卡波姆第四版藥典.docx

卡波姆Carbomer1 通用名 BP：Carbomers PhEur：Carbomera USPNF：Carbomer 注意：USPNF 20收載幾個單獨的卡波姆品目。見第4項、第9項。2 異名 Acritamer;acrylic acid polymer;Carbopol;carboxy polymethylene，polyacrylic acid；car-boxyvinyl polymer；Permulen；Ultrez3 化學(xué)名和CAS注冊號 carbomer9003-01-4(卡波姆) 注意，卡波姆910，934，934P，940，941，971P和974P共用一個CAS注冊號9003-01-4?？ú?342是一種共聚物，CAS注冊號不同。4分子式與分子量 卡波姆是合成的丙烯酸與烯丙基蔗糖或與烯丙基季戊四醇醚交聯(lián)的高分子聚合物。以干品計算，含5668的羧酸基團。BP 2001版和PhEur 2002版有單獨品目描述卡波姆。USPNF20用幾個品目描述了不同水溶液黏度和用于口服或非口服級別的卡波姆?？ú窐渲姆肿恿坷碚撋瞎烙嬙?X105到4X106之間。在一項測量交聯(lián)分子量的研究工作中，研究人員將彈性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)理論應(yīng)用于溶脹的凝膠，而且建立了彈性模量和交聯(lián)分子量之間的逆函數(shù)關(guān)系13。已有報道，卡波姆941的交聯(lián)分子量估計值為237 600gmol，卡波姆941的交聯(lián)分子量為104 400gmol4。一般來說，低黏度和低硬度的卡波姆樹脂有較高的交聯(lián)分子量值，相反高黏度和較高硬度的卡波姆有較低的交聯(lián)分子量值。5 結(jié)構(gòu)式 卡波姆聚合物是由丙烯酸的重復(fù)單元構(gòu)成的。單元結(jié)構(gòu)如下圖所示。聚合物鏈與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)。見第4項?？ú返谋┧釂误w6 類別 生物黏附劑；乳化劑；釋放調(diào)節(jié)劑；助懸劑；片劑黏合劑；增黏劑。7 在藥物制劑或制劑工藝中的應(yīng)用 卡波姆主要作為助懸劑或增黏劑應(yīng)用于液體或半固體的藥物劑型。劑型包括乳膏，凝膠，眼用軟膏57，直腸8,9局部制劑：1012。即使只有低殘留的苯的卡波姆型號如卡波姆934P，歐洲藥典2002版已不再收載。然而，含有低殘留的除ICH規(guī)定的“第一類OVI溶劑”之外的其他溶劑可以在歐洲應(yīng)用。只含低殘留的乙酸乙酯的卡波姆，如卡波姆971P或974P，可以用于口服制劑，混懸劑、片劑、或緩釋片劑1317。在片劑中卡波姆用作干或濕的黏合劑以及作為釋放速度控制輔料。在濕法制粒工藝中，水或乙醇-水的混合物可用作潤濕劑。加入聚合物黏合劑的無水有機溶劑也可以應(yīng)用。濕物料的黏性隨著在制粒液體中加入某些陽離子物質(zhì)而降低18。有水時，在處方中加入滑石粉也可降低黏性?？ú窐渲蜒芯坑糜谥苽渚忈尮羌芪⑼?8，在含有多肽的制劑中用作腸蛋白酶的酶抑制劑19，20，作為子宮頸貼 (cervical patch)21的黏膠劑和鼻腔給藥的微球22,以及定位藥物傳遞到食道的磁性顆粒(magneticgranules)23.卡波姆也作為乳化劑用于外用的O/ W型的乳劑。為了這個目的，卡波姆部分用氫氧化鈉，部分用長鏈脂肪胺如硬脂胺中和?？ú?51作為增黏劑也用于復(fù)乳微球的制備24。卡波姆也常用于化妝品中。見表。表 卡波姆的用途用途濃度乳化劑0105膠凝劑0520助懸劑0510片劑黏合劑501008 性狀 卡波姆是一種白色、“絨毛狀”、酸性、吸水性、微具輕微特殊氣味的粉末。掃描電鏡照片1輔料名：Carbomer 971P(商品；Carbopol 971P)生產(chǎn)廠家：BF Goodrich放大倍數(shù)：2000X電壓：25kV掃描電鏡照片2輔料名：Carbomer 971P(商品：Carbopol 971P)生產(chǎn)廠家：BF Goodrich放大倍數(shù)：6000X電壓：25kV9 藥典標準 見表。 注意，不同的卡波姆級別在USPNF 20中有幾個品目，BP 2001和PhEur 2002只有一個品目。其他級別的卡波姆都應(yīng)符合USPNF所規(guī)定的標準。 卡波姆974P包含在USPNF 20卡波姆934P的品目中。同樣，卡波姆980應(yīng)符合卡波姆940的標準，卡波姆971P和981應(yīng)符合卡波姆941品目的限度。其他國家藥典收載的卡波姆樹脂有的是單一品種，有的是一個品目包括幾個品種。除另有說明之外，本品所列的測試限量適用于所有級別的卡波姆。10 一般性質(zhì) 酸堿度： pH273505(WV)水分散液 pH25301(WV)水分散液 松密度：176208gcm3 輕敲密度：14gcm3 玻璃化溫度：100105 熔點：260時，30分鐘內(nèi)分解。見第11項。 含水量：一般情況下，水分含量可達到2(WW)。然而卡波姆具有吸水性，在25和相對濕度50條件下，一般的平衡含水量為810(WV)?？ú返暮坎粫绊懫湓鲳け?卡波姆的藥典標準測試項目PhEur 2002(增補本42)USPNF 20鑒別+性狀+-水溶液黏度(mPas)300115 000-卡波姆910(10WV)-30007000卡波姆934(05WV)-30 50039 400卡波姆934P(05WV)-29 40039 400卡波姆940(05WV)-40 00060 000卡波姆941(05WV)-400011 000卡波姆1342(10WV)-950026 500干燥失重3020硫酸化灰分40-重金屬20ppm0002苯2ppm-卡波姆910-05卡波姆934-05卡波姆934P-001卡波姆940-05卡波姆941-05卡波姆1342-02游離丙烯酸025-分析(COOH含量)560680560680的性能，但是含水量的增加使卡波姆更難處理，因為它更不易分散。 粒度分布：原粉顆粒平均粒徑為02m。結(jié)絮的粉末顆粒平均粒徑為27m，并且不能粉碎成為原顆粒大小。最近，有人介紹了一種顆粒狀的卡波姆，粒徑為180425m，其松密度和輕敲密度也比其他的卡波姆的為高。 溶解度：溶于水，中和之后溶于95的乙醇和甘油?？ú繁M管被稱為“可溶的”，但并不溶于水，而只是顯著溶脹，形成三維交聯(lián)的微凝膠。藥典的標準是不明確的，乙醇中溶脹要用長鏈的脂肪胺或乙氧基化的長鏈的脂肪胺進行中和，而甘油中溶脹則需要用水溶性的有機胺。 比重：141 動力黏度：卡波姆分散在水中形成酸性的低黏度膠體分散液，中和之后產(chǎn)生高黏度的凝膠。首先將卡波姆粉末分散在劇烈攪拌的水中，注意避免形成團塊。然后，加入堿中和。生產(chǎn)廠家推薦使用商品Corbopol ETD和Ultrez 10系列的卡波姆，以幫助克服粉末分散在水性溶劑中所出現(xiàn)的問題。卡波姆潤濕很快，但水化緩慢，同時具有較低的未中和分散液黏度。用于中和卡波姆樹脂聚合物的物質(zhì)有氨基酸、硼砂、氫氧化鉀、碳酸氫鈉，氫氧化鈉和極性有機胺如三乙醇胺。十二胺和硬脂胺可以用于非極性系統(tǒng)的膠凝劑。1g的卡波姆被大約0.4g的氫氧化鈉所中和。在制備凝膠的過程中，膠液應(yīng)該用寬的攪拌槳緩慢的攪拌，以避免產(chǎn)生氣泡。中和的水凝膠pH611時黏度更大。pH小于3或大于12，或有強電解質(zhì)存在時，黏度顯著降低18,25。凝膠經(jīng)紫外線照射，黏度急劇下降，但加入抗氧劑能減輕。11 穩(wěn)定性和貯藏條件 卡波姆是穩(wěn)定并具有吸濕性的物質(zhì)，在104下加熱2小時，不影響其增稠性。然而，暴露于過高的溫度能使變色和穩(wěn)定性降低。260加熱30分鐘完全分解。干粉狀的卡波姆不長霉。相反，微生物在無防腐劑的水分散液中生長良好。所以，應(yīng)當加入防腐劑，如01(WV)的氯甲酚，018(WV)的羥苯甲酯002(WV)的羥苯丙酯，或01(WV)的硫柳汞。某些抑菌劑的加入，如苯扎氯銨或苯甲酸鈉，高濃度時(01WV)能夠引起渾濁和卡波姆分散液黏度的降低。水凝膠能夠用熱壓滅菌7，如果將混入的氧氣除盡，pH和黏度只有很小的變化；也可以用射線滅菌，但這種技術(shù)能夠增加制劑的黏度26,27。室溫條件下，能延長卡波姆的保存期且黏度不變。如果在制劑中加入抗氧劑，或者分散液避光保存，在溫度不斷升高的情況下，分散液的黏度不變，或者有輕微的降低。光照可引起氧化，這反映在分散液黏度的降低上。加入00501(WV)的水溶性的紫外線吸收劑如二苯甲酮-2或二苯甲酮-4與00501(WV)的EDTA的混合物可使上述變化改善。三乙醇胺作為中和劑也可以改善卡波姆對紫外線的穩(wěn)定性。見第10項。 卡波姆粉末應(yīng)保存在陰涼，干燥的環(huán)境下，置密閉的防腐容器中。含卡波姆的藥物制劑宜用玻璃、塑料、或樹脂襯里的容器盛裝。鋁管包裝時，要求制劑的pH小于65，包裝在其他的金屬管或容器中時pH要求高于77，以提高卡波姆的穩(wěn)定性。12 配伍禁忌 卡波姆遇間二苯酚變色，且和苯酚，陽離子聚合物，強酸及高濃度的電解質(zhì)不相容。某些抑菌劑也應(yīng)避免使用，或者以低濃度使用。見第11項。痕量的鐵或其他過渡金屬能夠催化降解卡波姆分散液?？ú放c強堿物質(zhì)如氨、氫氧化鉀、氫氧化鈉或強堿性有機胺接觸的時候，能夠產(chǎn)生大量的熱。 某些含氨基官能團藥物與卡波姆能形成水溶性的絡(luò)合物。通常這種情況可用適當?shù)拇蓟蚨嘣颊{(diào)節(jié)液體的溶解度參數(shù)(solubility parameter)來防止。 卡波姆與某些聚合物輔料也能夠形成pH依賴型的絡(luò)合物，調(diào)節(jié)溶解度參數(shù)在這種條件下也能夠起作用。13 制法 卡波姆是合成的高分子量丙烯酸交聯(lián)聚合物。由聚(丙烯酸)聚合物與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯(lián)制得。聚合反應(yīng)最常用的溶劑是苯。而較新的卡波姆型號是用乙酸乙酯或環(huán)己烷-乙酸乙酯共溶劑的混合物制備的。商品Carbopol ETD樹脂是用一種專利聚合助劑在共溶劑中使樹脂與聚烯基聚醚交聯(lián)制得。14 安全性 卡波姆廣泛應(yīng)用于非注射制劑，特別是局部的液體和半固體制劑。有某些級別可以應(yīng)用于口服制劑中，見第18項。動物急性口服毒性研究表明，卡波姆934P的口服毒性較低。狗按照每千克體重8g的劑量給藥，無死亡。一般認為卡波姆基本上是無毒、無刺激性的輔料。沒有證據(jù)表明局部應(yīng)用卡波姆有過敏反應(yīng)。人口服卡波姆13g的劑量可被用作強腹瀉劑?？ú?34 LD50(豚鼠，口服)：25gkg28卡波姆934P LDb50(豚鼠，口服)：25gkg卡波姆940 LD50(豚鼠，口服)：25gkg卡波姆934P LD50(小鼠，IP)：004gkg卡波姆940 LD50(小鼠，IP)：004gkg卡波姆934P LD50(小鼠，IV)：007gkg卡波姆940 LD50(小鼠，IV)：007gkg卡波姆934P LD50(小鼠，口服)：46gkg卡波姆934 LD50(小鼠，口服)：46gkg卡波姆940 LD50(小鼠，口服)：46gkg卡波姆910 LD50(大鼠，口服)：1025gkg卡波姆934P LD50(大鼠，口服)：25gkg卡波姆934 LD50(大鼠，口服)：41gkg卡波姆940 LD50(大鼠，口服)：25gkg卡波姆941 LD50(大鼠，口服)：1gkg15 操作注意事項 遵守材料操作的環(huán)境和數(shù)量相應(yīng)的注意事項。應(yīng)盡量避免產(chǎn)生過多的粉末，以避免爆炸的危險。最低爆炸濃度為100gm3?？ú贩勰ρ邸つ?、呼吸道有刺激。與眼接觸時，卡波姆粉末由于形成凝膠狀的膜，難以用水除去，需要用鹽水沖洗。建議在操作時使用手套，保護眼睛和防塵呼吸器。16 法規(guī) 已收載于FDA非活性組分指南(用于口服混懸劑和片劑，眼用制劑、直腸制劑和局部用制劑)。歐洲許可用于非注射制劑中。17 同類物質(zhì)無。18 注釋 許多不同型號的卡波姆市上已有售，不同型號的卡波姆其分子量、交聯(lián)度、聚合物結(jié)構(gòu)和殘留成分有所不同。這些不同是造成各種型號獨特的流變性，處理和應(yīng)用特點的原因。用長鏈烷基丙烯酸酯修飾的聚合物骨架的卡波姆可用作聚合物乳化劑和需要增加耐離子作用的制劑中。 聚卡波菲(Polycarbophil)，是聚(丙烯酸)聚合物與二乙烯基二醇交聯(lián)的聚合物，可用于生物黏附或醫(yī)學(xué)實踐中。標有字母P的卡波姆，如卡波姆971P，是惟一可用于口服或與黏膜接觸的藥用級別的聚合物，這些樹脂在制備透明凝膠時特別有用。19 專門參考文獻1 Taylor A,Bagley A.Tailoring closely packed gel-particles systems for use as thickening agents. 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