胃malt淋巴瘤臨床與診治進(jìn)展ppt課件

胃MALT淋巴瘤的研究與診治進(jìn)展 概述 MALT mucosa associatedlymphoidtissue 粘膜相關(guān)淋巴樣組織1983年由PeterIsaacson提出抗原刺激 免疫應(yīng)答及局部炎癥 免疫反應(yīng)性淋巴增殖 淋巴瘤從無(wú)到有 由良到惡幾乎全是 細(xì)胞來(lái)源 多呈低惡性特征與其他結(jié)內(nèi)淋巴瘤生物學(xué)行為完全不同 而與某些上皮相關(guān)的淋巴組織如肺 涎腺 甲狀腺 腸道淋巴瘤等具有一些共性 2 概述 存在免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)病變 慢性胃炎 胃潰瘍 特別是HP感染 惰性 表現(xiàn) 緩慢生長(zhǎng) 長(zhǎng)期局限 對(duì)手術(shù) 放療及化療反應(yīng)好組織學(xué)特征 中心細(xì)胞樣 CCL 細(xì)胞 漿細(xì)胞樣分化 淋巴上皮損害 LEL 返家 homingback 現(xiàn)象 局部長(zhǎng)期生長(zhǎng) 但單純手術(shù)切除后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā) 3 胃MALT淋巴瘤與HP感染相關(guān)的證據(jù) 臨床流行病學(xué)資料Wotherspoon等 110例 92 Doglioni等 H Pylori 胃MALT淋巴瘤 歐陽(yáng)欽等 78例 87 2 H Pylori相關(guān)胃炎中發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤相同序列的單克隆性B細(xì)胞 4 HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機(jī)制 MALT的獲得 粘膜免疫反應(yīng)Enno等 貓胃螺旋桿菌建立的小鼠模型發(fā)現(xiàn)類似胃黏膜淋巴上皮損害說(shuō)明Hp在胃黏膜的定植 局部免疫反應(yīng) MALTLee等 26 終生感染的小鼠發(fā)展成瘤 瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi) 僅感染鼠發(fā)生胃淋巴瘤淋巴瘤細(xì)胞的刺激作用Hussel等 瘤細(xì)胞體外培養(yǎng) H Pylori Tcell有白介素 2受體表達(dá) B淋巴細(xì)胞分化及腫瘤性免疫球蛋白合成 而去除T細(xì)胞或Hp后反應(yīng)即消失 T細(xì)胞 劑量相關(guān) 由自身反應(yīng)性B細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái) 間接 T細(xì)胞輔助 和直接 自身抗原 的免疫機(jī)理 5 HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機(jī)制 遺傳異常的獲得3 三體性60 t 11 18 q21 q21 50 API2 MLT融合t 1 14 p22 q32 5 解除BCL 10表達(dá)限制抑癌基因失活及癌基因激活 p53 bcl 2 c myc p15 p16 Fas 6 胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說(shuō) Isaacson推測(cè)H pylori到胃淋巴瘤分為3個(gè)步驟 H pylori感染引起慢性胃炎導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生形成MALTH pylori感染產(chǎn)物激活黏膜內(nèi)T細(xì)胞進(jìn)而誘導(dǎo)3號(hào)染色體變異 致使MALT的B細(xì)胞產(chǎn)生克隆性增生在已形成腫瘤基因變化的基礎(chǔ)上 細(xì)胞增殖基因表達(dá)產(chǎn)物增加 出現(xiàn)染色體易位t 1 14 致使對(duì)T細(xì)胞依賴性的解除 促使低度惡性MALT淋巴瘤向高度惡性轉(zhuǎn)化 7 胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說(shuō) H Pylori感染刺激B細(xì)胞T細(xì)胞3 三體性異?？寺〉蛺盒訫ALT淋巴瘤 H Pylori依賴型 t 11 18 API2 MLT融合BCL10核表達(dá)t 1 14 BCL10截?cái)嗤蛔兊蛺盒訫ALT淋巴瘤 H Pylori非依賴型 P53 DCC APC高惡性MALT淋巴瘤 現(xiàn)為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 直接的抗原刺激 8 臨床特點(diǎn) 臨床表現(xiàn) 起病隱匿 癥狀非特異性 上腹部不適 上腹痛 食欲下降 體重下降和上消化道出血等癥狀 晚期與胃癌鑒別困難 發(fā)病年齡 較胃癌平均小10歲 國(guó)外55歲 國(guó)內(nèi)48 2歲男女比 1 1 5 1 女性不少見 合并以下4種條件容易患胃MALT淋巴瘤 HP相關(guān)的慢性胃炎自身免疫性疾病免疫缺陷性疾病如AIDS長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑 9 輔助檢查 內(nèi)鏡檢查 以胃竇部多見 病變雖多形性 多灶性 跨區(qū)域但胃蠕動(dòng)功能尚存 可見腫塊或結(jié)節(jié) 潰瘍及浸潤(rùn)改變 難與癌腫區(qū)別根據(jù)大體形態(tài)將其分為息肉型 潰瘍型及浸潤(rùn)型 X線鋇餐 粘膜皺襞粗大而無(wú)狹窄 病變多發(fā) 多灶及跨區(qū)域 跨幽門多見 確診率僅10 大體形態(tài)上內(nèi)鏡及鋇餐診斷率均較低極易誤診胃癌 10 內(nèi)鏡下表現(xiàn) Gastritis likeMALTomas 11 內(nèi)鏡下表現(xiàn) MultifocalatrophypatternMALTomas 12 內(nèi)鏡下表現(xiàn) UlcerativeMALTomas 13 內(nèi)鏡下表現(xiàn) MultinodularMALToma PolypoidMALToma 14 超聲內(nèi)鏡 內(nèi)鏡超聲 EUS 可以動(dòng)態(tài)觀察腫瘤胃壁浸潤(rùn)和分期 配合活檢病理 使診斷更加準(zhǔn)確可靠 敏感性 90 分期診斷正確率為88 周圍淋巴轉(zhuǎn)移診斷正確性為85 胃淋巴瘤呈彌漫浸潤(rùn) 多局限于2 3層 增厚的胃壁呈境界清楚的低回聲影 早期各層次仍保留原有特征 進(jìn)展期5層結(jié)構(gòu)顯示不清 明顯優(yōu)于體表B超 CT MRI等檢查抗Hpylori治療后病變可減輕乃至消失 胃黏膜五層結(jié)構(gòu)可恢復(fù)正常 超聲胃鏡是隨訪治療結(jié)果最佳辦法 15 超聲內(nèi)鏡 a 胃鏡顯示沿胃體大彎側(cè)分布的多個(gè)小的結(jié)節(jié)樣病變 b EUS顯示胃黏膜層增厚 箭頭 伴黏膜下層淺表性浸潤(rùn) 16 病理診斷 組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)胃活檢診斷困難容易發(fā)生漏取 誤取常規(guī)活檢組織小 難以觀察粘膜全層 擠壓變形的干擾病變性質(zhì) 粘膜下層 廣泛浸潤(rùn) 多灶性組織形態(tài)上與HP陽(yáng)性慢性胃炎重疊 17 病理診斷 腫瘤早期難與反應(yīng)性淋巴增殖鑒別活檢時(shí)注意深取 重復(fù)取材 甚至圈套黏膜大塊取材 或黏膜下切除 ESD 一般活檢診斷陽(yáng)性率為30 50 粘膜大塊活檢可使診斷的陽(yáng)性率達(dá)到80 一次活檢陰性不能否定診斷MALT淋巴瘤平均活檢3 3次 18 胃淋巴增殖癥 GLH 胃淋巴增殖癥 GLH 是指正常情況下無(wú)淋巴組織的胃黏膜在某種抗原性物質(zhì)作用下出現(xiàn)的大量反應(yīng)性的淋巴細(xì)胞集聚 淋巴濾泡形成的一組疾病 GLH包括了部分胃低惡性黏膜相關(guān)淋巴樣組織 MALT 淋巴瘤 良性的淋巴增殖以及介于這兩者之間的病變 19 Isaacson的GLH組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 分級(jí)大體描述形態(tài)學(xué)特點(diǎn)0級(jí)正常粘膜無(wú)淋巴濾泡 LF 固有膜 LP 內(nèi)散在的漿細(xì)胞 級(jí)慢性活動(dòng)性胃炎 CAG 無(wú)LF及淋巴上皮病損 LEL LP內(nèi)小淋巴細(xì)胞聚集 級(jí)濾泡性胃炎 CAG伴L(zhǎng)F 有明顯的LF LP內(nèi)大量漿細(xì)胞 無(wú)LEL 級(jí)可疑浸潤(rùn) 可能是反應(yīng)性LF周圍小淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn) 偶爾侵入腺管 級(jí)可疑浸潤(rùn) 可能是淋巴瘤LF周圍中心細(xì)胞樣 CCL 細(xì)胞彌漫浸潤(rùn) 少量LEL 級(jí)低惡性MALT淋巴瘤LP內(nèi)CCL彌漫浸潤(rùn) 明顯的LEL 20 與反應(yīng)性淋巴增殖 RLH 區(qū)別 病理所見GMLRLH淋巴濾泡 中心細(xì)胞樣細(xì)胞 淋巴上皮損害 漿細(xì)胞 核內(nèi)包涵體 免疫組化染色單克隆Ig多克隆Ig 21 病理分類 2001年世界衛(wèi)生組織 WHO 惡性淋巴瘤分類胃淋巴瘤 MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤 38 48 原低惡性MALT淋巴瘤 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 伴或不伴邊緣區(qū)MALT淋巴瘤 45 59 原高惡性MALT淋巴瘤 其他 22 選材 病理 免疫組化 原位雜交 PCR 從DNA水平確定單克隆性 精確地在亞臨床 亞病理階段檢出惡性克隆 陽(yáng)性率85 mRNA水平檢測(cè)Ig輕鏈限制性 區(qū)別腫瘤性或反應(yīng)性漿細(xì)胞 鑒別炎癥與早期腫瘤 75 檢測(cè)活檢組織中免疫球蛋白 Ig 輕鏈限制性 簡(jiǎn)單 快捷 陽(yáng)性率20 50 資深病理醫(yī)師閱片 共同磋商 重復(fù)取材 多處深取 粘膜切除 EMR 胃MALT淋巴瘤的階梯式診斷流程 RT PCR 檢測(cè)t 11 18 q21 q21 易位 可作為Hp治療效果的標(biāo)記 有此易位者抗Hp效果不好 適用于診斷不清的病例 主要用于區(qū)分GML與RHL 23 排除繼發(fā)性淋巴瘤 Dawson原發(fā)性胃腸淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn) 1 無(wú)淺表淋巴結(jié)腫大 2 無(wú)肝脾腫大 3 周圍血白細(xì)胞分類正常 4 胸片無(wú)縱膈淋巴結(jié)腫大 5 手術(shù)時(shí)除區(qū)域淋巴結(jié)受累外 未發(fā)現(xiàn)其他腫塊 24 治療方案 胃MALT淋巴瘤分期 不同分期系統(tǒng)比較 26 根除HP治療 許多試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)價(jià)了抗生素治療胃MALT淋巴瘤的有效性 大約2 3局限性胃MALT淋巴瘤患者在根除HP治療后達(dá)到腫瘤完全緩解 CR Stolte回顧總結(jié)了744例早期胃MALT淋巴瘤 抗Hp后71 可以治愈 日本報(bào)告完全與部分緩解率為83 但每年約5 病例復(fù)發(fā) 個(gè)別報(bào)告根除Hp甚至使胃外如唾液腺 十二指腸 小腸 直腸的淋巴瘤消退 27 根除HP治療 Wundisch等對(duì) E期胃MALT淋巴瘤進(jìn)行抗生素根治Hpylori治療 n 120 116人 97 經(jīng)過(guò)一線的抗生素治療HP得到根除 而其余4人經(jīng)過(guò)二線抗生素治療后HP也得到了根治 80 的患者 96 120 經(jīng)過(guò)抗HP治療后獲得CR出現(xiàn)CR在應(yīng)用抗生素治療后1 28mo61 59 96 能在前3mo就獲得CR臨床CR的患者5a無(wú)復(fù)發(fā)率平均為71 68 81 28 根除HP治療 根除HP方案NCCN推薦 一線 PPI 質(zhì)子泵抑制劑 RBC 枸櫞酸鉍雷尼替丁 A 阿莫西林 C 克拉霉素 M 甲硝唑 B 鉍劑 F 呋喃唑酮 29 根除HP治療 補(bǔ)救方案 L 左氧氟沙星 T 四環(huán)素 30 根除HP治療 NCCN推薦 I II期HP陽(yáng)性患者 首選一線方案 若HP持續(xù)陽(yáng)性可選擇二線藥物或RT國(guó)內(nèi)學(xué)者 補(bǔ)救方案或合并二線藥物的四聯(lián)治療方案 必要時(shí)重復(fù)療程 療程長(zhǎng) 劑量足對(duì)于根除HP治療后仍有殘留病灶患者 可采取 watchandwait 的態(tài)度 但需符合國(guó)情 如果存在t 11 18 t 1 14 t 14 18 根除HP治療可能是無(wú)效的 應(yīng)考慮其他治療 Liu對(duì)111名患者臨床研究證明抗生素耐藥的63名患者中 42名發(fā)生了t 11 18 q21 q21 治療有效的48名患者中僅有2名患者存在t 11 18 q21 q21 31 放療 對(duì)于Hpylori根治無(wú)效或者不適用抗Hpylori治療的患者 首選放療有效的照射野應(yīng)包括全胃以及胃周淋巴結(jié) 如果食管下端或者十二指腸也受到侵犯 那么放射野應(yīng)該相應(yīng)的擴(kuò)大 治療劑量通常為30Gy左右Sloan Kettering癌癥紀(jì)念醫(yī)院 51名HP陰性的胃MALT淋巴瘤患者 中位放療劑量為30Gy 5a無(wú)病生存率 總生存率和疾病特異生存率分別為89 83 和100 Park等 6例HP陰性 抗HP治療無(wú)效的 期和 期的胃MALT淋巴瘤患者進(jìn)行單一放射治療 中位照射劑量是30 6Gy 照射胃及胃周淋巴結(jié)4wk時(shí)間 結(jié)果顯示所有患者治療均有效 6a無(wú)瘤生存率100 32 化療 早期胃MALT淋巴瘤病灶比較局限 多不使用單純化療 用于放療有禁忌癥 術(shù)后輔助治療或聯(lián)合其他治療方法共同應(yīng)用應(yīng)用抗生素復(fù)發(fā)的患者 單藥化療或放療可以獲得80 90 的5a生存率 而多藥聯(lián)合化療如CHOP 可以治療單藥化療仍然無(wú)效的患者利妥昔單抗是一種能與CD20抗原特異性結(jié)合的單克隆抗體 近來(lái)的多項(xiàng)研究顯示 R CHOP與單用CHOP化療相比可顯著提高有效率 生存率及無(wú)瘤生存時(shí)間 33 化療方案 CHOP 利妥昔單抗 首選 CHOP 環(huán)磷酰胺注射液750mg m2 5 GS 靜滴 第1天阿霉素50mg m2 5 GS 靜滴 第1天長(zhǎng)春新堿1 4mg m2溶于0 9 NS 靜注 第1天潑尼松50 100mg m2口服 第1 5天 5d一療程 3 4周重復(fù) 共6 8療程 利妥昔單抗 美羅華 利妥昔單抗注射液375mg m2 0 9 NS 靜滴 每周1次 4周1療程 共6 8療程 34 推薦治療方案 35 手術(shù)治療 優(yōu)勢(shì) 直接切除腫瘤更易于分級(jí)分期指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后預(yù)防放化療的并發(fā)癥提高存活率Takahashi等85例5a存活率分別為97 5 和59 3 Bartlett等15例僅外科手術(shù)10a無(wú)瘤存活率100 Textinhere 為確診而手術(shù)早期和晚期并發(fā)癥26 住院時(shí)間延長(zhǎng)全胃切除 手術(shù)后放療影響生活質(zhì)量 缺點(diǎn) 36 NCCN指南中胃