專利到期藥的仿創(chuàng)策略

專利到期藥的仿 創(chuàng) 策略 王巍 新藥與專利的聯(lián)系 - 新的 藥品注冊(cè)管理辦法 （下簡稱 辦法 ） 2007年 10月 1日開始施行！ 在 辦法 第 18條中規(guī)定：申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)其申請(qǐng)注冊(cè)的藥物或使用的處方、工藝、用途等，提供申請(qǐng)人或者他人在中國的專利及其權(quán)屬狀態(tài)的說明；他人在中國存在專利的，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交對(duì)他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明。 對(duì)申請(qǐng)人提交的說明或者聲明，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)在行政機(jī)關(guān)網(wǎng)站予以公示。藥品注冊(cè)過程中發(fā)生專利權(quán)糾紛的，按照有關(guān)專利的法律法規(guī)解決。 1、專利到期藥的“誘惑” 2007年將有 820億美元的“ 重磅炸彈 ” 藥品在全球第一大藥品市場(chǎng) 美國，失去專利保護(hù)。今后 5年，全球約有 120個(gè)專利藥物面臨專利保護(hù)期滿， 如依那普利和氟西汀等全球暢銷藥品。專利期已過的藥品在處方藥品中的銷售額比例已由1994年的 10增加到 2000年的20 25，高于世界整個(gè)制藥工業(yè)的平均增長速度，非專利藥面臨著一個(gè)巨大的發(fā)展機(jī)會(huì)，也給國內(nèi)藥企帶來機(jī)會(huì)。 2006年跨國藥企美國默克公司降膽固醇藥舒降之（辛伐他汀）和輝瑞公司的抗抑郁藥左洛復(fù)（舍曲林）先后失去專利保護(hù)權(quán)，2005年這兩種藥品全球銷量分別為 44億美元、 34億美元。 諾華的蘭美抒、賽諾菲安萬特的思諾思、百時(shí)美施貴寶的普拉固和葛蘭素史克（ GSK）的樞復(fù)寧等在內(nèi)的全球多個(gè)重磅藥品，均將在結(jié)束其專利保護(hù)期。 2006年有全球年銷量約 230億美元的專利藥專利到期，而到2008年之前，全球?qū)＠狡谒幤返目們r(jià)值將超過 800億美元。 全球?qū)＠幍募械狡?，將給以仿制藥為主的中國藥企提供巨大商機(jī)，面臨很多機(jī)會(huì)。 仿制藥的商機(jī) 原料藥：歐洲使用的原料藥70%來自中國和印度。 制劑 “丹參、銀杏、靈芝、”制劑、 “康萊特”注射液 根據(jù)美國 法 ，當(dāng)某一品牌藥專利到期之時(shí)，第一個(gè)獲準(zhǔn)上市的仿制藥將獲得天的市場(chǎng)獨(dú)占期。 由于仿制藥相對(duì)利潤微薄，因此在大量仿制藥蜂擁而至之前，天的市場(chǎng)獨(dú)占期的誘惑對(duì)于任何一個(gè)企業(yè)而言都不吝為一份重要的大禮包。 在專利即將到期之刻，專利品牌藥生產(chǎn)企業(yè)自然不會(huì)放棄機(jī)會(huì)。他們可以采用協(xié)議授權(quán)、協(xié)議轉(zhuǎn)讓的方式將其專利即將到期產(chǎn)品的相關(guān)技術(shù)或?qū)＠跈?quán)轉(zhuǎn)讓于某一仿制藥開發(fā)商，使其成為能獲得天獨(dú)占期的第一個(gè)仿制藥上市企業(yè)，并因此從中獲益。 在美國，一旦某個(gè)藥品專利到期，首家獲得仿制權(quán)的藥企在市場(chǎng)和定價(jià)上都有更多優(yōu)先權(quán)。 “ 例如，專利到期的舒降之已被全球最大非專利藥公司以色列 TEVA首家取得 FDA仿制批文， TEVA獲得180天市場(chǎng)獨(dú)占權(quán) ” 。 此外，專利品牌藥生產(chǎn)商還有另相類似的選擇方案，那就是他們可以自行申報(bào)并營銷自己的仿制藥產(chǎn)品，以此來減少其他仿制藥所帶來的沖擊。 授權(quán)仿制藥的案例中，葛蘭素史克公司與百時(shí)美施貴寶公司是最擅長采用授權(quán)仿制藥策略的公司，而強(qiáng)生集團(tuán)同樣也不甘示弱。 輝瑞公司最暢銷的抗癲癇藥物專利到期之刻，輝瑞公司申報(bào)并銷售了其仿制藥。 而藥廠的抗抑郁藥物在喪生了美國專利保護(hù)之后，藥廠也申報(bào)銷售了其仿制產(chǎn)品。 賀普丁在華專利包括生產(chǎn)制備方法專利以及拉米夫定活性成分與藥用載體相合成的方法專利，這幾項(xiàng)專利將在 2010年至 2015年間到期。 新藥開發(fā)周期長、投資多、風(fēng)險(xiǎn)大，國際大公司用于新藥開發(fā)的費(fèi)用，一般占銷售額的 15%-20%，輝瑞公司年新藥開發(fā)的資金就達(dá)到了四五十億美元。而國內(nèi)藥企新藥開發(fā)的資金一般才只占銷售額的 1%-2%，創(chuàng)新能力相對(duì)較差。 與之形成鮮明對(duì)比的是，開發(fā)一個(gè)專利到期后的現(xiàn)有藥物新劑型，通常只需幾千萬元，一般只需花費(fèi)2-3年左右時(shí)間，市場(chǎng)銷售額卻非?？捎^。如 “ 扶他林 ” 緩釋制劑，就長期穩(wěn)居同類藥市場(chǎng)銷售份額的 榜首。 國內(nèi) 4000余家藥企，90%以上在做仿制藥，而往往同一個(gè)品種集中了上百家甚至幾百家藥廠在生產(chǎn)，造成了嚴(yán)重的資源浪費(fèi)和惡性競(jìng)爭。 因而，與其一哄而上去拼搶專利到期的某一個(gè)品種，不如把精力投向已在國外上市卻未進(jìn)入中國市場(chǎng)的 “ 首仿藥 ” 市場(chǎng)，雖說投入稍高，但回報(bào)將更為客觀。 國家發(fā)改委 藥品定價(jià)方法 征求意見稿，首次提出 “ 首仿藥 ”概念，要求對(duì)首仿藥（即 “ 首先研究申報(bào)國外已上市而在國內(nèi)未上市的藥品 ” ）給予定價(jià)優(yōu)先。 該方案稱，國內(nèi)首先仿制生產(chǎn)并上市銷售的同種仿制藥品的價(jià)格經(jīng)專家論證后，允許在統(tǒng)一定價(jià)的基礎(chǔ)上適當(dāng)上浮，上浮范圍不超過政府規(guī)定的最高上浮范圍。 2、專利到期藥的選擇 這么多 “誘惑”，如此多的“ 重磅炸彈 ” 可以仿制，對(duì)于藥企和研發(fā)機(jī)構(gòu)而言，哪些品種更有吸引力呢？哪些品種更適合自己？ 默克 “ 舒降之 ” 、輝瑞 “ 左洛復(fù) ” 這兩種藥品的仿制品早就“ 遍地開花 ” 了。目前到期專利藥的仿制大戰(zhàn)中，最為激烈的是乙肝藥市場(chǎng)的爭奪了。其它如治療腫瘤藥、治療糖尿病藥。等 據(jù) GSK相關(guān)人士介紹，現(xiàn)在國內(nèi)已有幾十家藥廠聚焦乙肝抗病毒藥“ 賀普丁 ” （拉米夫定）。若以零售價(jià)計(jì)算， 2005年賀普丁在中國銷售收入約有 10億元。而2006年 9-10月，賀普丁在華專利保護(hù)到期。 2、 1、專利和相關(guān)文獻(xiàn)檢索 2、 1、可行性研究 （ 1）外因 宏觀政策、治療領(lǐng)域、 市場(chǎng)、競(jìng)爭對(duì)手。等 （ 2）內(nèi)因 技術(shù)水平、研發(fā)能力、 人力資源、財(cái)務(wù)狀況、 生產(chǎn)設(shè)備。等 3、專利到期藥的仿 創(chuàng) 策略 3、 1、改造 3、 2、添加 3、 3、拆分 3、 4、裝飾 3. 5. 意外 3.1. 改造 西咪替丁 美國史克公司 雷尼替丁 -英國葛蘭素 公司 法莫替丁 -日本山之內(nèi)公司 尼扎替丁是美國禮來公司開發(fā)的第五個(gè) H2受體拮抗劑， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)由雷尼替丁的側(cè)鏈和法莫替丁的母環(huán)拼合而成， 奧美拉唑 蘭索拉唑 潘托拉唑 雷貝拉唑鈉 艾司奧美拉唑 武田制藥將奧美拉唑改造為 蘭索拉唑； 三共制藥把辛伐他汀改造為 普伐他汀 3.2.添加 枸櫞酸鉍雷尼替丁 羅格列酮 xx鹽 3.3.拆分 奧美拉唑 艾司奧美拉唑 奧美拉唑的 S-對(duì)映體 - 艾司奧美拉唑，與奧美拉唑有著極強(qiáng)的替代性 3、 4、裝飾 (1)改進(jìn)劑型，向更新的藥劑發(fā)展 (2)創(chuàng)新品種 , (3)創(chuàng)新晶形 (4)創(chuàng)新物態(tài) (5)創(chuàng)新的鹽 (1)改進(jìn)劑型，向更新的藥劑發(fā)展 口腔速崩片 . 口服干混懸劑 . 吸入劑 . 腸溶劑 . 靶向制劑 . 藥物釋藥方式的改進(jìn) ,釋藥系統(tǒng)技術(shù)是制藥業(yè)發(fā)展較快的領(lǐng)域， 包括口服緩釋小丸、 口服滲透泵片、 透皮貼片和儲(chǔ)庫型植入劑 等 山之內(nèi)公司 /大正制藥公司開發(fā)的法莫替丁口腔速崩片和武田公司開發(fā)的蘭索拉唑口腔速崩片使患者服用方便，服藥時(shí)不需用水送服，藥物吸收迅速?；菔瞎鹃_發(fā)的潘妥拉唑鈉新注射劑，不需過濾器，使臨床使用更方便 奧美拉唑口服干混懸劑，該制劑采用抗酸技術(shù)，避免了奧美拉唑在胃內(nèi)遇酸降解，使藥物快速吸收。 同時(shí)還開發(fā)了復(fù)方奧美拉唑 /碳酸氫鈉膠囊及奧美拉唑 /碳酸氫鈉 /氫氧化鎂咀嚼片等。 (2)創(chuàng)新品種 ,復(fù)方 絡(luò)沙坦 +雙氫克尿塞 阿莫西林 +克拉維酸鉀 (3)創(chuàng)新晶形 絡(luò)沙坦晶形 A. B. C. D.E. F. G . 甲苯咪唑晶形 (4)創(chuàng)新物態(tài) 阿奇霉素一水合物 . 阿奇霉素二水合物 . 3. 5. 意外 美國輝瑞公司 -“偉哥” “反應(yīng)?！?-抗癌藥 “黃連素” -降糖藥 專利創(chuàng)新策略 專利仿制策略 專利保護(hù)策略 專利信息策略 專利許可策略 專利防御策略 *挑戰(zhàn)專利策略 -“專利無效 ” 但有風(fēng)險(xiǎn) 如：以