美國神經(jīng)病學(xué)會兒童偏頭痛治療指南.doc

美國神經(jīng)病學(xué)會兒童偏頭痛治療指南偏頭痛是兒童常見病，直至青春期其發(fā)病率隨年齡增長而增加，從37歲的3%，增加到711歲的4%11%，1115歲發(fā)病率達到8%23%。男孩平均發(fā)病年齡為7.2歲，女孩為10.9歲。兒童復(fù)發(fā)性頭痛的評估應(yīng)從病史和家族史的全面采集開始，而后進行生命體征的徹底檢查，特別是血壓和全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括眼底檢查。兒童原發(fā)性頭痛的診斷主要依據(jù)國際頭痛學(xué)會(IHS)發(fā)布的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(1988)。2004年IHS發(fā)表了修改的頭痛病國際分類(ICHD)，分為原發(fā)性(包括有/無先兆的偏頭痛)和繼發(fā)性頭痛病，兒童無先兆的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1。對于低齡兒童，1988年IHS標(biāo)準(zhǔn)的局限性較大，而第2版ICHD標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合了更多與發(fā)育相關(guān)的條件。兒童偏頭痛的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)對臨床治療和研究非常關(guān)鍵。表1 2004年IHS頭痛病國際分類：兒童無先兆的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)兒童無先兆的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)A.符合B-D特點的發(fā)作5次B.頭痛發(fā)作持續(xù)172小時C.頭痛具有以下4種特點中的至少2種 1雙側(cè)或單側(cè)（額部/顳部）疼痛 2搏動性痛 3中至重度程度 4日?；顒雍蠹又谼.至少有1種下列伴隨癥狀 1惡心和（或）嘔吐 2畏光和恐聲（可從其行為推測）兒童和青少年偏頭痛應(yīng)進行適當(dāng)?shù)膫€性化治療，當(dāng)頭痛引起不同程度的病殘時，應(yīng)考慮選擇適當(dāng)?shù)乃幬锖头撬幬镏委?，但并不是所有患兒均須采用藥物治療。兒童偏頭痛的治療較為困難。由于低齡兒童難以準(zhǔn)確地表述他們的癥狀，因此準(zhǔn)確的診斷、病情嚴(yán)重程度的評估和伴隨癥狀的識別都是復(fù)雜的。此外，兒童的其他感染、過敏或胃腸道疾病均可引起與偏頭痛類似的癥狀。因此，如果有類似甚或引起偏頭痛的其他疾病存在時，使用針對兒童偏頭痛治療的特異性藥物的療效就會非常有限。同樣重要的是，對成人有效的急性期或預(yù)防用藥，因其在兒童和青少年中的安全性和有效性研究尚未進行，在這一人群難以使用。本治療指南主要涉及兒童和青少年偏頭痛的藥物治療，非藥物和行為治療不作論述。美國神經(jīng)病學(xué)會(AAN)、兒童神經(jīng)病學(xué)會和美國頭痛學(xué)會這3個組織參與了本治療指南的制訂。治療的一般原則兒童和青少年偏頭痛的一般治療原則和基本目標(biāo)與成人AAN治療指南類似，治療目的在于：減少頭痛的發(fā)作頻率、持續(xù)時間和致殘率，減輕發(fā)作時的嚴(yán)重程度；減少對耐受性差、無效或不必要的強效藥物治療的依賴性；改善生活質(zhì)量；避免急性頭痛治療藥物的濫用；加強教育，增強患者對偏頭痛的自控能力；減少偏頭痛相關(guān)的痛苦和心理癥狀等?；颊咭坏┐_診為偏頭痛，就應(yīng)制訂全面的治療計劃，包括急性或發(fā)作時用藥，預(yù)防用藥，非藥物或行為干預(yù)等。必須根據(jù)每例患者特殊的病情，選擇靈活的個性化治療方案以滿足患者頭痛發(fā)作頻率改變時的需要。對患者病殘程度或頭痛“負(fù)擔(dān)”的評估是制訂治療方案的基礎(chǔ)，它反映了每例患者的發(fā)作頻率、持續(xù)時間、嚴(yán)重程度、功能障礙、生活質(zhì)量、同時患有的其他疾病和對疼痛的耐受性。治療程度應(yīng)由頭痛負(fù)擔(dān)的評估結(jié)果來決定。 藥物治療與成人相同，兒童和青少年偏頭痛可僅在急性發(fā)作時治療，也可每日常規(guī)服藥以預(yù)防偏頭痛的頻繁發(fā)作。急性發(fā)作的治療原則AAN治療指南推薦的急性偏頭痛的一般治療原則包括(1)迅速控制發(fā)作，藥物作用持久無復(fù)發(fā)；(2)恢復(fù)患者的器官功能；(3)限制后備和急救藥物的使用；(4)使自我護理最優(yōu)化并減少其后對資源的使用；(5)保證整個治療的效價比；(6)不良反應(yīng)最少或無不良反應(yīng)。推薦的經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的急性偏頭痛治療方案針對兒童和青少年原發(fā)性頭痛病治療的對照研究資料很少，現(xiàn)有的這些資料都集中在最常見的原發(fā)性頭痛病有或無先兆的偏頭痛?；仡櫜煌幬锏南嚓P(guān)研究(表2)，旨在明確急性偏頭痛治療藥物在兒童和青少年中的安全性和耐受性，以及藥物對急性發(fā)作患者的療效。兒童推薦治療方案見表3。表2 偏頭痛急性期藥物治療研究總結(jié)藥物，劑量，年齡證據(jù)分級病例數(shù)有效率不良反應(yīng)治療組（%）安慰劑組（%）P值非甾體抗炎藥（NSAIDs）和非阿片類鎮(zhèn)痛藥 布洛芬10mg/kg（416歲）I8868370.05不常見7.5mg/kg（612歲）I8476530.006不常見對乙酰氨基酚15mg/kg（416歲）I8854370.05不常見曲坦類藥物舒馬曲坦鼻噴劑20mg（614歲）I1485.742.80.03偶見至常見5，10，20mg（1217歲）I51066(5mg)530.0563(20mg)0.05910，20mg（817歲）I8364390.003口服50、100mg（816歲）I233022無顯著差異偶見皮下注射劑3、6mg(616歲)1764-偶見至常見0.06mg/kg(618歲)5078-利扎曲坦口服5mg（1217歲）I2966656無顯著差異偶見佐米曲坦口服2.5、5mg（1217歲）3885(2.5mg),70(5mg)-偶見表3 兒童和青少年偏頭痛急性期推薦治療方案治療藥物評價及推薦分級布洛芬有效，應(yīng)考慮用于兒童偏頭痛的急性期治療（A級）對乙酰氨基酚很可能是有效的，應(yīng)考慮用于兒童偏頭痛的急性期治療（B級）舒馬曲坦鼻噴劑有效，應(yīng)考慮用于青少年偏頭痛的急性期治療（A級）曲坦類藥物目前尚無證據(jù)支持或反駁在兒童或青少年使用任何口服曲坦類藥物（U級）舒馬曲坦皮下注射目前尚無足夠證據(jù)判斷舒馬曲坦皮下注射的有效性（U級）布洛芬和對乙酰氨基酚布洛芬是研究最為透徹的藥物。2項雙盲安慰劑對照證據(jù)分級I級的研究證實，布洛芬(7.510mg/kg)治療兒童偏頭痛安全有效。第一項研究(88例，年齡416歲)比較了布洛芬(10mg/kg)、對乙酰氨基酚(15mg/kg)和安慰劑的療效。與安慰劑相比，在1和2小時臨床終點時，布洛芬和對乙酰氨基酚均顯著緩解了疼痛。按5分疼痛分級定義，疼痛均減輕了2分以上(P0.05)。在2小時預(yù)期治療終點，布洛芬組56%患者的頭痛減輕，而對乙酰氨基酚和安慰劑組分別為53%和36%。在這一終點，布洛芬和對乙酰氨基酚的療效無統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。治療2小時后，中至重度頭痛減輕2分以上者，對乙酰氨基酚組是安慰劑組的2倍，而布洛芬組是安慰劑組的3倍。對乙酰氨基酚也是有效且耐受良好的，與布洛芬相比，其起效更加迅速。第二項針對布洛芬(7.5mg/kg)的證據(jù)分級I級的研究(84例，年齡612歲)顯示，在最初2小時終點時，治療組頭痛明顯減輕者占76%，而安慰劑組為53%(P =0.006)。與安慰劑組相比，治療組疼痛評分的降低、惡心的控制和對急救藥物需求的減少，均具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。但這一療效差異僅是由男孩組的結(jié)果決定的(布洛芬組84%對安慰劑組43%)，而女孩組的結(jié)果是：布洛芬組疼痛減輕者為65%，安慰劑組為67%。這2項研究均未發(fā)現(xiàn)布洛芬或?qū)σ阴０被佑薪y(tǒng)計學(xué)上顯著的不良反應(yīng)。舒馬曲坦目前已有一些針對舒馬曲坦的雙盲安慰劑對照研究，該藥有鼻噴劑、皮下注射劑和口服片劑3種劑型。3項對照研究(證據(jù)分級I級)證實了舒馬曲坦鼻噴劑治療青少年偏頭痛的安全性和有效性。第一項研究(I級，14例)發(fā)現(xiàn)，服藥后2小時治療組85.7%的患者頭痛明顯減輕，而安慰劑組為42.9%(P=0.03)。舒馬曲坦組頭痛相關(guān)癥狀也明顯緩解，惡心者減少了36%，恐聲者減少了57%。第二項研究是多中心雙盲安慰劑對照(I級)研究，納入510例青少年患者(1217歲)，比較了舒馬曲坦5，10，20mg和安慰劑的療效。舒馬曲坦5和20mg的2小時反應(yīng)率(中至重度頭痛減輕為輕度或頭痛完全緩解)分別為66%(P0.05)和63%(P=0.059)，而安慰劑組為53%。舒馬曲坦 5和20mg劑量組用藥后1小時頭痛明顯緩解(P 0.05)。與安慰劑組相比，舒馬曲坦5和20mg鼻噴劑組2小時頭痛完全緩解率顯著增加(P0.05)，且畏光和恐聲癥狀均減輕(P40kg者接受舒馬曲坦 20mg。初級臨床終點為治療2小時按5分疼痛分級定義，頭痛減輕2分。用藥2小時后，接受舒馬曲坦治療者達到初級臨床終點的比例為64%，而接受相應(yīng)安慰劑者為39%(P=0.003)。包括使用急救藥物的次級終點以及患者的喜好，其結(jié)果也有利于舒馬曲坦。味覺異常再次成為最常見的不良反應(yīng)(29%)。2項標(biāo)簽公開的研究(證據(jù)分級級)評估了舒馬曲坦皮下注射劑的療效。第一項研究納入616歲兒童17例，舒馬曲坦的劑量是體重30kg者6mg，體重結(jié)論證據(jù)分級I級臨床研究證實，對于兒童偏頭痛的急性期治療，布洛芬和對乙酰氨基酚均是安全有效的。舒馬曲坦是唯一經(jīng)證實對青少年偏頭痛有效的5-羥色胺受體激動劑，5和20mg鼻噴劑是最值得推薦的(證據(jù)分級I級)。舒馬曲坦皮下注射的有效性僅獲得證據(jù)分級級研究證實。I級研究并未證實口服曲坦類藥物的有效性。目前FDA尚未批準(zhǔn)任何藥物用于兒童和青少年偏頭痛急性期的治療。預(yù)防性治療偏頭痛預(yù)防性治療的目的和一般原則是 ：(1)減少發(fā)作頻率和持續(xù)時間，減輕嚴(yán)重程度；(2)改善對急性發(fā)作期治療的反應(yīng)；(3)改善器官功能，減少病殘率，改善患者的生活質(zhì)量。對有關(guān)藥物的回顧研究旨在解決以下幾個方面的問題 ：(1)每日預(yù)防用藥對偏頭痛的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度的效果；(2)偏頭痛預(yù)防藥物在兒童和青少年中的安全性和耐受性；(3)與安慰劑相比，偏頭痛預(yù)防藥物的有效性和耐受性。兒童偏頭疼預(yù)防治療的研究結(jié)果及推薦治療方案見表4，5。表4 兒童偏頭痛的預(yù)防治療治療證據(jù)分級病例數(shù)（例）有效性不良反應(yīng)抗癲癇藥雙丙戊酸鈉偶見至常見一日1545 mg/kg（716歲）4276%頭痛頻率減少50%一日5001000mg（917歲）10P=0托吡酯12.5225mg（815歲）75P0.001偶見至常見左乙拉西坦250500mg（317歲）19P0.0001偶見至常見抗抑郁藥曲唑酮一日1mg/kg（718歲）35無顯著差別偶見至常見苯噻啶11.5 mg(714歲）I47無顯著差別偶見至常見阿米替林1mg/kg（915歲）19280%偶見至常見10mg（312歲）7389%抗組胺藥賽庚啶4mg（312歲）3083%偶見至常見鈣拮抗劑氟桂利嗪一日5mg（511歲）I63P抗組胺藥賽庚啶一項針對兒童和青少年偏頭痛預(yù)防用藥的證據(jù)分級級臨床回顧性研究發(fā)現(xiàn)，賽庚啶一日28mg可使頭痛頻率從最初的每月8.4次發(fā)作減少到3.7次發(fā)作。陽性反應(yīng)率的定義為頭痛頻率減少和程度減輕，以及藥物可接受的比率。研究中30例接受賽庚啶治療的患兒陽性反應(yīng)率為83%。賽庚啶的常見不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜和食欲亢進。目前尚未見兒童使用賽庚啶的證據(jù)分級I級臨床研究報道。苯噻啶一項針對苯噻啶的隨機交叉證據(jù)分級 I 級研究納入47例患者，包括2個各為期12周的治療階段，2階段間無洗刷期。與安慰劑組相比，苯噻啶組的頭痛頻率和持續(xù)時間改變均無明顯差異。17%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，2組間無明顯差別。降壓藥普萘洛爾3項針對非選擇性受體阻斷劑普萘洛爾的證據(jù)分級級的研究結(jié)果不一致。一項納入28例716歲患兒的雙盲交叉研究結(jié)果顯示，普萘洛爾一日60120mg使71%(20例/28例)的患兒頭痛完全消失，10%(3例/28例)的患兒頭痛頻率減少66%(P抗抑郁藥雖然其在兒童中的有效性尚缺乏足夠的對照研究證實，但目前抗抑郁藥已成為偏頭痛預(yù)防藥物的中流砥柱。阿米替林一項標(biāo)簽公開的級研究納入192例頻繁頭痛兒童，其中70%為偏頭痛，平均年齡12歲，每月頭痛發(fā)作3次，患兒接受阿米替林治療，最大劑量一日1mg/kg。結(jié)果顯示，80%以上患兒頭痛發(fā)作頻率明顯減少，頭痛程度明顯減輕，但頭痛持續(xù)時間無改變。不良反應(yīng)是“極小的”，但未具體說明。一項針對兒童和青少年偏頭痛預(yù)防用藥的回顧性證據(jù)分級級研究發(fā)現(xiàn)，阿米替林的陽性反應(yīng)率為89%(73例)。頭痛頻率從最初的平均每月11次發(fā)作減少到4.1次發(fā)作。主要不良反應(yīng)為輕度鎮(zhèn)靜作用。尚無針對三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林和地昔帕明的對照研究資料。曲唑酮鹽酸曲唑酮是三唑并吡啶(triazolopyridine)衍生物類抗抑郁藥。一項安慰劑交叉對照證據(jù)分級級研究納入35例718歲患兒。研究的2個交叉階段所獲得的結(jié)果不一致。第一階段，曲唑酮組和安慰劑組頭痛發(fā)作頻率均明顯減少，2組間無顯著差異。第二階段，與安慰劑組相比，曲唑酮組(一日1mg/kg，分3次服用)頭痛頻率的減少更明顯。2組均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。目前尚無在兒童和青少年偏頭痛患者中應(yīng)用5-羥色胺再攝取抑制劑的研究報道。抗驚厥藥鑒于目前有關(guān)偏頭痛的病理生理學(xué)研究提示，偏頭痛包括最初的神經(jīng)元啟動作用和皮質(zhì)擴散抑制，因此抗驚厥藥作為預(yù)防偏頭痛的又一新選擇已越來越受到重視。雙丙戊酸鈉一項納入42例兒童(716歲)的級臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用雙丙戊酸鈉一日1545 mg/kg可使80%以上的患兒放棄其正在使用的抗偏頭痛藥物。治療4個月后，75.8%的患兒頭痛頻率減少50%；14.2%的患兒頭痛頻率減少75%；14.2%的患兒頭痛完全消失。其不良反應(yīng)與癲癇患者服用時相同，包括胃腸道不適、體重增加、嗜睡頭暈和震顫。 第二項針對雙丙戊酸鈉的標(biāo)簽公開證據(jù)分級級研究納入10例917歲患兒，治療劑量為一日5001000mg。用藥后頭痛程度減輕，頻率減少。治療結(jié)束時，平均頭痛程度從直觀模型評分法的6.8分減少到0.7分。平均頭痛發(fā)作頻率從每月6次減少到0.7次。平均頭痛持續(xù)時間從5.5小時減少到1.1小時。不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡和食欲亢進。本項小規(guī)模研究未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。育齡女性需慎用雙丙戊酸鈉。托吡酯一項回顧性證據(jù)分級級研究評估了托吡酯預(yù)防兒童偏頭痛的療效，研究納入75例偏頭痛非常頻繁的患兒，其中41例完成了第2次隨訪。治療劑量為一日(1.4 0.74)mg/kg，頭痛發(fā)作頻率從每月(16.510)次減少到(11.610)次(P0.001)。平均頭痛程度減輕，持續(xù)時間縮短，伴隨癥狀也減少。不良反應(yīng)包括認(rèn)知改變(12.5%)、體重減輕(5.6%)和感覺異常(2.8%)。左乙拉西坦一項回顧性證據(jù)分級級研究評估了左乙拉西坦預(yù)防兒童偏頭痛的療效和安全性，研究納入19例平均年齡12歲的患兒?；純航邮茏笠依魈挂蝗?次，每次125250mg，平均療程4.1個月。頭痛平均發(fā)作頻率從每月6.3次減少到1.7次(P鈣拮抗劑鈣拮抗劑可能通過選擇性抑制腦血管平滑肌上的血管活性物質(zhì)而發(fā)揮作用。尼莫地平一項交叉對照證據(jù)分級I級研究納入37例年齡718歲的患兒。與安慰劑組相比，尼莫地平1020mg的療效在治療的2個階段并未獲得一致的結(jié)果。治療第一階段，用藥組和安慰劑組無顯著差異。尼莫地平組頭痛發(fā)作頻率從每月3.3次減少到2.8次，安慰劑組從3.0次減少到2.5次。治療第二階段，尼莫地平組頭痛發(fā)作頻率明顯減少，但頭痛持續(xù)時間無改變。僅有0.08%的患兒出現(xiàn)輕度腹部不適，無其他不良反應(yīng)。氟桂利嗪已有研究評估了鈣拮抗劑氟桂利嗪預(yù)防偏頭痛的療效。一項針對氟桂利嗪一日5mg的雙盲安慰劑交叉對照證據(jù)分級I級研究(63例)證實，與安慰劑組相比，氟桂利嗪組頭痛發(fā)作頻率明顯減少(P0.001)，平均頭痛持續(xù)時間明顯縮