、較長療程，積累總劑量足夠大。適當(dāng)合并化療或TAE、無水酒精注射等可提高療效。肝癌的放射療法是一種局限姑息性治療，對巨塊型肝癌，主要行肝癌局部照射。對巨塊型伴肝內(nèi)播散者，先行局部照射，經(jīng)照射后腫瘤縮小或消退，可再使用全肝照射。對彌漫性病灶，一開始就可行全肝照射。因腫瘤壓迫肝門區(qū)而引起黃疸與腹水者，先照射肝門區(qū)，以緩解癥狀。在治療期間，要密切觀察患者肝功能、AFP、局部腫瘤大小和病人一般情況的改變，如一般情況惡化、AFP升高、腫瘤變大，需要及時(shí)調(diào)整方案。4.2.3 放療療效的影響因素放療劑量：一般來說，劑量越大，療效越好，但應(yīng)以病人肝功能能夠耐受劑量為限， 盡可能給予適當(dāng)?shù)姆指顒┝?；腫瘤大?。号R床經(jīng)驗(yàn)顯示，腫瘤越小，其治愈率越高；輔助治療：綜合治療的患者生存率明顯提高；照射面積與部位：半肝照射比全肝照射療效好，故照射野以半肝以下為宜，單野照射 面積不宜超過100cm2。如照射面積較大時(shí)，可采用分割小野照射；肝炎病史：有肝炎病史的患者因肝功能不同程度受損，療效較差。4.2.4 副作用 放射損傷多發(fā)生在照射后幾個(gè)月內(nèi)，而放射治療的副作用為肝功能損害和造血、免疫功能的抑制。配合扶正固本、健脾理氣、補(bǔ)血等中藥及免疫治療可減輕放療反應(yīng)，提高耐受能力26。4.3 化學(xué)治療 肝癌的化學(xué)治療也就是我們俗稱的肝癌化療，肝癌化療利用特制的抗癌藥物擾亂癌細(xì)胞的繁殖，借此殺死癌細(xì)胞?；熕幬镉锌诜?，但通常是靜脈注射劑，甚至直接注射入為腫瘤輸送養(yǎng)份的動(dòng)脈中（介入治療）27-30。每個(gè)療程通常為時(shí)數(shù)天。由于化學(xué)治療有副作用，療程后會(huì)暫停幾個(gè)星期，讓身體復(fù)原，然后才進(jìn)行下一個(gè)療程。療程數(shù)視肝癌的類型而定。4.3.1 全身化療 全身化療是肝癌藥物治療最基本的方法，應(yīng)用廣泛，可采用口服、靜脈注射、腹腔注射、腹腔動(dòng)脈或肝動(dòng)脈灌注以及灌腸等多種途徑給藥。 為了減輕全身化療的毒副作用，提高肝癌的治療效果，臨床上進(jìn)行了許多藥物應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療較單一化療療效好且副作用輕。目前治療肝癌的常用化療藥物有氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物、多柔比星(阿霉素)、順鉑(DDP)、絲裂霉素(MMC)等。氟尿嘧啶(5-Fu)是治療消化系統(tǒng)腫瘤最常用的藥物，它在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷尿嘧啶脫氧核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏っ撗鹾塑眨蓴_DNA的生物合成，主要為S期特異性藥物31。而且氟尿嘧啶(5-Fu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷酸后，能摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成，對其他各期細(xì)胞也有一定的治療作用。4.3.2 經(jīng)肝動(dòng)脈介入栓塞及化療栓塞 正常肝臟接受門靜脈和肝動(dòng)脈的雙重血液供應(yīng)，其中約75%營養(yǎng)來自門靜脈，25%來自肝動(dòng)脈，血氧供應(yīng)約各占50%。而肝癌組織的血液供應(yīng)幾乎全部來自肝動(dòng)脈，阻斷肝動(dòng)脈血流后，肝癌組織血液灌注量減少約90%95%，而正常肝組織減少僅約35%。因此在肝動(dòng)脈內(nèi)注人栓塞劑(碘化油，明膠海綿等)能有效阻斷肝癌的動(dòng)脈供血，起到治療效果，且對正常肝組織影響較小32。如栓塞劑與化療藥物一起使用，其療效更是相得益彰，因?yàn)橥ㄟ^肝動(dòng)脈注入化療藥物，不但可使腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度提高；還使血流速度減慢，延長藥物和癌細(xì)胞接觸時(shí)間，癌細(xì)胞缺血，使藥物更容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其療效顯著33。 目前該法主要用于多發(fā)的或較大腫瘤不宜切除者，以及部分肝功能代償不良不能耐受手術(shù)的肝癌和肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的治療。經(jīng)該法治療后，能促進(jìn)肝癌壞死和包膜形成，患者腹痛消失、腹脹緩解、體重增加，一般無嚴(yán)重并發(fā)癥。但重度黃疸、腹水等肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，則應(yīng)避免使用該療法34。 化療有一定的毒副作用，常見的消化道反應(yīng)包括：惡心、嘔吐、食欲不振等;造血功能抑制以至白細(xì)胞下降、血小板減少及骨髓功能衰竭等；脫發(fā)、靜脈炎等是常見的毒副作用。有些化療藥物還對心、肺、肝、腎等造成一定的損害。故應(yīng)用化療治療肝癌應(yīng)先多斟酌，且肝癌化療期間更應(yīng)該仔細(xì)觀察、密切隨訪檢查，及時(shí)調(diào)整劑量，給予支持治療乃至及時(shí)停藥至關(guān)重要。5 治療前沿技術(shù) 隨著慢性肝炎、肝硬化、肥胖發(fā)生率的升高，肝癌的發(fā)病率也不斷升高。目前對肝癌主要治療方法有手術(shù)治療、放療、化療和綜合治療等，但由于肝癌起病隱匿，缺乏有效的早期診斷方法，確診時(shí)往往已達(dá)晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即便是手術(shù)切除后也易復(fù)發(fā)，缺乏有效的治療藥物和手段，因此肝癌總的治療效果并不理想。在現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)和基因工程技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下，生物治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后腫瘤治療的第四種模式，主要包括分子靶向治療、免疫治療、基因治療、干細(xì)胞治療、內(nèi)分泌治療等35?，F(xiàn)就分子靶向治療、免疫治療、基因治療進(jìn)行簡單地介紹。5.1 分子靶向治療 靶向治療是將免疫分子、分子受體或脂質(zhì)體等載體，與藥物、放射性核素或生物毒素等偶聯(lián)，靶向性殺死腫瘤細(xì)胞。主要分為以下幾類：5.1.1 針對表皮生長因子及其受體的靶向治療 表皮生長因子（EGF）是生長因子家族中的主要成員之一，是含53個(gè)氨基酸殘基的多肽激素。EGF可以強(qiáng)烈刺激細(xì)胞分裂，與胚胎的生長與發(fā)生、組織的修復(fù)與再生以及腫瘤的發(fā)生有密切的關(guān)系。研究表明，肝癌中存在表皮生長因子受體的高表達(dá)，其與肝癌的形成、發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。因此，表皮生長因子受體可能成為肝癌治療的靶點(diǎn)之一。抗生長因子受體（EGFR）藥物如埃羅替尼和西妥昔單抗，能夠靶向性作用于腫瘤細(xì)胞表面的生長因子受體，有效的阻斷由EGFR介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)通路赫爾細(xì)胞學(xué)效應(yīng)，并誘導(dǎo)EGFR內(nèi)化和降解，從而靶向性殺死腫瘤細(xì)胞。5.1.2 針對血管生成的靶向治療 目前研究已證實(shí)腫瘤患者體內(nèi)存在多種血管生成因子，其中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是體內(nèi)作用最強(qiáng)的一種血管生長因子。肝癌患者血管內(nèi)皮生長因子血清水平比肝臟良性病變患和正常人群顯著增高36 ,37。缺氧是VEGF最烈的誘導(dǎo)劑，由于腫瘤細(xì)胞在不斷地生長過程中對氧的需要不斷增加，而腫瘤周圍組織供氧量有限，因此導(dǎo)致腫瘤分泌大量VEGF,不斷促使新生血管生成，以滿足腫瘤生長的需要。此外，VEGF誘導(dǎo)新生的腫瘤相關(guān)血管結(jié)構(gòu)不完善且通透性強(qiáng)，部分腫瘤細(xì)胞可以穿過血管壁進(jìn)入血管向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，故加速了腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移。在肝癌患者中，已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者血管內(nèi)皮生長因子血清水平也較未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者顯著增高。因此，血管內(nèi)皮生長因子在肝癌的生長、浸潤、轉(zhuǎn)移、治療和提示預(yù)后方面都有重要作用38-40。目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗血管生成藥物包括VEGF抑制劑貝伐單抗等。貝伐單抗是一種新型的抗VEGF的人源化單克隆抗體，可結(jié)合VEGF并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合而發(fā)揮作用，減少腫瘤內(nèi)的血管形成，從而使腫瘤組織無法獲得生長、增殖所需的血液、氧和其他養(yǎng)分，最終導(dǎo)致腫瘤壞死41 ,42。 5.1.3 多靶點(diǎn)激酶抑制劑的靶向治療 索拉非尼是一種針對血管生成的多重激酶抑制劑，并已成為治療晚期肝癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線靶向治療藥物。一方面，通過靶向作用于Raf/促分裂素原活化蛋白激酶/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的Raf/激酶而阻斷腫瘤細(xì)胞增殖44；另一方面，靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體酪氨酸激酶而發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)，并且還能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡45 ,46。5.2 免疫治療 肝癌的形成和發(fā)展過程中，可以通過干擾和抑制機(jī)體免疫功能逃避免疫系統(tǒng)殺傷作用。通過調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體免疫力，達(dá)到對肝癌細(xì)胞抑制或殺傷效果的治療方法，稱為免疫治療?？煞譃橹鲃?dòng)、被動(dòng)和過繼免疫。根據(jù)特異性，又可以分為特異性和非特異性免疫47。5.2.1 主動(dòng)免疫治療 特異性主動(dòng)免疫治療：特異性主動(dòng)免疫是將腫瘤細(xì)胞抗原加入完全或不完全佐劑，制成疫苗，對機(jī)體進(jìn)行主動(dòng)免疫，以提高機(jī)體對腫瘤的免疫力。目前，特異性主動(dòng)免疫治療的方法有：a. 制備腫瘤多肽疫苗和基因工程疫苗：根據(jù)腫瘤相關(guān)抗原的結(jié)構(gòu)，制備出相對特異的疫 苗，使機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫效應(yīng)。b.抗獨(dú)特型抗體疫苗：抗腫瘤抗體高變區(qū)存在獨(dú)特型抗原，而抗特異抗原的抗體高變區(qū) 與腫瘤抗原結(jié)構(gòu)相似，從而可以模擬腫瘤疫苗觸發(fā)機(jī)體的抗腫瘤反應(yīng)。 但是，主動(dòng)特異性免疫尚存在某些缺陷，近年來，已經(jīng)加強(qiáng)某些相關(guān)的治療研究，如加強(qiáng)肝癌細(xì)胞MHC-I、B7等基因的表達(dá)，使得免疫細(xì)胞能更有效地識(shí)別和清除腫瘤抗原，達(dá)到更好的治療效果。 主動(dòng)非特異性免疫治療：采用非特異性免疫制劑，增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能，激活效應(yīng)細(xì)胞，提高機(jī)體非特異性免疫能力，以發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的治療叫主動(dòng)非特異性免疫治療。目前常用的免疫刺激劑和調(diào)節(jié)劑有四類：a.微生物及其制劑：凍干卡介苗、短小棒狀桿菌、鏈球菌及病毒等；b.生物制劑：如干擾素、腫瘤壞死因子、胸腺素等；c.化學(xué)制劑如左旋咪唑等；d.中藥。5.2.2 被動(dòng)性免疫治療 被動(dòng)性免疫治療是應(yīng)用肝癌相關(guān)抗原的抗體，通過抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用達(dá)到殺滅肝癌細(xì)胞的作用。目前極少單獨(dú)應(yīng)用抗體對肝癌進(jìn)行被動(dòng)免疫治療，多采用抗體為彈頭的導(dǎo)向治療48。5.2.3 過繼性免疫治療特異性過繼性免疫治療：應(yīng)用特異性抗原致敏的淋巴細(xì)胞及其因子，如轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸對腫瘤的治療，稱之為特異性過繼免疫治療。轉(zhuǎn)移因子是一種小分子核酸肽，有免疫特異性，無抗原性，主要作用有：a.特異性轉(zhuǎn)移細(xì)胞免疫反應(yīng)；b.抗原依賴性增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的反應(yīng)性；c.非特異性刺激作用，提高細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)單核細(xì)胞吞噬功能，誘導(dǎo)干擾素生成。 轉(zhuǎn)移因子配合化療和中藥治療肝癌，能提高機(jī)體免疫功能，減輕臨床癥狀，使腫塊縮小，甲胎蛋白（AFP）水平下降，轉(zhuǎn)移因子通常用于皮下注射，毒副作用較少見。非特異性過繼性免疫治療：應(yīng)用非特異性免疫因子或免疫效應(yīng)細(xì)胞對惡性腫瘤進(jìn)行治療的方法，叫非特異性過繼性免疫療法。 非特異性過繼性免疫治療不受宿主免疫狀態(tài)的影響，也不引起免疫耐受，目前研究最多的是淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞及IL-2。LAK是外周血淋巴細(xì)胞在體外經(jīng)過IL-2培養(yǎng)后誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類新型殺傷細(xì)胞，其殺傷腫瘤細(xì)胞不需抗原致敏且無主要組織相容性復(fù)合體限制性，LAK在體外有廣譜的抗自體及異基因腫瘤活性，可直接溶解、殺傷瘤細(xì)胞49。細(xì)胞免疫治療肝癌的獨(dú)特優(yōu)勢：a. 綠色、安全：采用患者自身的細(xì)胞，在體外培養(yǎng)后輸入患者自己體內(nèi)，故不會(huì)造成免 疫排斥，并無任何毒副作用；b. 術(shù)后治療鞏固療效：手術(shù)治療后運(yùn)用細(xì)胞免疫治療，可快速恢復(fù)手術(shù)造成的免疫損傷， 提高機(jī)體免疫力，提高手術(shù)的成功率，并可快速清除術(shù)后微小殘余腫瘤細(xì)胞，防止腫 瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；c. 減輕放療副作用：放療時(shí)運(yùn)用細(xì)胞免疫治療，可提高放療效果，減少放療副作用，減 輕身體相關(guān)癥狀，提升患者的生活質(zhì)量，促進(jìn)機(jī)體的免疫功能重建； d. 加強(qiáng)化療治療效果：化療中同時(shí)使用細(xì)胞免疫治療，能增強(qiáng)機(jī)體對化療藥物的敏感性， 提高化療的效果，能夠明顯改善化療藥物給身體造成的副作用，有效提升患者的免疫 功能；e. 聯(lián)合治療療效更佳：細(xì)胞免疫治療聯(lián)合其他常規(guī)腫瘤治療，能使治療效果達(dá)到最大化；f. 可實(shí)現(xiàn)帶瘤生存：由于細(xì)胞免疫治療的指導(dǎo)思想，提高患者本身的抗癌能力，故從根 本上節(jié)制了腫瘤的生長，可使腫瘤與機(jī)體維持一個(gè)平衡的對抗?fàn)顟B(tài)，大大延長了患者 的生存期。5.3 基因治療 肝癌的發(fā)生、發(fā)展至少涉及兩種或兩種以上原癌基因激活和抑癌基因失活過程，部分自分泌生長因子或受體的過量表達(dá)與肝細(xì)胞癌變獨(dú)特的自分泌或鄰分泌機(jī)制有關(guān)。因此，針對性選擇肝癌癌變中發(fā)揮重要作用的相關(guān)癌基因、抑癌基因、生長因子和受體，通過反義核酸特異性封條作用或自殺基因治療策略，以達(dá)到治療肝癌的目的過程叫做基因治療。主要介紹肝癌的抑癌基因治療、自殺基因治療、反義基因治療、免疫基因治療和RNA干擾技術(shù)的應(yīng)用。5.3.1 抑癌基因治療 抑癌基因治療是通過恢復(fù)或添加腫瘤細(xì)胞中失活或缺乏的抑癌基因，恢復(fù)抑癌基因的功能，從而抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。已發(fā)現(xiàn)的抑癌基因有野生型p53、p16、核酸轉(zhuǎn)錄因子等。其中P53基因是目前研究和應(yīng)用得最多的一個(gè)，不僅可抑制癌細(xì)胞生長，還可誘導(dǎo)其凋亡。p53基因的突變或者失活不僅使細(xì)胞本身周期失調(diào)具有致瘤性，并且可以影響細(xì)胞對其他凋亡信號(hào)如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）的感受性下降。p16基因也為抑癌基因，原發(fā)性肝癌中p16基因也常表現(xiàn)失活，p16基因能阻抑細(xì)胞生長于G1/S期，但不誘發(fā)凋亡。p16啟動(dòng)子甲基化后，肝癌發(fā)生概率會(huì)明顯提高。5.3.2 自殺基因治療 某些病毒、細(xì)菌等原核生物含有一類基因，其編碼的酶能將原來無毒的藥物前體轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的代謝物而殺傷宿主細(xì)胞，這類基因稱為“自殺基因”。這種特有的轉(zhuǎn)換酶基因-自殺基因?qū)塍w內(nèi)后，利用其產(chǎn)生的酶將無毒或低毒的藥物前體轉(zhuǎn)成細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物，從而殺死腫瘤細(xì)胞。5.3.3 反義基因治療 肝癌的發(fā)生、發(fā)展過程中許多癌基因及生長因子的基因產(chǎn)物大量表達(dá)，應(yīng)用反義核酸在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平阻斷某些基因的異常表達(dá)，以期阻斷癌細(xì)胞內(nèi)的異常信號(hào)傳導(dǎo)，使癌細(xì)胞進(jìn)入正常分化軌道或引起細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤的生長。反義基因包括反義RNA、反義DNA和核酶3類。根據(jù)堿基互補(bǔ)的原理，利用與目標(biāo)基因特定序列互補(bǔ)的短鏈核苷酸片段來封閉目標(biāo)基因表達(dá)，或利用核酶與相應(yīng)的mRNA結(jié)合使其降解，均可達(dá)到基因治療的目的。5.3.4 免疫基因治療 免疫基因治療通過基因重組技術(shù)增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫功能而達(dá)到治療腫瘤的目的。目前有基因疫苗免疫治療、免疫刺激性因子免疫治療、共刺激分子免疫治療、活化的淋巴細(xì)胞進(jìn)行過繼免疫治療、樹突狀細(xì)胞（DC）為基礎(chǔ)的免疫治療?；蛞呙缰傅氖荄NA疫苗，即將編碼外源性抗原的基因插入到含真核表達(dá)系統(tǒng)的質(zhì)粒上，然后將質(zhì)粒直接導(dǎo)入人或動(dòng)物體內(nèi)，讓其在宿主細(xì)胞中表達(dá)抗原蛋白，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。DC是體內(nèi)最強(qiáng)專職抗原遞呈細(xì)胞，能有效刺激靜息的細(xì)胞，誘發(fā)初次免疫應(yīng)答，還具有發(fā)動(dòng)和調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)的特性。5.3.5 RNA干擾技術(shù)的應(yīng)用 RNA干擾(RNA interference，RNAi)技術(shù)，也稱為基因沉寂療法，是利用雙鏈RNA(dsRNA)誘發(fā)對宿主細(xì)胞特異性RNA轉(zhuǎn)錄的抑制，從而抑制特異的基因表達(dá)的方法。利用 RNAi技術(shù)可同時(shí)阻斷多個(gè)癌基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，從而有效抑制腫瘤的生長，達(dá)到治療腫瘤的目的。體外RNA干擾技術(shù)的主要特點(diǎn)在于其能利用細(xì)胞本身的成分，使外源重組干擾片斷能持續(xù)轉(zhuǎn)錄，同時(shí)能以一種類似酶促方式對目標(biāo)mRNA進(jìn)行切割，從而形成高效、穩(wěn)定而持久的干擾效應(yīng)50。 不同的基因治療策略聯(lián)合應(yīng)用可相互協(xié)同，常采用免疫基因和自殺基因的聯(lián)合治療，在增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫能力同時(shí)直接殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到根治腫瘤的目的51。6 展望 肝癌是一種生存期短、病死率較高、治療上困難的惡性疾病。肝癌療效的根本性提高，取決于新世紀(jì)基礎(chǔ)與臨床多個(gè)方面研究水平的提高，如進(jìn)一步認(rèn)識(shí)肝癌發(fā)生、發(fā)展的個(gè)體和環(huán)境因素以及其作用機(jī)制，認(rèn)識(shí)肝癌切除術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的機(jī)制，識(shí)別肝癌的特異性抗原和基因以及其發(fā)揮功能的信號(hào)機(jī)制等，以從中獲得特異性干預(yù)腫瘤形成、生長的手段。近些年來，隨著生物治療的發(fā)展，使得肝癌在預(yù)防、治療、延緩復(fù)發(fā)等方面都有顯著性提高。總之，對肝癌的治療近年來雖有較大進(jìn)展，療效也明顯提高，同時(shí)也更期待有另一個(gè)突破性進(jìn)展。目前，世界各國研究人