原發(fā)性血小板增多癥答疑解惑(第一版)

高板解惑V1.0前 言原發(fā)性血小板增多癥，當從醫(yī)生口中聽到這個診斷的時候，我相信絕大部分病友是充滿疑惑的。這是什么??？危險嗎？能治好嗎？怎么治？一大堆的問題涌上來。雖然我是醫(yī)生，但對于內科教材上只有不到一頁篇幅，年發(fā)病率大概只有十萬分之一的疾病，幾乎是沒有認識的。罕見血液病，對于絕大多數非血液?？漆t(yī)生來說，屬于上課的時候老師不講，備考的時候自己不看（因為不考），工作中幾乎不會遇見的情況。所以當我得知母親診斷為原發(fā)性血小板增多癥（按病友們的口頭禪，以下簡稱“高板”）時，完全是一頭霧水的。與大部分病友相似，我對這個疾病的認識也經歷了迷茫、痛苦、焦慮，然后自己通過各種途徑去學習關于疾病的診斷、治療、預后、并發(fā)癥防治等信息。直到對這個病有一個清晰完整的了解后，才對疾病有了理性的認識。進入QQ的各個高板討論群，看到很多病友討論關于這個病的種種，部分有一定醫(yī)學基礎的病友或者久病成醫(yī)的朋友，對高板有一個較為正確的認識。而大部分病友，都處在迷茫中，充滿了擔憂，對高板有一些錯誤的認識，甚至病急亂投醫(yī)。作為醫(yī)生，更作為高板患者的兒子，對此深感心痛，總希望能給大家一點小小的幫助，偶爾在網上和一些病友交流，也與幾個病友建立了長期的聯(lián)系。但仍然深感這種方式的不足，有限的精力難以一一回答病友們的問題，于是有了寫一本高板知識小冊子的想法。把這個想法發(fā)布在群里，沒想到收到了大家熱烈的回應。原本想著大量的資料都已經看過，國內外關于高板的知識都已經了解，半個月就能整理出來的。但下筆后才發(fā)現很多問題要清晰、準確、通俗的表述好并非易事，不少數據需要精確考證，因此又重新翻看各種國內外資料，逐一整理、做筆記，加上平時工作繁忙吧（其實是深受拖延癥的毒害，呵呵），進展緩慢，不知不覺已經2個多月才勉強完成?？赡苁共糠植∮训戎绷?，在此表示歉意。另外一點說明，本資料僅為根據專業(yè)文獻整理后，個人理解基礎上的說明和建議，疾病的治療請病友們根據自己的實際情況作出選擇，如有疑問，請及時聯(lián)系專業(yè)的血液科醫(yī)生，本人對疾病發(fā)展過程中出現的風險概不負責。對于任何不同觀點，歡迎和我交流，但不接受無端指責。第一次寫此類科普，經驗不足，難以在專業(yè)術語和通俗易懂間做出生動的表述，望大家理解，加之水平有限，如有紕漏錯誤，更請大家不吝指出。感謝QQ網友檸檬、唐唐我倆的、自由飛翔、好運平安、情深深、琴、香茗、莉莉、綠野仙蹤、Ibelievess等朋友的提出的問題，更感謝板姨（似乎大部分時候是板姨父在線）給出的寶貴建議。如果覺得本書對病友們多少有點幫助，也請您幫我推薦給身邊的病友。最后，祝大家身體健康！2016年5月31日凌晨 于北京目 錄前 言1基礎篇 正確認識血液和高板5血液包含哪些成分？5血液中各種細胞是從哪來的？6如何讀懂血常規(guī)化驗單？7什么是骨髓增殖性腫瘤？8什么是血小板增多癥？分為哪幾類？有什么區(qū)別？8如何正確診斷原發(fā)性血小板增多癥？需要哪些檢查？9原發(fā)性血小板增多癥有哪些癥狀？10基因突變對原發(fā)性血小板增多癥的影響？10如何解讀基因檢測報告？11原發(fā)性血小板增多癥患者，血小板控制在什么范圍比較安全？11為什么原發(fā)性血小板增多癥患者既容易出血，又容易形成血栓？12原發(fā)性血小板增多癥常見的并發(fā)癥有哪些？12如何預防并發(fā)癥？13原發(fā)性血小板增多癥可以轉化成哪些疾?。繋茁适嵌嗌?？13有沒有辦法阻止原發(fā)性血小板增多癥疾病的轉化？13高板為什么會伴有肝臟、脾臟腫大，如何治療？13原發(fā)性血小板增多癥的患者為什么不能行脾切除手術？14有的醫(yī)生說原發(fā)性血小板增多癥患者只能活15年，對嗎？14原發(fā)性血小板增多癥會遺傳給下一代嗎？14原發(fā)性血小板增多癥與環(huán)境污染有關嗎？15群里唯獨沒有西藏的病友，這和西藏的高原環(huán)境有關系嗎？15治療篇 藥物特性和個性化治療方案18原發(fā)性血小板增多癥能不能徹底治愈？18常用的治療原發(fā)性血小板增多癥的方法有哪些？18羥基脲如何使用？18羥基脲有哪些不良反應？如何應對不良反應？19為什么羥基脲說明書上沒有寫明可以用來治療高板？20除羥基脲外，常用的化療藥物有哪些？各有何特點？20阿那格雷如何使用？20阿那格雷常見的不良反應有哪些？如何處理？21干擾素如何使用？21干擾素的常見不良反應有哪些？如何處理？22不同類型的干擾素有什么區(qū)別？22如何正確使用抗凝藥物？22各種降低血小板的藥物可以同時使用嗎？23更換降低血小板的藥物時應注意什么？23如何針對自己的情況，選擇最優(yōu)化的治療方案？23中醫(yī)在治療原發(fā)性高板中的作用？24食療對原發(fā)性血小板增多癥患者有效嗎？25在整個治療原發(fā)性血小板增多癥過程中需要注意哪些問題？25怎樣看待不同醫(yī)生給出的不同的治療方案？25高板患者的紅細胞，血紅蛋白偏低有什么危害？怎么治療？26板高患者有時白細胞較高或很高，有什么危害？怎么辦？27慢性粒細胞白血病怎么治療？27骨髓纖維化怎么治療？27為什么很多藥品國內都沒有，而且價格昂貴？28進階篇 特殊情況的處理29原發(fā)性血小板增多癥患者能否接受手術治療？術前要注意什么？29原發(fā)性血小板增多患者怎樣安全的生下寶寶？29兒童患有原發(fā)性血小板增多癥后怎樣治療？30處理老年人的原發(fā)性血小板增多癥要特別注意什么？30原發(fā)性血小板增多癥出現急性栓塞、出血后如何正確緊急處理？30長期服用羥基脲導致指甲變黑，甚至手足潰爛怎么辦？30參 考 文 獻31后 記33基礎篇 正確認識血液和高板 血液包含哪些成分？血液由血漿和血細胞兩大部分組成，血漿的體積占血液的一半以上，血漿里除了有大量的水分以外，還有各種蛋白質（包括白蛋白、球蛋白、蛋白原等）、鹽分（鈉、鈣、鉀、鎂等）、激素、凝血因子、代謝廢物等等。血細胞包括紅細胞、白細胞、血小板三大類。紅細胞形狀像個厚厚的盤子，它的體積最小，但數量最多，是血液中最主要的成分。負責運輸氧氣和各類營養(yǎng)物質到各個器官、然后把各個器官產生的代謝產物運走（每一個紅細胞就相當于一輛卡車，將胃腸道吸收的營養(yǎng)、肺部的氧氣運送到需要的地方，并帶走那里的垃圾）。紅細胞中有一種重要的成分，叫血紅蛋白，是專門運送氧氣的。血紅蛋白的高低，一定程度上可以反應紅細胞的質量。紅細胞的平均壽命是120天，也就是說每天人體有不到1%的紅細胞更新。白細胞又可以細分為中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞等不同種類。一般體積比較大，總數較少，大部分時候是球形，但可以變?yōu)楦鞣N不規(guī)則形狀。不管哪種白細胞，它最主要的作用都是消滅體內對人體有害的物質，保衛(wèi)機體健康。白細胞相當于身體的警察、軍隊和城管，平時沒事時就在到處巡邏。不同類型的白細胞的功能不同，有的負責識別壞人，有的負責消滅病毒，有的負責消滅細菌；不同白細胞消滅壞人的方式也不同，有的是把壞蛋吃進自己肚子里然后殺死，有的是與敵人同歸于盡，有的是分泌抗體毒死敵人。另外，人體的脾臟等器官中還儲存著大量白細胞，相當于一個兵營，一旦大量異物入侵，外周血中的白細胞不夠用，就會從脾臟中派出大量備用的白細胞加入戰(zhàn)斗。這就是紅細胞、血小板的變化都比較緩慢，而白細胞可以突然成倍升高的原因。血小板為球形或不規(guī)則形，體積最小，數量多于白細胞而小于紅細胞。血小板最主要的作用就是參與止血。血小板就相當于管道工，水管不破的時候基本沒事，一旦發(fā)生出血，他們就手挽手的用身體堵住破口，修補血管。脾臟中也儲存著一定數量的血小板，血小板的生存周期大約7-14天，也就是說每天大約有1/10的血小板更新，這個速度可比紅細胞快得多。圖中紅色的就是紅細胞、黃色的是白細胞、藍色的是血小板。 血液中各種細胞是從哪來的？骨髓中有一種細胞叫做造血干細胞，它有分化為血液中各種細胞的能力，可以說血液中的紅細胞、白細胞、血小板都是它的徒子徒孫。干細胞接受不同細胞因子的刺激，會往不同的方向分化，正常情況下，干細胞分化為各種細胞的比例都是相對穩(wěn)定的。一旦這種比例失調并出現不可逆轉的情況，就會導致各種血液疾病。造血干細胞分化為原始巨核細胞后，進一步變?yōu)槌墒炀藓思毎?，從成熟巨核細胞上脫落下來的小碎片就是血小板，因此血小板嚴格來說不是完整的細胞，它沒有細胞核，僅僅是一種細胞碎片。每一個巨核細胞平均可以產生2000塊細胞碎片，也就是2000個血小板，正常人體有大約1200億個血小板。如果脫落小碎片的巨核細胞生成太多，就會導致形成血小板增高。 如何讀懂血常規(guī)化驗單？血常規(guī)是醫(yī)院最常進行的血化驗檢查，從血常規(guī)中我們能清楚的了解血液中各種細胞的數量、比例、大小等信息。上圖是血常規(guī)包括的一些檢查項目，綠色方框內是各類白細胞的數量，藍色方框是與其對應的各類白細胞占白細胞總數的百分比。例如：（1白細胞數）（2中性粒細胞%）=（7中性粒細胞數），即6.567.8%=4.4。其它項以此類推。紅框中12是每升血液中紅細胞的數量，13是紅細胞中血紅蛋白的含量，代表了紅細胞運輸氧氣的能力，這兩個也是血常規(guī)的重要指標。紫色的方框是關于血小板的常規(guī)數值：19血小板總數是衡量血小板高低的指標，正常值為100-300109/L（為了表述方便，以后都省略109/L這個單位，相信大家都懂的），正常人血小板每天有6%10%的波動，劇烈運動和飽餐后升高，月經期偏低，晚期妊娠偏高，新生兒3個月后才達正常人水平。20平均血小板體積是指每個血小板的平均體積，單位為費升，1費升=1立方微米=十億分之一升。21血小板比容（也叫血小板壓積）是指所有血小板體積（=19血小板總數20平均血小板體積）在血液中所占體積的百分比。比容高最常見于血小板數量增多，也可能是由于單個血小板體積增大。反之亦然。22血小板分布寬度，表示各個血小板體積大小的差異。健康的血小板往往大小均勻，病態(tài)的血小板容易大小不一。 什么是骨髓增殖性腫瘤？腫瘤，最簡單的理解就是細胞過度增殖的意思。健康的細胞就像一個正常人，細胞有新陳代謝，人有生老病死。正常細胞的分裂是有度的，比如皮膚割了個口子，表皮細胞會分裂，缺損修復后分裂就停止了。而腫瘤母細胞就像一個自己永遠不死、還不停生孩子的壞蛋，它生孩子（分裂）速度越快，生下的孩子越壞（對周圍組織的破壞越強），腫瘤的惡性程度就越高。骨髓增殖性腫瘤是指骨髓中粒細胞、紅細胞、（產生血小板的）巨核細胞其中的一種或多種，出現了過度的增殖。所以骨髓增殖性腫瘤主要包括真性紅細胞增多癥（簡稱真紅/PV）、原發(fā)性血小板增多癥（簡稱高板/ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（簡稱骨纖/MF）和慢性粒細胞白血?。ê喎Q慢粒/CML）四類。因為這四種疾病的病變進程都相對緩慢，惡性程度都比較低，就算不進行治療，短時間內也不會危及生命。所以最初醫(yī)學界沒有將他們劃入腫瘤行列，而是叫做骨髓增殖性疾病，但隨著醫(yī)學的進步，對這些疾病認識的加深，發(fā)現它們確實屬于腫瘤。 什么是血小板增多癥？分為哪幾類？有什么區(qū)別？只要血小板計數超過了正常參考值，都叫做血小板增多癥。血小板增高可分為一過性，繼發(fā)性，原發(fā)性，遺傳性等等。慢性粒細胞白血病，真性紅細胞增多癥，急性化膿性感染，急性大出血，急性血管內溶血和脾切除后等都可能引起血小板的增高。一過性血小板增多癥為短暫的血小板計數增高的反應性現象，主要見于急性出血、急性感染、外科手術或其他創(chuàng)傷后的恢復期，一旦病原消除，血小板計數迅速恢復正常。急性出血后血小板升高，是機體對限制進一步出血的一種生理性保護反應，短期內即可恢復正常。凡是其它疾病或原因導致的血小板增高，都屬于繼發(fā)性血小板增多癥。只要沒有其它刺激因素，巨核細胞自發(fā)性的增多，直接導致的血小板增多癥，才是原發(fā)性血小板增多癥（后文中我們講的高板，也都特指原發(fā)性）。遺傳性血小板增多癥非常罕見，在此也不做討論。原發(fā)性和繼發(fā)性的比較鑒別點原發(fā)性繼發(fā)性病因不明有病期持續(xù)性多為暫時性血小板計數常800109/L常600109/L脾腫大80%腫大無血小板形態(tài)功能常異常一般正常出血時間常延長正常白細胞計數增多一般正常血栓和出血常見少見 如何正確診斷原發(fā)性血小板增多癥？需要哪些檢查？高板在人群中每年發(fā)病率（0.62.5）/106，也就是說每年大概10萬個人中有1個發(fā)病，發(fā)病高峰年齡為5060歲，第二個發(fā)病高峰在30歲左右，無明顯性別差異，可發(fā)生在兒童，但不常見。因為高板發(fā)病率很低，容易與其它疾病混淆，所以正確的診斷就顯得更為重要，正確的診斷是后續(xù)有效治療的前提，據統(tǒng)計，即使在歐洲，某研究組織回顧分析1104例當做高板治療的患者，只有891例嚴格符合WHO的診斷標準。也就是說，歐洲的診斷正確率只有80%左右。對高板的診斷，不同醫(yī)學組織間診斷標準存在一定的差異。美國血液學會（ASH）診斷標準：A1：血小板計數600109/L，持續(xù)至少兩個月。A2：獲得性的JAK2V617F點突變。B1：排除反應性血小板增多癥，例如正常的炎癥指標等。B2：無鐵缺乏的證據：骨髓中可染鐵或平均紅細胞容積（MCV）正常。B3：無真性紅細胞增多癥的證據：鐵儲備正常的情況下，紅細胞容積正常，紅細胞比積（HCT）正常（Hb185g/L男，165g/L女）。B4：無慢性白血病的證據：無Ph染色體或BCR/ABL融合基因。B5：無骨髓纖維化的證據：無膠原纖維化或2級的網狀纖維化（04級分級）。B6：無骨髓增生異常綜合征的證據：無明顯增生不良的現象，無MDS相關的細胞遺傳學異常。符合A1、A2和B3B6為JAK2V617F陽性的高板；符合A1和B1B6為JAK2V617F陰性的高板。2008年世界衛(wèi)生組織（WHO）的診斷標準 同時符合4項血小板450109/L；巨核細胞增生、體大、形態(tài)成熟，沒有或極少有粒系或紅系增生；不符合慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征或其它髓系腫瘤的WHO診斷標準； 證實存在JAK2V617F或其它克隆標記或沒有反應性骨髓纖維化的證據。從這兩個標準可以看出，原發(fā)性高板其實是一種排除性診斷。血小板增高，骨髓中有巨核細胞增生的證據是前提，但必須嚴格排除其它各種造血系統(tǒng)疾病。而要排除這些疾病，各項細胞學的檢查必不可少。外周血涂片是最常進行的檢查，外周血中正常的血小板為圓形、橢圓形或不規(guī)則形，直徑25m。 胞質淡藍色或淡紅色，中央含細小、分布均勻的嗜天青顆粒。在涂片中呈散在、小叢、成堆分布。高板血涂片最明顯的異常是顯著的血小板增多，血小板大小不等，可以是微小的、大的或巨大的，可見形狀怪異、偽足和胞質無顆粒的血小板。除了外周血涂片中觀察到的表面現象，還必須深入觀察細胞的老巢（骨髓）中各類祖細胞的情況，因此骨髓活檢是準確診斷所必須，骨髓活檢取出一小塊完整的骨髓組織（不同于骨髓穿刺，只能取到骨髓中的細胞），不但能看到骨髓中各類原始細胞的增生情況，也能看到骨髓中各種組織的比例和分布。高板骨髓活檢最顯著的異常是較大或特別巨大的巨核細胞明顯增多，在骨髓中呈松散的簇狀或散在分布，巨核細胞胞質豐富，核分葉深、分葉多，核膜平滑。JAK2V617F等基因突變方面的檢查，只是作為診斷的參考指標，只要其它標準符合，不管突變陰性或陽性，都可以診斷高板。 原發(fā)性血小板增多癥有哪些癥狀？很大一部分患者在發(fā)病初期都沒有特異性的癥狀，最初多因鼻、牙齦和胃腸道黏膜自發(fā)性出血或者常規(guī)體檢而發(fā)現。部分患者會有皮膚瘀斑和血尿，乏力、多汗、失眠、頭暈、頭痛、感覺異常、體重減輕等也較為常見。初診時約50%患者脾中度腫大，15%20%患者肝腫大。 基因突變對原發(fā)性血小板增多癥的影響？基因就像一部詳細記錄機體生物學特征的書，書上怎么寫，機體就怎樣工作，書上字符出現的錯誤就是基因突變。書上無關緊要字符的錯誤，或許不影響我們對書本意思的理解，同樣某些非關鍵基因的突變，也不會導致疾??；只有發(fā)生突變的基因正好影響了機體正常調控，才會導致疾病。由此可知，突變不一定導致腫瘤（書上的字符錯了不一定影響意思的表達），但腫瘤絕大多數都伴有基因的突變（意思表達錯誤多半是字符錯誤，可能是這錯了，也可能是那錯了，不同位置的錯誤就是不同類型的突變），例如某個控制細胞增殖的基因發(fā)生變異，本來有序分裂的細胞變成無限制的分裂，就會發(fā)生腫瘤。JAK基因是酪氨酸激酶活性蛋白家族之一，與細胞質內的多種細胞因子受體相連，通過受體酪氨酸激酶激活后，JAK2基因參與調控細胞內信號傳導通路。JAK2介導的細胞因子信號參與調控細胞增殖、分化和抑制凋亡作用。最常見的JAK2基因突變在617位點苯丙氨酸替代纈氨酸形成JAK2 V617F突變。突變影響的祖細胞類型決定