地高辛的臨床應(yīng)用.ppt

地高辛的臨床應(yīng)用 蔡美紅 地高辛制劑用于治療水腫 心律失常和慢性心力衰竭已有200余年 1997年公布的著名的DIG試驗(yàn)結(jié)果 再一次奠定了地高辛在CHF中的治療地位 今日 地高辛不僅是緩解CHF患者癥狀必不可少的最常用藥物之一 而且也是控制心房顫動(dòng) atrialfibrillation AF 患者靜息時(shí)心室率的常用藥物 一些安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示 輕 中度心力衰竭患者經(jīng)1 3個(gè)月的地高辛治療 能改善癥狀和心功能 提高生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量 不論基礎(chǔ)心律是竇性心律或心房顫動(dòng) 缺血或非缺血性心肌病 合并或不合并使用ACEI 心力衰竭患者均能從地高辛治療中獲益 停用地高辛可導(dǎo)致血液動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀的惡化 地高辛顯著降低因心力衰竭住院的危險(xiǎn)性 28 P 0 001 地高辛是正性肌力藥中惟一的長(zhǎng)期治療不增加病死率的藥物 與醫(yī)師的傳統(tǒng)觀念相反 地高辛應(yīng)用安全 耐受性良好 0 1 2 3 4 Na Ca2 K K 正常心肌電生理 Na K Na K ATP酶 EXCHANGESITE Na K ATP酶 Ca2 Na K Na Ca2 地高辛 地高辛作用機(jī)制 洋地黃制劑的作用機(jī)制 洋地黃通過(guò)抑制心肌細(xì)胞膜Na K ATP酶 使細(xì)胞內(nèi)Na 水平升高 促進(jìn)Na Ca2 交換 細(xì)胞內(nèi)Ca2 水平提高 從而發(fā)揮正性肌力作用 此外 腎臟的Na K ATP酶受抑 可減少腎小管對(duì)鈉的重吸收 增加鈉向遠(yuǎn)曲小管的轉(zhuǎn)移 增加尿量 并導(dǎo)致腎臟分泌腎素減少 這些研究結(jié)果引出了一個(gè)假說(shuō) 即洋地黃對(duì)心力衰竭并非作為正性肌力藥物 而主要是通過(guò)降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性起到治療作用 變力效應(yīng) 洋地黃治療充血性心力衰竭的基本作用是增加心肌收縮力 洋地黃是通過(guò)對(duì)心肌細(xì)胞膜上的Na K ATP酶的抑制作用 使內(nèi)流的Ca2 增多 產(chǎn)生正性心肌收縮力作用 洋地黃治療心衰時(shí) 因增加心排出量 可消除交感神經(jīng)作用 間接使體循環(huán)阻力下降 從而抵消該藥的直接血管收縮作用 洋地黃的正性收縮作用可使心肌耗氧量增加 但它可間接地使心室腔縮小 室壁張力下降 則心肌耗氧量降低 從而抵消前者的耗氧量增加 地高辛的藥理學(xué)效應(yīng) 血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng) 在正常個(gè)體 地高辛明顯增強(qiáng)心肌收縮力 心輸出量并無(wú)改變 原因可能與全身血管阻力同時(shí)升高有關(guān) 在收縮功能降低和中心靜脈壓異常的竇性心律患者 地高辛可以提高左心室射血分?jǐn)?shù) LVEF 降低肺毛細(xì)血管楔壓 增加靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)的心輸出量 在CHF患者 應(yīng)用利尿劑和血管擴(kuò)張劑使血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后 靜脈注射地高辛不改善肺毛細(xì)血管楔壓和心輸出量 但長(zhǎng)期服用卻能起到改善血流動(dòng)力學(xué)的效果 神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng) 地高辛治療CHF的有益效應(yīng)還與其能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌異常有關(guān) 低排量CHF患者 常常存在頸動(dòng)脈竇壓力感受器敏感性下降 地高辛可以提高壓力感受器的敏感性 降低交感神經(jīng)活性 增加迷走神經(jīng)張力 抑制竇房結(jié)功能和減慢房室結(jié)傳導(dǎo) 地高辛可直接抑制交感神經(jīng)系統(tǒng) 在所有能夠增強(qiáng)心肌收縮力的藥物中 多巴胺 多巴酚丁胺 2受體激動(dòng)劑 磷酸二酯酶抑制劑 地高辛 只有地高辛具有這一作用 此外 治療劑量的地高辛還可降低循環(huán)中的血管緊張素濃度和血漿腎素活性 阻止醛固酮的致血管 心肌纖維化效應(yīng) 地高辛的上述作用通常呈劑量相關(guān)性 表現(xiàn)為小劑量時(shí)對(duì)心肌收縮力或血流動(dòng)力學(xué)無(wú)影響 但明顯降低心臟去甲腎上腺素的釋放 治療范圍內(nèi)劑量逐漸增加時(shí) 血流動(dòng)力學(xué)明顯改善 神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)程無(wú)進(jìn)一步改變 地高辛的藥理學(xué)效應(yīng) 地高辛對(duì)神經(jīng)激素的作用 血漿去甲腎上腺素周圍神經(jīng)系統(tǒng)活性RAS活性迷走神經(jīng)張力促使動(dòng)脈減壓反射正常心房利鈉肽的分泌 地高辛的藥理學(xué)效應(yīng) 變時(shí)效應(yīng) 治療劑量的地高辛對(duì)心房肌具有明顯的副交感效應(yīng) 表現(xiàn)為傳導(dǎo)減慢 房室結(jié)不應(yīng)期延長(zhǎng) 但不影響浦肯野傳導(dǎo)系統(tǒng) 地高辛中毒可以導(dǎo)致致命的心律失常 浦肯野傳導(dǎo)系統(tǒng)自律性增加 是強(qiáng)心苷中毒引起心律失常的機(jī)制 發(fā)生 但無(wú)心肌缺血時(shí) 治療劑量的地高辛并不增加心律失常的可能性 地高辛的藥代動(dòng)力學(xué) 口服地高辛1 3h 片劑的吸收率為60 80 膠囊制劑的吸收率可達(dá)90 以上 吸收的地高辛6 8h后分布于全身組織 在一些患者 口服地高辛可部分被腸道細(xì)菌滅活 因此某些抗生素能夠加速地高辛的吸收 地高辛大約有16 被分解代謝 其余則以原形自尿液中排出 腎功能正常者 地高辛的半衰期為36 48h 腎功能不全者的半衰期為3 5 5天 血液交換 腹膜透析 血液透析或體外循環(huán)不能清除體內(nèi)的地高辛 腎功能正常患者 地高辛僅維持量法每日口服大約7天即可達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度 地高辛的臨床應(yīng)用 竇性心律的收縮功能不全性CHF患者 地高辛停用后 LVEF降低 運(yùn)動(dòng)耐量下降 心率和舒張壓升高 證實(shí)了地高辛在控制此類患者癥狀方面的重要性 有關(guān)地高辛對(duì)死亡率的影響來(lái)自DIG試驗(yàn) 有關(guān)地高辛應(yīng)用最大的隨機(jī) 安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn) 試驗(yàn)結(jié)果表明地高辛不減少總死亡率 但可明顯減少總住院率和因心力衰竭惡化而導(dǎo)致的住院率 P 0 001 提示長(zhǎng)期小劑量服用地高辛對(duì)HF患者的死亡影響為中性 地高辛的臨床應(yīng)用 舒張功能不全性心力衰竭 LVEF 0 45 DIG副試驗(yàn)中 納入近1000例舒張功能不全性心力衰竭患者 結(jié)果表明 地高辛可以減少心力衰竭惡化的發(fā)生率 但對(duì)病死率無(wú)影響 地高辛的臨床應(yīng)用 AF 地高辛因其價(jià)廉 良好的耐受性和易于監(jiān)測(cè)血藥濃度而成為AF室率控制策略的重要藥物 但在交感活性明顯升高的患者 如運(yùn)動(dòng) 失代償性CHF或輸注多巴胺 多巴酚丁胺時(shí) 單靠地高辛不足以滿意地控制心室率 除非使用中毒劑量 目前倡導(dǎo)應(yīng)用 受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣拮抗劑控制心室率 但所用劑量常常伴有較大的副作用 對(duì)于伴AF的收縮功能不全性CHF患者 控制心室率的最佳藥物聯(lián)合為地高辛和 受體阻滯劑 而對(duì)舒張功能不全性心力衰竭患者 地高辛和硫氮卓酮或維拉帕米聯(lián)合較為合適 在AF的節(jié)律控制方面 雖然地高辛似乎無(wú)效 但可降低交感型陣發(fā)性AF的發(fā)作頻率 此外 地高辛不適用于多灶性房性心動(dòng)過(guò)速患者 盡管 受體阻滯劑對(duì)于控制運(yùn)動(dòng)時(shí)心室率的增加可能較為有效 然而地高辛更適宜用于心力衰竭伴有快速心室率的心房顫動(dòng)患者 應(yīng)用地高辛 應(yīng)用地高辛可改善心力衰竭患者的臨床狀況 但應(yīng)與利尿劑 某種ACEI和 受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用 對(duì)于已開(kāi)始接受ACEI或 受體阻滯劑治療 但癥狀改善欠佳者 應(yīng)及早使用地高辛 適應(yīng)癥 各種心臟病引起的充血性心力衰竭 快速性室上性心律失常 心房顫動(dòng) 心房撲動(dòng) 房性心動(dòng)過(guò)速 陣發(fā)性房室交界區(qū)心動(dòng)過(guò)速 反復(fù)性心動(dòng)過(guò)速 禁忌癥 洋地黃中毒 洋地黃過(guò)敏 應(yīng)用地高辛 相對(duì)禁忌癥 肥厚型梗阻性心肌病 室性心動(dòng)過(guò)速 完全性房室傳導(dǎo)阻滯 急性心肌梗塞發(fā)病72小時(shí)內(nèi) 病竇綜合征 預(yù)激綜合征并房顫 特殊人群 經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后LVEF仍較低以及輕度活動(dòng)或靜息狀態(tài)下即有癥狀的女性CHF患者 可謹(jǐn)慎給予小劑量地高辛治療 老年患者腎功能往往較差 地高辛亦應(yīng)謹(jǐn)慎使用 急性或惡化性CHF患者LVEF 25 時(shí) 可口服或靜脈注射地高辛 地高辛能夠增加肺心病心力衰竭患者的心輸出量 降低血液中去甲腎上腺素濃度 但對(duì)單純的右心衰竭 尚無(wú)證據(jù)支持使用地高辛 排鉀利尿劑易引起血鉀降低 地高辛應(yīng)用時(shí)較易出現(xiàn)心律失常 須注意補(bǔ)鉀和補(bǔ)鎂 地高辛可通過(guò)胎盤 妊娠后期母體用量可適當(dāng)增加 分娩后6周減量 本品可排入乳汁 哺乳期婦女應(yīng)用須權(quán)衡利弊 洋地黃應(yīng)用時(shí) 以下情況慎用 低血鉀 低血鎂 高血鈣時(shí) 鎂是Na K ATP酶的激動(dòng)劑 低鎂血癥時(shí) Na K 泵失靈 可使心肌興奮性升高 自律性增高 還可使腎保鉀功能減退 引起低鉀血癥 從而降低了地高辛的中毒劑量 Ca2 對(duì)心肌細(xì)胞Na 內(nèi)流具有競(jìng)爭(zhēng)抑制作用 高血鈣時(shí)膜的屏障作用增強(qiáng) 心肌興奮性和傳導(dǎo)性降低 易引起地高辛的中毒 不全性房室傳導(dǎo)阻滯 甲狀腺功能低下 缺血性心臟病 急性心肌梗死 心肌炎患者 心肌缺血時(shí) 鈉泵受到抑制 地高辛的致心律失常作用增強(qiáng) 因此急性冠脈綜合征或嚴(yán)重心肌缺血患者可不使用或小劑量使用 地高辛最佳用量 中青年人未接受洋地黃治療者 0 25mg 2 日 共2天 以后0 25mg 日維持 老年患者0 125mg 即能達(dá)到很好的療效 且很少發(fā)生地高辛中毒 如肝腎功能良好者 也可給0 25mg每日1次共3天 以后改為0 125mg每日1次 患有腎功能衰竭 可給0 125mg 維持量隔日1次 或按腎衰劑量 正常人劑量 1 F 1 140 年齡 72 血清肌酐濃度 mg dl 體重 kg 100 F值為原形藥物從尿中排出的分?jǐn)?shù) 理想的血清地高辛濃度為0 7 1 1ng L 幾乎沒(méi)有必要超過(guò)1 3ng L 地高辛用藥過(guò)程中應(yīng)注意 熟悉制劑起效 高峰及作用消失時(shí)間 評(píng)價(jià)應(yīng)發(fā)生最大效能時(shí)的藥效 應(yīng)顯效而療效不明顯 因分析原因 用藥后心衰未糾正反而加重者 或用藥過(guò)程中心衰已改善 而再發(fā)生心衰 不要盲目追加劑量 因分析有無(wú)洋地黃中毒 注意劑量個(gè)體化 隨時(shí)警惕中毒反應(yīng)的發(fā)生 把注意事項(xiàng)告訴患者及家屬 避免單純以心率作為判定療效的指標(biāo) 如肺心病 甲亢性心臟病 貧血 心肌炎等 注意電解質(zhì)平衡及藥物之間的相互作用 洋地黃影響與洋地黃中毒的心電圖表現(xiàn) 1 洋地黃影響 以R波為主的導(dǎo)聯(lián)ST段呈斜形下降且斜形下降部分與基線成45 左右的角 T波振幅降低 變平 雙相或倒置 Q T間期縮短 2 洋地黃中毒 出現(xiàn)早搏 尤其是室性早搏 呈二 三聯(lián)律 嚴(yán)重者可出現(xiàn)多源性或多形性早搏 出現(xiàn)非陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速 室速 室顫 竇性停搏或竇房阻滯 或同時(shí)伴房室交界性逸搏心律 雙向性心律 心動(dòng)過(guò)速或有雙重性心動(dòng)過(guò)速 房顫時(shí)出現(xiàn)二或三度房室傳導(dǎo)阻滯 房顫時(shí)出現(xiàn)二聯(lián)律性室早 出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯 二度或三度房室傳導(dǎo)阻滯肯定是洋地黃中毒 P R間期延長(zhǎng)往往提示已達(dá)到治療量 洋地黃的中毒反應(yīng) 毒性反應(yīng)有 消化道癥狀 食欲不振最早出現(xiàn) 繼以惡心 嘔吐 屬中樞性 尤其在應(yīng)用洋地黃后曾有一度好轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)者 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 如頭痛 憂郁 無(wú)力 視力模糊 黃視或綠視等 心臟毒性表現(xiàn) 表現(xiàn)為各種類型的心律失常 常見(jiàn)的有 室性早搏二聯(lián)律 三聯(lián)律 交界處逸搏心律和非陣發(fā)性交界處心動(dòng)過(guò)速伴房室分離 洋地黃中毒還可表現(xiàn)為心力衰竭的加重 影響地高辛血清濃度的藥物 1 使地高辛血清濃度減低的藥物 血管擴(kuò)張劑 增加地高辛清除 消膽胺 能阻止地高辛的吸收 巴比妥 苯妥英鈉 保泰松 刺激肝微粒體酶活性 促進(jìn)地高辛降解 安妥明 降低地高辛生物活性 抗酸藥 尤其三硅酸鎂 和新霉素 SASP PAS 阻止地高辛的吸收 奧美拉唑造成的低酸環(huán)境 使地高辛分解為活性較低 藥效維持更短的代謝物 降低地高辛治療作用 2 使地高辛血清濃度增高的藥物 抗心律失常藥 奎尼丁能降低地高辛的腎清除率 減少地高辛與骨骼肌結(jié)合 可使地高辛血濃度升高2 3倍 與胺碘酮 異搏定 慢心律 心律平 乙嗎噻嗪 普魯卡因酰胺 妥卡胺 勞卡胺等合用 可使地高辛血濃度升高60 左右 胺碘酮可把地高辛從心肌的結(jié)合部位置換出來(lái) 鈣拮抗劑 非甾體類抗炎藥減低地高辛的清除率 降壓類藥物 哌唑嗪 胍乙啶 卡托普利和替米沙坦延遲地高辛排泄 安體舒通和氨苯喋啶減少地高辛從腎小管排泌 紅霉素和四環(huán)素抑制腸道細(xì)菌 減少地高辛降解 阿托品 丙胺太林等消化系統(tǒng)用藥 地高辛與下列藥物合用 危險(xiǎn)性增加 引起心律失常 與 腎上腺受體阻滯劑類的降壓藥 去甲腎上腺素神經(jīng)末梢阻斷藥利舍平 腎上腺素 去甲腎上腺素 多巴酚丁胺 間羥胺等抗休克血管活性藥 抗心律失常藥 平喘藥異丙腎上腺素 原因 腎上腺受體阻滯劑與地高辛合用可導(dǎo)致房室傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng) 并可使后者血藥濃度升高 合用時(shí)應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)心電圖和地高辛血藥濃度 并相應(yīng)調(diào)整劑量 利舍平與地高辛合用可引起嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩及傳導(dǎo)阻滯 有時(shí)還可誘發(fā)異位節(jié)律 抗心律失常藥可因與地高辛的作用相加而導(dǎo)致心律失常 平喘藥異丙腎上腺素與地高辛合用 可加劇心動(dòng)過(guò)速 應(yīng)禁忌合用 地高辛與下列藥物合用 危險(xiǎn)性增加 影響電解質(zhì)平衡 可引起低血鉀的藥物有 呋塞米 布美他尼 氫氯噻嗪等排鉀利尿劑 脫水藥如高滲葡萄糖 腎上腺皮質(zhì)激素如地塞米松 阿司匹林 胰島素 維生素B12 受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇 舒喘靈 碳酸氫鈉 茶堿 咖啡因等 可引起低血鎂的藥物有 多數(shù)利尿藥 氨基糖苷類抗生素 兩性霉素B 抗癌藥順鉑 鈣制劑和維生素D 激素等 可引起高血鈣的藥物 鈣制劑特別是注射鈣制劑 原因 低血鉀 低血鎂 高血鈣易致地高辛中毒 故合用上述影響血鉀 血鎂 血鈣的藥物時(shí)應(yīng)注意地高辛中毒 洋地黃中毒的處理 立即停用洋地黃 對(duì)于有快速心律失常者 可用苯妥英鈉100mg 注射用水20ml中靜推 每5 10分鐘緩慢靜推一次 直至心律失?？刂?總量不超過(guò)250 300mg 以后改為口服維持 400 600mg d 利多卡因50 100mg 葡萄糖針20ml 每5 10分鐘緩慢靜推一次 總量不超過(guò)300mg 以后以1 4mg min的速度靜脈滴注維持 適用于室性心律失常 異位快速性心律失常伴低鉀 低鎂血癥時(shí) 可予靜脈補(bǔ)充適量的鉀鹽和鎂鹽 房室傳導(dǎo)阻滯者禁用 電復(fù)律治療一般屬禁忌 因可致室顫 但如多種方法治療無(wú)效 可考慮用小能量直流電復(fù)律 出現(xiàn)緩慢性心律失常者 可用阿托品0 5 1mg皮下或靜脈注射 嚴(yán)重地高辛中毒時(shí) 可用特異性地高辛抗體 解毒效應(yīng)迅速且可靠 但可能導(dǎo)致心力衰竭惡化 在以ACEI和 受