肌松藥的發(fā)展作用及應(yīng)用進(jìn)展ppt課件.ppt

肌松藥的發(fā)展 作用及應(yīng)用進(jìn)展 1 內(nèi)容提要 肌松藥的歷史肌松藥作用機(jī)制肌松藥的分類肌松藥的起效及時效肌松藥的代謝和清除臨床常用肌松藥新非去極化肌松藥 2 箭毒的發(fā)現(xiàn) 3 箭毒的發(fā)現(xiàn) 箭毒的花葉和樹 4 箭毒的發(fā)現(xiàn) 兩個有趣的實(shí)驗(yàn) 1811年 英國Bancroft和Brodie驢和風(fēng)箱實(shí)驗(yàn) 箭毒引起動物死亡是使呼吸停止1857年 法國生理學(xué)家Bernard青蛙實(shí)驗(yàn) 箭毒不影響感覺神經(jīng)系統(tǒng) 不直接作用于肌肉箭毒的可怕結(jié)果 中毒者神志清醒而不能運(yùn)動 一個不動的身軀靜靜地死去 而犧牲者始終具有意識 情感和智力一直存在 死亡者經(jīng)歷了最可怕和最悲烈的過程 5 箭毒的發(fā)現(xiàn) Bernard的錯誤結(jié)論 箭毒作用部位是脊髓或脊髓的運(yùn)動神經(jīng)根學(xué)生Vulpian提出箭毒作用于神經(jīng)肌肉結(jié)合部運(yùn)動終板1934年 倫敦大學(xué)藥學(xué)院Dale和Bacq揭示箭毒奧秘 箭毒阻斷運(yùn)動神經(jīng)釋放乙酰膽堿 導(dǎo)致肌肉麻痹 6 箭毒的臨床應(yīng)用 1859年 箭毒用于治療術(shù)后破傷風(fēng)患者1869年 箭毒用于治療癲癇患者1941年 用于治療肌肉痙攣 士的寧中毒驚厥1942年1月23日 加拿大蒙特利爾Homeopathic醫(yī)院Griffith和Johnson醫(yī)生首次將箭毒用于臨床麻醉報道25例環(huán)丙烷和乙醚麻醉中使用箭毒的經(jīng)驗(yàn)1943年 Cullen醫(yī)生報道了131例全麻手術(shù)患者 給予右旋筒箭毒堿 麻醉效果滿意 確立了箭毒能應(yīng)用于臨床麻醉 7 其他肌松藥的合成與應(yīng)用 1948年 合成琥珀膽堿1952年 Foldes將琥珀膽堿應(yīng)用于臨床麻醉1947年 合成了加拉碘銨 gallamine 隨后半合成的二甲筒箭毒堿 dimethytubocurarine 因?yàn)槊黠@的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng) 停止臨床麻醉應(yīng)用1967年 Baird和Reid首次將潘庫溴銨 pancuronium 用于臨床肌松作用強(qiáng) 無神經(jīng)節(jié)阻滯 無組胺釋放代替箭毒在臨床麻醉中廣泛使用 8 外科手術(shù)譜的變化 心血管手術(shù)的普及對肌松藥的要求1980年 維庫溴銨 vecuronium 和哌庫溴銨 pipecuronium 1982年 阿曲庫銨 artacurium 獨(dú)特的Hofmann降解1988年 研制出米庫氯銨 mivacurium 1992年用于臨床1989年 研制出羅庫溴銨 rocuronium 1994年用于臨床1991年 杜什溴銨 doxacurium 1994年 研制出順式阿曲庫銨 cisatracurium 1996年用于臨床1999年 瑞庫溴銨 rapacuronium 2001年停用 其他肌松藥的合成與應(yīng)用 9 rapidonset flexible controllabledurationofaction nohistaminerelease nodruginteractions usefulforallgroupsofpatients includingthosewithrenalorhepaticimpairment orenzymedeficiency lowcost easystorage easyadministration Propertiesoftheidealmusclerelaxant 10 Twoapproachestowardsideamusclerelaxant Tofind BetterNMBAs Betterreversalagents GW280430AG 1 64TAAC3SZ1677 Sugammadex 11 肌松作用的機(jī)制 部位 神經(jīng)肌肉接頭處或橫紋肌運(yùn)動終板受體 突觸后受體 肌纖維興奮與收縮突觸前受體 參與運(yùn)動神經(jīng)的刺激其它部位受體 心臟與植物神經(jīng)系統(tǒng)與不良反應(yīng)有關(guān) 12 神經(jīng)肌肉接頭 13 接頭后膜受體 14 競爭性阻滯作用 非去極化肌松藥的阻滯作用與乙酰膽堿競爭受體 劑量依賴受體構(gòu)型不改變 離子通道不開放可逆的動態(tài)結(jié)合 不利于乙酰膽堿可為抗膽堿酯酶逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)后 肌松藥殘留在N M J處 15 競爭性阻滯作用 去極化肌松藥的阻滯作用類似Ach的作用不為膽堿酯酶分解終板膜持續(xù)去極化 化學(xué)興奮膜 鄰近肌纖維膜Na 通道先開放后失活其余肌纖維膜處于靜息狀態(tài)眼外肌除外 16 非競爭性阻滯作用 1 離子通道阻滯概念關(guān)閉型離子通道阻滯 有待研究開放型離子通道阻滯eg 潘庫溴銨阻滯離子通道濃度明顯高于其與受體競爭的濃度加拉碘銨 阿曲庫銨 琥珀膽堿等均有阻滯離子通道作用維庫溴銨阻滯離子通道幾乎沒有 17 2 受體脫敏感阻滯接頭后膜受體的敏感性下降受體與激動劑親合力增加 解離延緩具有正常功能的受體減少降低神經(jīng)肌肉興奮的傳遞增強(qiáng)非去極化肌松藥的阻滯作用 非競爭性阻滯作用 18 3 相阻滯概念原因不明 可能包括 受體脫敏感阻滯離子通道阻滯對接頭前膜受體的作用后膜鄰近肌纖維膜內(nèi)外離子失衡 非競爭性阻滯作用 19 肌松藥的分類 阻滯性質(zhì) 去極化 非去極化作用時效 超短時效 短時效中時效 長時效化學(xué)結(jié)構(gòu) 琥珀膽堿甾類芐異喹啉類 20 接頭前膜煙堿樣受體 到目前為止還僅僅是一種假設(shè)60年代初 Koelle等首先提出生理作用 正反饋機(jī)制Ach 接頭前膜受體 促進(jìn)Ach的轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放 滿足肌纖維對高頻刺激的反應(yīng)非去極化肌松藥 接頭前膜受體 影響正反饋機(jī)制 Ach轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放減緩 阻滯程度增加 肌張力降低 21 起效時間 概念影響因素藥物效能 反比藥物劑量 正比注約速度 正比病人循環(huán)功能等 22 作用時效 臨床作用時間 Dur25 Th25 恢復(fù)藥理學(xué)作用時間 Dur90 Th90 恢復(fù)TOF比值70 T4 T170 恢復(fù)恢復(fù)指數(shù) T125 恢復(fù) T175 恢復(fù) 23 肌松藥的代謝和清除途徑 肌松藥時效代謝清除腎臟肝臟琥珀膽堿超短血漿膽堿酯酶70 阿曲庫銨中霍夫曼及酯水解10 40 無順式阿曲庫銨中霍夫曼及酯水解16 24 肌松藥的代謝和清除途徑 肌松藥時效代謝清除腎臟肝臟筒箭毒堿長無80 20 雙甲基筒箭毒長無 98 90 90 10 25 腎功能衰竭抑制腎臟清除藥物降低血漿酶的活性或其代謝產(chǎn)物影響藥物的代謝清除半衰期延長肌松藥作用時間延長 26 正常與腎衰患者肌松藥藥代學(xué)參數(shù) 肌松藥血漿清除率分布容積清除半衰期 ml kg min ml kg min 正常腎衰正常腎衰正常腎衰三碘季酚銨1 20 24 240280132750 雙甲基筒箭毒1 20 4 472353300684 筒箭毒堿2 41 525025084132潘庫溴銨7420 148236 97475 哌庫溴銨2 41 6 309442 137263 杜什溴銨2 71 2 22027099221 維庫溴銨3 22 6510471117149羅庫溴銨2 92 92072647197阿曲庫銨6 16 71822242124順式阿曲庫銨293254452046503034 2米庫氯銨3 82 4 2272446880 27 臨床麻醉中常用的肌松藥 28 理想肌松藥的要求 作用機(jī)理為非去極化阻滯起效快 時效短恢復(fù)迅速無蓄積作用無心血管不良反應(yīng)無組胺釋放作用能被抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)高效能代謝產(chǎn)物無藥理活性 29 琥珀膽堿 Succinylcholine 優(yōu)點(diǎn) 起效快 作用時間短缺點(diǎn) 肌顫 肌肉疼痛 咬肌痙攣升高眼內(nèi)壓和胃內(nèi)壓作用時間延長高鉀和心臟停搏惡性高熱過敏性休克第二個劑量引起心動過緩 30 潘庫溴銨 Pancuronium 雙季銨長時效甾類ED95 0 05mg kg起效 3 5min 臨床時效 70 80min主要經(jīng)肝腎代謝和清除反復(fù)給藥或連續(xù)輸注有蓄積作用輕度解迷走及兒茶酚胺釋放作用 31 哌庫溴銨 Pipecuronium 長時效甾類強(qiáng)度約1 1 5倍于潘庫溴銨ED95 0 045mg kg起效時間3 5min 臨床時效70 110min主要以原型經(jīng)腎臟排出 少量經(jīng)膽汁無心血管反應(yīng)及組胺釋放 32 維庫溴銨 Vecuronium 單季銨中時效ED95 0 04 0 05mg kg起效2 3min 臨床時效25 40min以原型或代謝產(chǎn)物經(jīng)肝腎清除3 羥衍生物具有肌松效應(yīng)長時間應(yīng)用有蓄積作用無心血管反應(yīng)及組胺釋放 33 羅庫溴銨 Rocuronium 中時效甾類ED95 0 3mg kg起效60 90s 臨床時效25 40min主要經(jīng)肝膽清除 少量經(jīng)腎臟輕微解迷走作用無組胺釋放 34 阿曲庫銨 Atracurium 中時效芐異喹啉類含10個同分異構(gòu)體ED95 0 23 0 25mg kg起效3min 臨床時效25 40minHofmann降解及非特性酯酶水解對肝腎功能依賴小有組胺釋放作用N 四氫甲罌粟堿興奮中樞 35 阿曲庫銨的代謝途徑阿曲庫銨霍夫曼酯水解四元酸四元單丙烯酸鹽N 甲基罌粟堿四元醇 36 米庫氯銨 Mivacurium 短時效雙芐異喹啉類含3個立體異構(gòu)體ED95 0 08mg kg起效2 3min 臨床時效15 20min血漿膽堿酯酶水解 無肝腎依賴有組胺釋放作用 37 多庫氯銨 Doxacurium 長時效雙芐異喹啉類效能最強(qiáng) ED95 0 025 0 03mg kg起效10 14min 臨床時效90 120min主要以原型經(jīng)腎臟清除無心血管反應(yīng)及組按釋放作用 38 新非去極化肌松藥 39 順式阿曲庫銨 Cisatracurium 商品名 賽肌寧 Nimbex 化學(xué)名稱 1R 2R 2 2 五亞甲雙 氧碳基乙烯 1 2 3 4 四氫6 7 二甲基 1 藜蘆基芐異喹啉 二苯磺酸鹽分子式 C65H82N2O18S2分子量 1243 49阿曲庫銨的十種同分異構(gòu)體之一 約占15 40 順式阿曲庫銨劑量 反應(yīng)曲線 3 4 5 6 7 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 LogDose ug kg Probit 41 順式阿曲庫銨的有效劑量 mg kg 42 阿曲庫銨順式阿曲庫銨研究文獻(xiàn)研究文獻(xiàn)ED95 mg kg 0 2470 21 0 260 0560 047 0 053起效 min 5 64 58 97 8 43 各組肌松藥的肌松效應(yīng) x s 組別劑量T1最大阻滯起效時間氣管插管條件 mg kg min 優(yōu)良中差CisI0 198 2 1 95 1 1 35210CisII0 299 5 2 32 8 1 0 7100Cis 0 41001 6 0 4 8000Atc0 598 7 2 64 6 1 26110 p 0 05 CisII組 Cis 組與CisI組相比 P 0 05 CisII組 Cis 組與Atc組相比 P 0 05 Cis 組與CisII組相比 44 順式阿曲庫銨的代謝途徑 順式阿曲庫銨四元單丙烯酸鹽N 甲基罌粟堿四元醇四元酸 霍夫曼 77 酯水解 霍夫曼 45 各組注藥前后血漿組胺濃度 46 各組注藥前后MAP的變化各組注藥后2min 5min的MAP與注藥前相比無顯著差異 p 0 05 47 各組注藥前后HR的變化各組注藥后2min 5min的HR與注藥前相比無顯著差異 p 0 05 48 順式阿曲庫銨在兩組患者中的肌松效應(yīng) 49 順式阿曲庫銨的優(yōu)缺點(diǎn) 無劑量依賴的組胺釋放 血流動力學(xué)穩(wěn)定主要經(jīng)霍夫曼途徑降解 對臟器功能依賴小肌松效能強(qiáng) 約是阿曲庫銨的3倍代謝產(chǎn)物N 甲基罌粟堿是阿曲庫銨的1 10應(yīng)用范圍廣 適于肝腎功能異常等特殊患者起效時間較長 50 瑞庫溴銨 Rapacuronium 短時效甾類效能低 ED95 1 5mg kg起效快60s 臨床時效15 25min主要經(jīng)肝臟代謝和清除代謝產(chǎn)物ORG9488有肌松效應(yīng)有解迷走神經(jīng)作用 51 新肌松藥進(jìn)展 1 GW280430A Gantacuriumchloride 不對稱四氫異喹啉氯延胡索酸鹽 52 新肌松藥進(jìn)展 相關(guān)動物研究 Boros等在獼猴中進(jìn)行一系列雙或混合四氫異喹啉氯延胡索酸鹽的研究 其效價與起效速度仍呈負(fù)相關(guān) Heerdt等的研究表明 在狗中GW280430A的ED95為0 064 0 01mg kg 且沒有發(fā)現(xiàn)直接心肌抑制 肺血管收縮以及支氣管痙攣等表現(xiàn) 直至25 ED95時才出現(xiàn)心肺血管變化 許多動物研究證明 GW280430A起效快 時效短 53 臨床研究進(jìn)展 新肌松藥進(jìn)展 劑量1 ED95 0 19mg kg 時的起效與恢復(fù) 單次顫搐抑制 54 其他肌松藥的合成與應(yīng)用 劑量3 ED95 0 57mg kg 的起效與恢復(fù) 單次顫搐抑制 最大效應(yīng)為100 NMB 峰值效應(yīng) 55s 5 恢復(fù) 4 5min TOF 90 10 5min 55 新肌松藥進(jìn)展 不同劑量的gantacurium的起效時間 56 gantacuriumVs琥珀膽堿的拇內(nèi)收肌肌肉神經(jīng)阻滯的比較 新肌松藥進(jìn)展 57 gantacuriumVs琥珀膽堿的喉內(nèi)收肌群肌肉神經(jīng)阻滯的比較 新肌松藥進(jìn)展 58 gantacurium自主恢復(fù) 新肌松藥進(jìn)展 59 新肌松藥進(jìn)展 gantacurium5min后最大MAP與心率變化的病例 60 新肌松藥進(jìn)展 gantacurium與米庫氯銨的血流動力學(xué)效應(yīng)比較 61 新肌松藥進(jìn)展 不同劑量Gantacurium引起的不良反應(yīng) 62 2 G 1 64托品二酯衍生物中的一種雙四價銨鹽 新肌松藥進(jìn)展 63 新肌松藥進(jìn)展 Gyermek在研究一系列托品二酯衍生物時 發(fā)現(xiàn)效價最高的藥物 與雙四價銨鹽氮原子相連的碳鏈最長 其肌松起效也最快 動物實(shí)驗(yàn)顯示G 1 64的起效明顯快于阿曲庫銨和米庫氯銨 3 ED95的G 1 64在鼠 兔 貓 雪貂 豬和猴的實(shí)驗(yàn)中均在2min內(nèi)達(dá)到80 90 的肌顫搐阻滯 該藥還未在人類中進(jìn)行研究 但其起效速度 0 9 2 1min 可能與瑞庫溴銨 羅庫溴銨相近 而維持時間 5 12min 可能與瑞庫溴銨相近 比羅庫溴銨更短 G 1 64不良反應(yīng)較小 它存在一定程度的迷走神經(jīng)阻滯作用 而心血管改變和神經(jīng)節(jié)阻滯提示有組胺釋放可能 但憑借良好的肌松阻滯特性和輕微的不良反應(yīng) G 1 64及其衍生物具有不可估量的潛在臨床價值 64 新肌松藥進(jìn)展 3 TAAC3較G 1 64更有臨床應(yīng)用前景的托品二酯衍生物 65 目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段Gyermek等對鼠 兔 豚鼠 貓 豬 狗和猴進(jìn)行了TAAC3與羅庫溴銨在效價 起效速度 副作用等方面的比較研究 發(fā)現(xiàn)根據(jù)動物種類不同 其ED95為90 425 g kg 起效時間更快 為0 8 1 0min 恢復(fù)指數(shù)更短 為0 6 1 1min 維持時間也更短 為1 8 3 5min 在貓和狗的實(shí)驗(yàn)中其起效甚至能和琥珀膽堿媲美 1 ED50的TAAC3無心臟迷走神經(jīng)阻滯作用 但是更大劑量能使鼠 豚鼠 貓?zhí)貏e是豬出現(xiàn)輕度心率加快 血壓升高 另有報道5 10 ED90的TAAC3使狗產(chǎn)生了明顯血壓下降 但與組胺釋放無關(guān) 新肌松藥進(jìn)展 66 新肌松藥進(jìn)展 4 SZ1677 1 3alpha hydroxy 17beta acetyloxy 2beta 1 4 dioxa 8 azaspiro 4 5 dec 8 yl 5alpha androstane 16beta yl 1 2 propenyl pyrrolidiniumbromide 1 3 羥基 17 乙?；?2 1 4 環(huán)氧乙烷 8 azaspiro