XX片劑清潔驗(yàn)證方案.doc

驗(yàn) 證 文 件文件名稱： 清潔驗(yàn)證方案驗(yàn)證產(chǎn)品名稱： XX片設(shè)備名稱： FL-350風(fēng)冷式粉碎機(jī)HLSG-200B濕法混合顆粒機(jī)WSG60流化床噴霧干燥制粒機(jī)YK160搖擺式顆粒機(jī)200L桶式預(yù)混機(jī)P1200C/30高速壓片機(jī)MB441熱成型泡罩包裝機(jī)與藥品直接接觸的工器具（勺子、鏟刀）清潔程序編號(hào)： 文件編號(hào)： 起草人質(zhì)量部QA起草日期審核人質(zhì)量部QA審核日期生產(chǎn)車間生產(chǎn)部質(zhì)量部QC批準(zhǔn)人質(zhì)量部批準(zhǔn)日期目 錄 一、驗(yàn)證概述：21.1 驗(yàn)證對(duì)象：21.2 驗(yàn)證目的：21.3 驗(yàn)證產(chǎn)品的選擇：21.4 驗(yàn)證小組成員及分工：2二、清潔驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估. 10三、驗(yàn)證內(nèi)容：33.1 驗(yàn)證相關(guān)文件：33.2 驗(yàn)證執(zhí)行人員確認(rèn)：43.3 儀表與計(jì)量器具確認(rèn)：43.4 清潔介質(zhì)及清潔用品：43.5取樣計(jì)劃：.43.6分析方法學(xué)確認(rèn)：.53.7清潔程序執(zhí)行情況檢查：.63.8目檢：. .63.9微生物檢驗(yàn)： .63.10化學(xué)檢驗(yàn)：.9四、對(duì)不符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的測(cè)試結(jié)果所采取的措施： 14五、再驗(yàn)證： 14六、注意事項(xiàng)： 14一、驗(yàn)證概述：1.1 驗(yàn)證對(duì)象：本次驗(yàn)證對(duì)象為XX片（10mg）生產(chǎn)設(shè)備的清潔操作規(guī)程（詳見(jiàn)表1，XX片生產(chǎn)使用設(shè)備與清潔操作規(guī)程列表），程序詳細(xì)描述所采用設(shè)備各部件的拆卸、純化水沖洗及用消毒劑消毒操作。本次驗(yàn)證主要針對(duì)設(shè)備生產(chǎn)XX后的清潔效果進(jìn)行驗(yàn)證。 表1XX片生產(chǎn)使用設(shè)備與清潔操作規(guī)程列表設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)清潔操作規(guī)程風(fēng)冷式粉碎機(jī)FL-350濕法混合顆粒機(jī)HLSG-200B流化床噴霧干燥制粒機(jī)WSG60搖擺式顆粒機(jī)YK160200L桶式預(yù)混機(jī)200L高速壓片機(jī)P1200C/30熱成型泡罩包裝機(jī)MB441固體制劑工器具清潔操作規(guī)程1.2 驗(yàn)證目的：由于固體車間片劑生產(chǎn)線用于多個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)，為確保產(chǎn)品的質(zhì)量，保證XX片（10mg）在相關(guān)設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束后可以用現(xiàn)行的清潔程序清洗干凈，不產(chǎn)生由XX殘留所造成的交叉污染，特制定本驗(yàn)證方案。本方案對(duì)該設(shè)備清洗的方法及清洗的效果進(jìn)行綜合評(píng)定，確認(rèn)其清潔程序的可行性、有效性和穩(wěn)定性。1.3 驗(yàn)證產(chǎn)品的選擇：本次驗(yàn)證為增加產(chǎn)品組中新產(chǎn)品的驗(yàn)證，本方案詳細(xì)描述該設(shè)備清潔驗(yàn)證步驟和要求，要求對(duì)該設(shè)備進(jìn)行連續(xù)三批的清潔驗(yàn)證，以確認(rèn)其清潔程序的可行性、有效性及穩(wěn)定性。 1.4驗(yàn)證小組成員及分工： 表2：公司職務(wù)驗(yàn)證小組職務(wù)驗(yàn)證工作職責(zé)質(zhì)量部經(jīng)理組長(zhǎng)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人，驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)，參與偏差的處理生產(chǎn)部經(jīng)理組員驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告的審核，參與偏差的處理質(zhì)量部QA負(fù)責(zé)人組員驗(yàn)證文件的審核、驗(yàn)證工作的管理、參與驗(yàn)證過(guò)程中偏差的處理固體車間主任組員驗(yàn)證文件的審核及組織本部門按照批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案準(zhǔn)確執(zhí)行，復(fù)核部分檢測(cè)數(shù)據(jù)，參與驗(yàn)證過(guò)程中偏差的調(diào)查處理質(zhì)量部QC負(fù)責(zé)人組員驗(yàn)證方案中檢驗(yàn)項(xiàng)目及方法的審核及組織本部門按照批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案準(zhǔn)確執(zhí)行，復(fù)核部分檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，參與驗(yàn)證過(guò)程中偏差的調(diào)查處理。質(zhì)量部QC驗(yàn)證人員組員按照驗(yàn)證方案進(jìn)行取樣檢測(cè)、提供驗(yàn)證所需的全部檢測(cè)數(shù)據(jù)質(zhì)量部QA驗(yàn)證人員組員本項(xiàng)驗(yàn)證工作的組織、協(xié)調(diào)，制定驗(yàn)證方案、驗(yàn)證記錄，出具驗(yàn)證報(bào)告質(zhì)量部QA質(zhì)量檢查員組員驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中的質(zhì)量檢查，確保結(jié)果的可靠性操作人員組員負(fù)責(zé)按照驗(yàn)證方案協(xié)助實(shí)施驗(yàn)證工作并及時(shí)完成驗(yàn)證記錄二、清潔驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具：2.1.1風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)計(jì)算 (RPN)：RPN = O x S x D O = 失敗發(fā)生的頻率S =失敗的嚴(yán)重性 D = 發(fā)現(xiàn)失敗的概率原則：三個(gè)數(shù)值各自獨(dú)立發(fā)生。 2.1.1.1 發(fā)生頻率（O）：發(fā)生頻率評(píng)估值不可能：每年發(fā)生小于一次或不可能發(fā)生1很低：每年最多發(fā)生3次2低：每月至少發(fā)生一次3中：重復(fù)發(fā)生 4高：經(jīng)常發(fā)生，有上漲的趨勢(shì)或肯定會(huì)發(fā)生52.1.1.2 失敗嚴(yán)重性(S)：產(chǎn)品質(zhì)量方面的嚴(yán)重程度評(píng)估值 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)大影響的1對(duì)技術(shù)結(jié)果有影響，但對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)影響 2產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)微小的缺陷，需要采取適當(dāng)措施（如：對(duì)最終檢測(cè)需要更頻繁的監(jiān)控，增加檢測(cè)等）3產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)重大缺陷，需要采取大規(guī)模的措施（如：不合格批，產(chǎn)品召回等）4可能會(huì)對(duì)客戶造成傷害的重大缺陷5 2.1.1.3失敗發(fā)現(xiàn)頻率(D)：發(fā)現(xiàn)概率評(píng)估值 高：能100%自動(dòng)控制，且有報(bào)警系統(tǒng)或在之后的操作中能完全解決1一般：能100%控制，采用不同的分析方式，如：用報(bào)警系統(tǒng)檢測(cè)生產(chǎn)數(shù)據(jù)或在之后的操作中很容易發(fā)現(xiàn)2低：經(jīng)常做中控、不斷監(jiān)控或易發(fā)現(xiàn)，可控的3很低：已建立質(zhì)量控制或不易發(fā)現(xiàn)的缺陷 4不可能：無(wú)法發(fā)現(xiàn)或通過(guò)常規(guī)檢查可以發(fā)現(xiàn)52.1.2 RPN值的評(píng)估（RPN）：風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)值是O，S和D相乘的結(jié)果。PRN值在1-125之間，根據(jù)我公司的抗風(fēng)險(xiǎn)能力及公司實(shí)際情況采用下圖中的限度2 。2.1.3 依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)值將風(fēng)險(xiǎn)劃分為低風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)，具體如下： 1-16（低風(fēng)險(xiǎn)：應(yīng)有一定的控制措施防止風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高）；17-36（中等風(fēng)險(xiǎn)：須立即采取有效措施控制解決）；37-65（較高等風(fēng)險(xiǎn)：應(yīng)立即采取有效措施控制解決，增加監(jiān)控頻次及力度）。66-95（高等風(fēng)險(xiǎn)：應(yīng)立即采取有效措施控制解決，在得不到有效解決之前，不得繼續(xù)生產(chǎn)）。95-125（最高風(fēng)險(xiǎn)：應(yīng)停止生產(chǎn)整頓）。 125無(wú)有效措施控制，不得生產(chǎn)控制措施防止風(fēng)險(xiǎn)升高有效措施控制解決有效措施控制解決，增加監(jiān)測(cè)頻次及力度 停止生產(chǎn)整頓RPN=16RPN=36RPN=65RPN=9512.2清潔驗(yàn)證過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)控制OSDRPNAPI性質(zhì)幾乎不溶于水，易溶于甲醇和丙酮，具體見(jiàn)附表1. 1515低風(fēng)險(xiǎn)按照活性成分含量、溶解性、毒性、副作用、治療劑量以及生產(chǎn)周期等分析車間所有產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度，歸納出最壞情況進(jìn)行清潔驗(yàn)證。輔料影響未充分考慮產(chǎn)品輔料的影響，可能清潔不徹底導(dǎo)致微生物滋生 15315低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于清潔驗(yàn)證中產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中加入考慮輔料的溶解性。特別注意含有水不溶輔料的產(chǎn)品。清潔驗(yàn)證不但研究API的殘留量，還需研究微生物的殘留量，根據(jù)歐盟GMP Manual及實(shí)際情況確定微生物殘留限度。 清潔程序 清潔程序本身不合理1515低風(fēng)險(xiǎn)清潔程序需要根據(jù)物料溶解性、被清潔設(shè)備的構(gòu)造以及使用的清潔劑等制定，檢查所有清潔SOP，并對(duì)照物料溶解性列表，確認(rèn)所有清潔程序合理有效 清潔所用到的所有清潔劑及清潔工具 清潔所用清潔劑失效或受污染，導(dǎo)致清潔過(guò)程中產(chǎn)生引入其他非來(lái)自產(chǎn)品的污染。15525中等風(fēng)險(xiǎn)清潔劑、酸、堿液或有機(jī)溶劑打開(kāi)前，認(rèn)真檢查外觀應(yīng)無(wú)破損、在有效期內(nèi)；開(kāi)瓶后按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的條件儲(chǔ)存。數(shù)據(jù)記錄及分析驗(yàn)證過(guò)程中，數(shù)據(jù)記錄錯(cuò)誤或計(jì)算錯(cuò)誤導(dǎo)致驗(yàn)證失敗 1212低風(fēng)險(xiǎn)每個(gè)步驟結(jié)束后，由2人確認(rèn)數(shù)據(jù)記錄正確。再進(jìn)入下一個(gè)步驟。分析計(jì)算時(shí)，由2人計(jì)算。設(shè)備清潔驗(yàn)證限度計(jì)算時(shí)，設(shè)備不完全，導(dǎo)致限度偏高1111低風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證前，再次確認(rèn)是否所有設(shè)備包括輔助工具都包含在內(nèi)。取樣取樣部位不合理，關(guān)鍵部位，如API可能殘留較多的部分沒(méi)有包括15210低風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)設(shè)備關(guān)鍵部位，如API可能大量殘留的部位、難清洗到的部位。用圖片形式清楚說(shuō)明取樣部位。取樣工具未清潔干凈，導(dǎo)致再次污染15525中等風(fēng)險(xiǎn)制定取樣工具的清潔程序，確定工具的清潔有效期，清潔完畢貼上清潔標(biāo)識(shí)；使用前檢查工具是否有清潔標(biāo)識(shí)，確保使用潔凈的工具。取樣方式及樣品介質(zhì)1212低風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析方法驗(yàn)證，分析取樣回收率。樣品樣品在傳輸和存放以及分析過(guò)程中被污染或降解等導(dǎo)致結(jié)果受影響15525中等風(fēng)險(xiǎn)詳細(xì)描述樣品的傳輸步驟和存放要求?？紤]光、溫度、濕度對(duì)樣品的影響，選擇存放容器和存放環(huán)境。規(guī)定樣品存放時(shí)間，選擇適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，確保樣品在傳輸和存放以及分析過(guò)程中不受影響。實(shí)驗(yàn)前，檢查環(huán)境（空調(diào)、壓差）、容器、設(shè)定的分析方法等是否符合要求。并盡快完成所有檢驗(yàn)項(xiàng)目。檢驗(yàn)方法活性成分的檢驗(yàn)方法不靈敏、不精確，影響驗(yàn)證結(jié)果. 15525中等風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)產(chǎn)品活性成分的性質(zhì)，參考?xì)W洲藥典以及生產(chǎn)工藝，選擇靈敏精確的檢驗(yàn)設(shè)備，制定檢驗(yàn)方法。進(jìn)行分析方法驗(yàn)證，確定方法有效性。 人員操作人員清潔程序錯(cuò)誤14520中等風(fēng)險(xiǎn)制定清楚詳細(xì)的清潔SOP。驗(yàn)證前對(duì)操作人員進(jìn)行相應(yīng)培訓(xùn)。取樣人員取樣錯(cuò)誤1414低風(fēng)險(xiǎn)制定清楚詳細(xì)的取樣SOP。驗(yàn)證前對(duì)操作人員進(jìn)行相應(yīng)培訓(xùn)。分析人員分析錯(cuò)誤1414低風(fēng)險(xiǎn)制定清楚詳細(xì)的分析檢測(cè)以及數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)計(jì)算的SOP。驗(yàn)證前對(duì)操作人員進(jìn)行相應(yīng)培訓(xùn)。人員衛(wèi)生差35115低風(fēng)險(xiǎn)對(duì)所有人員進(jìn)行人員衛(wèi)生相關(guān)培訓(xùn)。按照人員進(jìn)入潔凈區(qū)流程進(jìn)入。清潔驗(yàn)證中包含微生物限度的驗(yàn)證。環(huán)境空氣凈化系統(tǒng)15315低風(fēng)險(xiǎn)定期進(jìn)行系統(tǒng)檢測(cè)工藝用水系統(tǒng)15315低風(fēng)險(xiǎn)定期進(jìn)行系統(tǒng)檢測(cè)附表1產(chǎn)品名稱劑型活性成分含量溶解性產(chǎn)品涉及的輔料及輔料的溶解性毒性與哪些藥物同時(shí)服用會(huì)有副作用每日最大劑量XX片片劑10mg易溶于氯仿、甲醇、乙醇，溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮，幾乎不溶于水輔料為：1.乳糖：溶于水；2.玉米淀粉：不溶于冷水；3.硬脂酸鎂：不溶于水；毒理學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)未見(jiàn)明顯致畸作用1.同時(shí)服用酮康唑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、西咪替丁、茶堿等藥物，會(huì)提高XX在血漿中的濃度。2.抑制肝藥物代謝酶功能的藥物能使本品的代謝減慢。10mg考慮風(fēng)險(xiǎn)因素，為防止交叉污染，降低病人安全隱患，按照品種，對(duì)以上最壞情況的五個(gè)品種進(jìn)行清潔驗(yàn)證，提出有效合理的清潔方法及取樣方法，并對(duì)此方法進(jìn)行評(píng)估，確定需進(jìn)行清潔驗(yàn)證情況概述如下：根據(jù)分析方法驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，此過(guò)程未出現(xiàn)高等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于低等風(fēng)險(xiǎn)，我們?nèi)圆扇×丝刂拼胧?，以防止風(fēng)險(xiǎn)升高；并且針對(duì) “清潔所用清潔劑失效或受污染，導(dǎo)致清潔過(guò)程中產(chǎn)生引入其他非來(lái)自產(chǎn)品的污染”、“取樣工具未清潔干凈，導(dǎo)致再次污染”、“操作人員清潔程序錯(cuò)誤”等的中等風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)分析，分別采取了有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，1, 清潔劑、酸、堿液或有機(jī)溶劑打開(kāi)前，開(kāi)瓶后按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的條件儲(chǔ)存。固態(tài)和液態(tài)物料必須在有效期內(nèi)使用。2. 制定取樣工具的清潔程序，確定工具的清潔有效期，使用前檢查工具是否清潔。3制定清楚詳細(xì)的清潔SOP。驗(yàn)證前對(duì)操作人員進(jìn)行相應(yīng)培訓(xùn)。所有措施需在驗(yàn)證啟動(dòng)后嚴(yán)格執(zhí)行。通過(guò)以上風(fēng)險(xiǎn)分析，基于現(xiàn)行公司體系，采用的控制措施沒(méi)有為體系引入新風(fēng)險(xiǎn)。8三、驗(yàn)證內(nèi)容：3.1驗(yàn)證相關(guān)文件3.1.1標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 本次清潔驗(yàn)證方案是根據(jù)下表3中已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程制定。表3文件編號(hào)文件名稱車間清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程FL-350風(fēng)冷式粉碎機(jī)HLSG-200B濕法混合顆粒機(jī)WSG60流化床噴霧干燥制粒機(jī)YK160搖擺式顆粒機(jī)200L桶式預(yù)混機(jī)P1200C/30高速壓片機(jī)MB441熱成型泡罩包裝機(jī)固體制劑工器具清潔操作規(guī)程QC檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程高效液相色譜法標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程3.1.2支持性驗(yàn)證文件 本方案所描述的清潔驗(yàn)證應(yīng)在下述已批準(zhǔn)的驗(yàn)證報(bào)告的基礎(chǔ)上進(jìn)行，詳細(xì)情況參見(jiàn)下表4；表4：文件編號(hào)文件名稱 純化水系統(tǒng)回顧性驗(yàn)證報(bào)告固體制劑空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證3.2驗(yàn)證執(zhí)行人員確認(rèn)確認(rèn)所有參與取樣和檢驗(yàn)的人員均已熟悉本方案和相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序，并在該草案實(shí)施前接受相應(yīng)培訓(xùn)。確認(rèn)結(jié)果詳見(jiàn)“培訓(xùn)記錄”。3.3儀表與計(jì)量器具確認(rèn)在進(jìn)行清潔驗(yàn)證前，所有與清潔驗(yàn)證有關(guān)的儀器、設(shè)備應(yīng)經(jīng)過(guò)校驗(yàn)合格和確認(rèn)，儀器、設(shè)備等應(yīng)建立相應(yīng)的操作、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程，對(duì)清潔驗(yàn)證的樣品應(yīng)建立相應(yīng)的檢驗(yàn)操作規(guī)程。本次清潔驗(yàn)證中所使用的儀器、設(shè)備、儀表、計(jì)量器具等確認(rèn)或校驗(yàn)情況見(jiàn)“儀器、儀表與計(jì)量器具校驗(yàn)情況確認(rèn)記錄”。3.4清潔介質(zhì)及清潔用品A.清潔介質(zhì)：純化水B.清潔劑： 95%乙醇C.清潔用具：白色不抽絲抹布、試管刷D. 消毒劑：75%乙醇、0.2%的新潔爾滅溶液注：與藥品直接接觸部位只能采用75%乙醇3.5取樣計(jì)劃工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)停止清洗目檢微生物沖洗水取樣微生物棉簽擦拭取樣化學(xué)殘留棉簽擦拭取樣開(kāi)始生產(chǎn)（在與本產(chǎn)品共用設(shè)備上后續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)在本輪確認(rèn)化學(xué)殘留結(jié)果合格后方可釋 放該批產(chǎn)品。）3.6分析方法學(xué)確認(rèn) 3.6.1取樣方法確認(rèn)目的：通過(guò)回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過(guò)程的回收率和重現(xiàn)性方法：準(zhǔn)備三塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的100mm100mm 的平整光潔的316L不銹鋼板；取XX適量置容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為6.0，加水至1000ml）甲醇（20:80）稀釋至刻度，配制含XX濃度為0.016%的溶液，裝入移液槍。將約2ml 溶液以點(diǎn)狀盡量均勻地滴注在100mm100mm 的不銹鋼板上，每次滴注三塊。根據(jù)實(shí)際噴出的溶液量計(jì)算單位面積的物質(zhì)量(約1cm2)。自然干燥或燈具曬干不銹鋼板。用95%乙醇潤(rùn)濕取樣棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑。 將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊。擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)藥簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭。但與前次擦拭移動(dòng)方向垂直，見(jiàn)圖1 棉簽擦試取樣方法示意圖。按前述擦拭取樣操作規(guī)程擦拭鋼板，每擦一個(gè)方塊(100cm2)換一根擦拭棉簽。將擦拭棉簽分別放入試管中，蓋上試管蓋，加入磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為6.0，加水至1000ml）甲醇（20:80）溶液10ml，加塞，輕搖試管，并放置10min，使物質(zhì)溶出。重復(fù)以上規(guī)程10次；用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的RSD?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：回收率50% ，回收率RSD20%確認(rèn)人：QC人員圖1 棉簽擦試取樣方法示意圖 3.6.2檢驗(yàn)方法確認(rèn) 目的：確認(rèn)驗(yàn)證所采用測(cè)定活性成分XX的方法符合相應(yīng)的檢測(cè)要求?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：表5檢測(cè)項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)人員系統(tǒng)適應(yīng)性RSD2.0%QC人員中間精密度RSD2.0%重復(fù)性RSD2.0%準(zhǔn)確度單一回收率必須在98.0%102.0%之間,且各水平濃度內(nèi)的回收率和各水平濃度回收率平均值的RSD不得大于2.0%線性0.9993.7清潔程序執(zhí)行情況檢查目的：確認(rèn)清潔操作過(guò)程符合既定SOP ； 方法：檢查現(xiàn)場(chǎng)人員操作過(guò)程； 可接受標(biāo)準(zhǔn)：操作過(guò)程完全符合清潔SOP； 檢查人：車間驗(yàn)證人員、QA驗(yàn)證人員； 檢查結(jié)果見(jiàn)“清潔程序執(zhí)行情況檢查記錄”3.8目檢：目的：確認(rèn)設(shè)備表面目測(cè)清潔。檢查方法：清洗結(jié)束后，觀察設(shè)備表面?？山邮諛?biāo)準(zhǔn)：與產(chǎn)品接觸的設(shè)備表面無(wú)可見(jiàn)殘留物且設(shè)備干燥。檢查人：車間驗(yàn)證人員、QA驗(yàn)證人員檢查結(jié)果見(jiàn)“目檢記錄”3.9微生物檢驗(yàn)3.9.1 最終沖洗水取樣檢驗(yàn)?zāi)康模?確認(rèn)清洗后微生物附著量符合標(biāo)準(zhǔn)取樣部位：設(shè)備名稱取樣部位FL-350風(fēng)冷式粉碎機(jī)設(shè)備內(nèi)壁最終沖洗水HLSG-200B濕法混合顆粒機(jī)設(shè)備內(nèi)壁最終沖洗水WSG60流化床噴霧干燥制粒機(jī)設(shè)備內(nèi)壁最終沖洗水捕集袋最終沖洗水YK160搖擺式顆粒機(jī)設(shè)備內(nèi)壁最終沖洗水200L桶式預(yù)混機(jī)設(shè)備內(nèi)壁最終沖洗水P1200C/30高速壓片機(jī)設(shè)備內(nèi)壁最終沖洗水MB441熱成型泡罩包裝機(jī)設(shè)備內(nèi)壁最終沖洗水取樣方法：用無(wú)菌容器取最終沖洗水500ml，取100ml，用0.45m的微孔濾膜過(guò)濾，將濾膜置于營(yíng)養(yǎng)瓊脂與玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基中，分別于30-35倒置培養(yǎng)3天和23-28培養(yǎng)5天計(jì)數(shù)，各作2個(gè)平行樣，就地取沖洗所用空白水樣做對(duì)照?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)：100CFU/ml檢驗(yàn)人員：QC人員3.9.2 棉簽取樣檢驗(yàn)?zāi)康模捍_認(rèn)清洗后微生物附著量符合標(biāo)準(zhǔn)。取樣方法：用生理鹽水充分潤(rùn)濕無(wú)菌棉簽；取樣時(shí)，將棉簽從靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑；取樣面積為5cm5cm=25cm2 取一支潤(rùn)濕的棉簽，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移動(dòng)到另一邊。擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭，但與前次擦拭移動(dòng)的方向垂直。如下圖。棉簽取樣示意圖取一支未潤(rùn)濕的干燥棉簽，按照的方法再擦拭一遍該取樣表面。擦拭完后，將兩支棉簽放入事先準(zhǔn)備好的裝有10ml生理鹽水的試管中，作為一個(gè)樣品。在該取樣點(diǎn)的附近位置，再選擇一個(gè)5cm5cm=25cm2 的取樣面積，重復(fù)步驟操作，作為另一個(gè)平行樣品。將取回的樣品充分振蕩，靜置，吸取1ml，分別傾入15ml45營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基和玫瑰紅鈉培養(yǎng)基，30-35培養(yǎng)3天和23-28培養(yǎng)5天，另以未取樣的棉簽為空白對(duì)照，各做兩個(gè)平行樣。在設(shè)備的*取樣部位取樣檢查控制菌。重復(fù)步驟操作，將取回的樣品充分振蕩，靜置，將10ml樣品放入100ml的膽鹽乳糖培養(yǎng)基中30-35培養(yǎng)24h，另以未取樣的生理鹽水為空白對(duì)照。取樣部位：設(shè)備名稱取樣示意圖取樣部位依據(jù)FL-350風(fēng)冷式粉碎機(jī)附圖一篩網(wǎng)下料管路死角死角*彎管道內(nèi)壁接觸面積大風(fēng)葉設(shè)備最難清洗部位出料棱臺(tái)邊角（共四個(gè)，隨機(jī)取1個(gè)）壓力、流速迅速變化處補(bǔ)集袋（共16個(gè)，隨機(jī)取1個(gè)）結(jié)構(gòu)材料的不同部位HLSG-200B濕法混合顆粒機(jī)附圖二物料鍋蓋內(nèi)壁取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性*攪拌漿最有代表性部位制粒刀設(shè)備最難清洗部位WSG60流化床噴霧干燥制粒機(jī)附圖三頂部出風(fēng)口內(nèi)壁清潔劑不易的接觸部位內(nèi)壁接觸面積大物料分布板接觸面積大*底部設(shè)備內(nèi)部死角YK160搖擺式顆粒機(jī)附圖四*加料斗下部取樣點(diǎn)的方便性和重現(xiàn)性出料口壓力、流速迅速變化處轉(zhuǎn)筒設(shè)備最難清洗部位200L桶式預(yù)混機(jī)附圖五底部?jī)?nèi)壁接觸面積大中部?jī)?nèi)壁接觸面積大上部?jī)?nèi)壁接觸面積大P1200C/30高速壓片機(jī)附圖六*強(qiáng)迫加料盤內(nèi)壁設(shè)備最難清洗部位沖頭接觸面積大模圈內(nèi)表面設(shè)備內(nèi)部死角轉(zhuǎn)臺(tái)接觸面積大MB441熱成型泡罩包裝機(jī)附圖七*加料斗內(nèi)壁下部設(shè)備最難清洗部位料軌內(nèi)壁接觸面積大轉(zhuǎn)刷接觸面積大勺子*表面接觸面積大鏟刀*表面接觸面積大可接受標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)菌、霉菌100CFU/25cm2，控制菌應(yīng)不得檢出檢驗(yàn)人員：QC人員檢查結(jié)果見(jiàn)檢驗(yàn)記錄注意：微生物取樣在化學(xué)取樣前進(jìn)行。3.10 化學(xué)檢驗(yàn)：3.10.1 棉簽取樣檢驗(yàn)?zāi)康模捍_認(rèn)清洗后活性物質(zhì)在最難清潔部位的殘留量符合標(biāo)準(zhǔn)。取樣方法：用95%乙醇充分潤(rùn)濕棉簽；取樣時(shí)，將棉簽從靠在溶劑瓶上擠壓以除去多余的溶劑；取樣面積為 10cm10cm=100cm2 取一支潤(rùn)濕的棉簽，將棉簽頭按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移動(dòng)到另一邊。擦拭過(guò)程應(yīng)覆蓋整個(gè)表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭，但與前次擦拭移動(dòng)的放行垂直。如下圖。棉簽取樣示意圖取一支未潤(rùn)濕的干燥棉簽，按照的方法再擦拭一遍該取樣表面。擦拭完后，將兩支棉簽放入事先準(zhǔn)備好的10ml容量瓶