手足綜合征ppt課件.ppt

手足綜合征的機(jī)理和處理 交大二附院腫瘤科刁巖 1 定義 手足綜合癥 Hand footsyndrome HFS 也稱為掌跖感覺喪失性紅斑綜合征 Palmoplantarerythrodysesthesiasyndrome PPES 是化療藥物引起的一種皮膚毒性 手掌 足底為主的四肢末端紅斑和感覺異常 包括 麻木 感覺遲鈍 感覺異常 麻刺感 無痛感或疼痛感 皮膚腫脹或紅斑 脫屑 皸裂 硬結(jié)樣水泡 破潰等或嚴(yán)重的疼痛等 1984年哈佛醫(yī)學(xué)院Lokich和Moore觀察到 在長期反復(fù)接受5 氟尿嘧啶 5 FU 或脂質(zhì)體多柔比星化療的患者中 有25 發(fā)生了特異性的皮膚綜合征 2 定義 手足皮膚反應(yīng) HFSR hand footskinreaction HFSR最初由Zuehlke在1974年提出 用于描述化療藥誘發(fā)的手足不良事件 同義術(shù)語還包括手足綜合征 掌跖感覺喪失性紅斑 肢端紅斑 化療中毒性紅斑和Burgdorf反應(yīng) 3 引起HFSR的藥物 細(xì)胞毒性化療藥 如5 氟尿嘧啶 卡培他濱 多柔比星 多西他賽和阿糖胞苷 尤其是聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星和卡培他濱 多激酶抑制劑 MKI 索拉非尼 sorafanib 舒尼替尼 sunitinib 瑞戈非尼 和西地拉尼 4 JDDG 2010 8 652 661 引起HFSR的藥物 5 區(qū)別 盡管傳統(tǒng)化療藥物與MKI誘發(fā)的掌跖反應(yīng)在體征 癥狀和發(fā)病機(jī)制方面基本相同 為了區(qū)別起見 通常采用HFS描述與細(xì)胞毒性藥物所致的癥狀 而采用HFSR描述靶向治療藥物產(chǎn)生的反應(yīng) HFS平均發(fā)生在用藥后的時(shí)間范圍為11 360天 部位常見于手足掌面 晚期可出現(xiàn)色素沉著 皮膚干燥 HFSR通常發(fā)生于治療初期 一般在用藥后2周時(shí)最為嚴(yán)重 此后會逐漸減輕 疼痛感一般在治療至第6 7周時(shí)會有明顯的減輕甚至消失 隨著治療時(shí)間的延長 HFSR發(fā)生率也隨之降低 部位常見于手足所有皮膚 小關(guān)節(jié)周圍皮膚明顯 可有指甲改變和甲溝炎 6 HFS的NCI分級 美國國家癌癥研究所標(biāo)準(zhǔn) 1級 以下列任一現(xiàn)象為特征 手和 或足的麻木 感覺遲鈍 感覺異常 無痛性腫脹或紅斑和 或不影響正?；顒拥牟贿m 2級 手和 或足的疼痛性紅斑和腫脹和 或影響患者日常活動的不適 3級 手和 或足濕性脫屑 潰瘍 水皰或嚴(yán)重的疼痛和 或使患者不能工作或進(jìn)行日?；顒拥膰?yán)重不適 痛感強(qiáng)烈 皮膚功能喪失 比較少見 7 NCI標(biāo)準(zhǔn) 1級HFS癥狀 1級 麻木 感覺遲鈍 感覺異常 針刺感 手或足出現(xiàn)無痛性腫脹或紅斑或不適 但并不影響正常活動 8 NCI標(biāo)準(zhǔn) 2級HFS癥狀 2級 出現(xiàn)手或 和足出現(xiàn)伴有疼痛的紅斑和腫脹或 和不適 且影響到日常生活 9 NCI標(biāo)準(zhǔn) 3級HFS癥狀 3級手足綜合癥為出現(xiàn)皮膚脫落 潰瘍 水泡或手和 或足出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛和 或嚴(yán)重不適導(dǎo)致患者無法工作或無法進(jìn)行日?；顒?10 HFS臨床試驗(yàn)分級 SarahMGressett etal JOncolPharmPractice2006 12 131 141 11 HFSR臨床表現(xiàn) HFSR通常發(fā)生于開始MKI治療后1 6周內(nèi) 前驅(qū)癥狀為掌跖感覺遲鈍 有刺痛 燒灼或疼痛感 對接觸物體的耐受性降低 前驅(qū)期后可表現(xiàn)為3個臨床階段 炎癥期 角化期 消退期 這些臨床表現(xiàn)與手足綜合征的對稱性感覺異常 脫屑性紅斑和水腫不同 后者通常不會超出手足掌面 12 炎癥期 一例52歲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌女性患者在口服瑞戈非尼9天后出現(xiàn)了雙側(cè)疼痛性紅斑片伴大皰 炎癥期 表現(xiàn)為掌跖境界清楚的對稱性紅斑和緊張性大皰 13 一例60歲轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌男性患者在口服舒尼替尼3周后出現(xiàn)了特征性的疼痛性淡黃色斑塊 部分黃色斑塊周圍繞以紅暈 疼痛性斑塊 斑塊具有特征性的淡紅色 周圍繞以紅斑 14 角化期 表現(xiàn)為黃色角化性斑塊 a 一例65歲轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌男性患者在口服瑞戈非尼1周后出現(xiàn)足底和足跟發(fā)疹 b c 一例71歲肝細(xì)胞癌男性患者在接受索拉非尼治療2周內(nèi)發(fā)疹 特征為沿承重部位如手掌魚際 足跟 足底跖骨頭區(qū)分布的局灶性角化過度 易受摩擦部位如指尖 指間隙和足部兩側(cè)也常受累 15 一例43歲難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎女性患者在超說明書使用馬賽替尼后手足皮膚反應(yīng)的時(shí)間經(jīng)過 a 炎癥期 用藥47天后發(fā)生的境界清楚的重度疼痛性紅斑和緊張性大皰 b 停藥2天后 泛發(fā)性紅斑和脫屑 c 角化期 停藥4天后皮疹好轉(zhuǎn) 紅斑消退 出現(xiàn)局灶性黃色角化性斑塊 d 停藥7天后進(jìn)入消退期 最后階段為消退期 皮損在停藥或減量后1 2周內(nèi)迅速消失 上圖顯示了HFSR的時(shí)間經(jīng)過 16 一例58歲IV期直腸癌女性患者完成2個周期的卡培他濱化療后數(shù)天發(fā)生的手足綜合征 表現(xiàn)為手足彌漫性對稱性感覺異常伴脫屑 這些臨床表現(xiàn)與手足綜合征的對稱性感覺異常 脫屑性紅斑和水腫不同 后者通常不會超出掌跖表面 17 神經(jīng)毒性與手足綜合征對比 手足綜合征在CTCAE 常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 中稱為掌跖感覺喪失性紅斑綜合征 Palmoplantarerythrodysesthesiasyndrome PPES 如無紅斑 脫皮 手掌和腳掌皮膚發(fā)紅 僅有I度感覺癥狀 可歸為周圍神經(jīng)毒性或手足綜合征 出現(xiàn)紅斑腫脹一般稱為手足綜合征 18 HFS及HFSR發(fā)病機(jī)制 卡培他濱脂質(zhì)體阿霉素索拉菲尼和舒尼替尼 19 卡培他濱 由于手掌皮膚的胸苷磷酸化酶 TP酶 高表達(dá) 二氫嘧啶脫氫酶 DPD酶 低表達(dá) 這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積 造成HFS發(fā)生率的增加 手掌高表達(dá)Ki 67 對化療藥更敏感 卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng) 汗腺 排出 而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多 在這些部位進(jìn)行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因 HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運(yùn)豐富及局部壓力 溫度較高有關(guān) 基于HFS的病理表現(xiàn) 考慮是一種炎性反應(yīng) 可能和環(huán)加氧酶 COX 2 過表達(dá)有關(guān) 20 DPD酶多態(tài)性與手足綜合征 21 手掌DPD酶活性低 Ferrero等對比觀察12名健康志愿者的皮膚活檢 以手掌皮膚為觀察區(qū) 手背皮膚為對照區(qū) DPD酶在對照組中的表達(dá)要明顯高于觀察組 TP酶在觀察組和對照組的基底層均有顯著表達(dá) 在皮膚的TP酶高表達(dá)使卡培他濱局部活化 而在掌區(qū)的低DPD酶水平可以解釋為何在掌部優(yōu)先 特異地發(fā)生HFS 22 脂質(zhì)體阿霉素 親皮膚性 親腫瘤性 鼠模型發(fā)現(xiàn)在其爪部的藥物濃度較皮膚部位高 應(yīng)用熒光定位監(jiān)測發(fā)現(xiàn)用藥3小時(shí)后在皮膚濃度高的部位 前臂屈側(cè) 手掌 腳底 腋窩和前額 主要在汗腺深部 親水性 在角質(zhì)層底部向下滲透后形成自由基攻擊表皮細(xì)胞形成HFS 23 索拉非尼和舒尼替尼 表皮角化細(xì)胞可以合成PDGF 和PDGF 這些因子可活化真皮毛細(xì)血管 纖維母細(xì)胞和分泌腺表面的PDGFR 外分泌腺還表達(dá)c kit和PDGFR 索拉非尼和舒尼替尼正好抑制這些靶點(diǎn) 導(dǎo)致血管修復(fù)機(jī)制失常 24 病理特點(diǎn) 1 基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性 皮膚血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤 角質(zhì)細(xì)胞凋亡和皮膚水腫 炎性改變 血管擴(kuò)張 水腫和白細(xì)胞浸潤 電鏡下可見小神經(jīng)纖維病變 25 病理特點(diǎn) 2 大量或單層角化細(xì)胞壞死 表皮下 表皮內(nèi)壞死 角質(zhì)層水泡形成 并伴角化過度或角化不全的棘皮癥 少數(shù)病例可有腺體的囊性變 甚至有些腺體發(fā)生鱗狀細(xì)胞化生 可見淋巴細(xì)胞浸潤和毛細(xì)血管擴(kuò)張 26 發(fā)病規(guī)律 1 綜合多項(xiàng)國外大樣本 期研究 卡培他濱相關(guān)性手足綜合征的發(fā)生率多在48 62 最高亦有74 的報(bào)道 而3 4級的發(fā)生率在10 24 HFS通常是自限性的 是否具有累積性尚不明確 HFS在治療的1 4個周期 中位2個周期 中出現(xiàn) 而且藥物減量可以影響HFS的自然病程 3級HFS的中位持續(xù)時(shí)間是13天 在中斷治療后HFS是可逆的 而且減量對于2 3級的患者可以有效地預(yù)防復(fù)發(fā) 27 發(fā)病規(guī)律 2 脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS率50 20 為3 4度 在應(yīng)用化療后2 12天出現(xiàn) 與劑量及滴注時(shí)間相關(guān) 28 發(fā)病規(guī)律 3 索拉非尼 發(fā)生率33 8 重度8 9 舒尼替尼 發(fā)生率18 9 重度5 5 一般在服用藥物2 4周出現(xiàn) 29 HFS危險(xiǎn)因素 希羅達(dá)脂質(zhì)體阿霉素其他 Heo等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多西紫杉醇是HFS發(fā)生獨(dú)立危險(xiǎn)因素 早于HFS出現(xiàn)的化療相關(guān)性口腔炎與HFS的發(fā)生相關(guān) 30 希羅達(dá)相關(guān)HFS發(fā)生的危險(xiǎn)因素 起始劑量累積劑量在起始治療6周內(nèi)不斷增加的劑量強(qiáng)度長治療周期高齡體力狀況好 即ECOG為0分者 女性 HoffmannLaRoche dataonfile 31 脂質(zhì)體阿霉素相關(guān)HFS發(fā)生的危險(xiǎn)因素 脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用周期黏膜炎中性粒細(xì)胞減少外周神經(jīng)病變 32 很多抗腫瘤藥物都可發(fā)生HFS 但3級HFS發(fā)生率低 3級HFS發(fā)生率 JaneL etal ClinCancerRes2008 14 1 8 13 KuhnJG etal AnnPharmacother2001 35 217 227 BlumJ JoneS BuzdarA etal JClinOncol1999 17 485 93 Al BatranSE etal Oncology2006 70 141 6 O ShaughnessyJ etal JClinOncol 2002Jun15 20 12 2812 23 33 JClinOncol28 3323 3329 2010byASCO JClinOncol3892 3901 2007 JClinOncol2008 26 890 896 AnnalsofOncology15 440 449 2004 ClinicalLymphomaMyeloma Leukemia 2015 15 3 152 8 脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生手足綜合征的比例 34 希羅達(dá)HFS發(fā)生率與初始劑量相關(guān) 希羅達(dá)產(chǎn)品說明書 Xelodameta analysis F HoffmannLaRoche dataonfile 35 一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生HFS的患者的無進(jìn)展生存期較長 希羅達(dá)單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床研究 MKurt etal ActaOncologica2006 45 625 626 36 另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生HFS的患者無病生存率和總生存率較高 希羅達(dá)單藥輔助治療結(jié)腸癌的大型臨床研究 C Twelves etal 2008GastrointestinalCancersSymposiumAbstractNo274 37 希羅達(dá)13個注冊臨床研究的meta分析 Xelodameta analysis F HoffmannLaRoche dataonfile MBC 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 MCRC 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 AGC 進(jìn)展期胃癌 納入逾3800例患者 病種覆蓋結(jié)腸癌 結(jié)直腸癌 胃癌和乳腺癌 38 希羅達(dá)meta分析 發(fā)生手足綜合癥者有較好的預(yù)后 Xelodameta analysis F HoffmannLaRoche dataonfile 39 希羅達(dá)meta分析 發(fā)生手足綜合征病人的總體預(yù)后好 希羅達(dá)的累積劑量和治療周期等因素 并不影響手足綜合癥與總體生存間的相關(guān)關(guān)系 對于手足綜合癥癥狀的處理 仍需按說明書的指導(dǎo) 以減少因不良反應(yīng)而導(dǎo)致撤藥的風(fēng)險(xiǎn) 在癥狀緩解后 可重新 繼續(xù)使用希羅達(dá) 必要時(shí)可考慮適當(dāng)減量 因?yàn)檫@些病人很可能從希羅達(dá)治療中獲益 Xelodameta analysis F HoffmannLaRoche dataonfile 40 預(yù)防HFS措施 出現(xiàn)HFS后的注意事項(xiàng)及藥物干預(yù) HFS嚴(yán)重時(shí)減量甚至停藥 手足綜合癥處理SOP 健康宣教 心理疏導(dǎo) 健康宣教 心理疏導(dǎo)和一些患者可以自己完成的簡單處理措施等 ExpertOpiniononDrugSafety 2016 1 9JournalofClinicalOncology 2015 33 22 2444 9SupportCareCancer 2014 22 1585 1593AnnOncol 2012 23 5 1348 53 41 一般治療 42 支持性的預(yù)防措施 避免穿過緊的鞋子 避免反復(fù)揉搓手足 局部經(jīng)常應(yīng)用適量的香脂 潤滑乳液 或其他含有乳液的羊毛脂等潤滑劑 Mrozek OrlowskiME etal OncologyNursingForum 1999 26 4 753 762 43 支持性的緩解措施 將手足浸入冷水中 避免四肢暴露于有熱度和壓力的環(huán)境中 避免摩擦皮膚 對于疼痛部位的皮膚采用軟墊加用保護(hù) 加強(qiáng)局部傷口護(hù)理 如出現(xiàn)水泡或潰瘍及時(shí)咨詢皮膚科醫(yī)師以便及時(shí)處理 LassereY etal EurJOncolNurs 2004 8 S31 S40 44 手足綜合癥的處理措施 ExpertOpiniononDrugSafety 2016 1 9JournalofClinicalOncology 2015 33 22 2444 9AnnalsofOncologyOfficialJournaloftheEuropeanSocietyforMedicalOncology 2011 23 5 1348 53AnnOncol 2012 23 5 1348 53 45 中醫(yī)中藥 常用外洗方推薦 皮損明顯者 丹皮15克 冰片3克 苦參15克 徐長卿15克 山慈菇15克 赤芍15克 野菊花15克 蒲公英15克 紫花地丁15克 紫草20克 手足麻木者 海風(fēng)藤15克 赤芍15克 路路通30克 山慈菇15克 三棱15克 莪術(shù)15克 川芎10克 木通10克 皮膚瘙癢者 蛇床子15克 地膚子15克 防風(fēng)15克 赤芍15克 蟬蛻10克 生地30克 白蒺