治療支原體肺炎用藥方案的優(yōu)化設(shè)計-數(shù)學(xué)建模論文

2017 6 22 1 2017年浙江省高校數(shù)學(xué)建模競賽教師培訓(xùn)與交流年浙江省高校數(shù)學(xué)建模競賽教師培訓(xùn)與交流 治療支原體肺炎用藥方案的優(yōu)化設(shè)計治療支原體肺炎用藥方案的優(yōu)化設(shè)計 校第十八屆數(shù)學(xué)建模競賽A題 2017 6 22 2 一 一 問題提出與背景問題提出與背景 如何選擇最優(yōu)化的治療方案是臨床關(guān)注的問如何選擇最優(yōu)化的治療方案是臨床關(guān)注的問 題 題 一般藥物治療方案是通過臨床試驗 統(tǒng)一般藥物治療方案是通過臨床試驗 統(tǒng) 計分析給出的 本課題目的希望計分析給出的 本課題目的希望通過通過從機理從機理 分析的角度討論合理用藥問題分析的角度討論合理用藥問題 為 為臨床試驗臨床試驗 提供參考依據(jù)提供參考依據(jù) 2017 6 22 3 臨床與病理臨床與病理 臨床 疲乏感臨床 疲乏感 低熱低熱 咳嗽咳嗽 白色粘液痰 白色粘液痰 發(fā)病發(fā)病2 2 3 3周后血冷凝集試驗比值升高周后血冷凝集試驗比值升高 1 1 6464 病理 間質(zhì)充血病理 間質(zhì)充血 水腫水腫 肺泡漿液滲出性炎肺泡漿液滲出性炎 癥癥 嚴(yán)重引起肺實質(zhì)出血嚴(yán)重引起肺實質(zhì)出血 支原體肺炎 2017 6 22 4 影像學(xué)表現(xiàn)影像學(xué)表現(xiàn) X線 多位于下葉線 多位于下葉 肺紋理增重肺紋理增重 網(wǎng)織狀網(wǎng)織狀 斑點斑點 狀模糊陰影 多節(jié)段分布 典型表現(xiàn)為自狀模糊陰影 多節(jié)段分布 典型表現(xiàn)為自 肺門向外伸展的扇形陰影肺門向外伸展的扇形陰影 實變病灶密度實變病灶密度 淡淡 病變多病變多2 3周內(nèi)消失周內(nèi)消失 CT 早期為肺間質(zhì)炎癥 早期為肺間質(zhì)炎癥 滲出性病變密度較淡滲出性病變密度較淡 支原體肺炎 2017 6 22 5 支支 原原 體體 肺肺 炎炎 圖圖 2017 6 22 6 支支 原原 體體 肺肺 炎炎 圖圖 2017 6 22 7 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 如紅霉素 羅紅霉素 阿奇大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 如紅霉素 羅紅霉素 阿奇 霉素 克林霉素等 霉素 克林霉素等 氟喹諾酮類 比如左氧氟沙星 莫西沙星等 氟喹諾酮類 比如左氧氟沙星 莫西沙星等 四環(huán)素類四環(huán)素類 治療支原體肺炎常用抗生素藥治療支原體肺炎常用抗生素藥 抗感染治療的通常需要抗感染治療的通常需要10 14天 部分難治性天 部分難治性病例病例 的療程可延長的療程可延長3 3周左右 周左右 不宜將肺部陰影完全吸收作為停用抗生素的指征不宜將肺部陰影完全吸收作為停用抗生素的指征 2017 6 22 8 治療支原體肺炎抗生素用藥方式治療支原體肺炎抗生素用藥方式 口服口服 靜脈滴注靜脈滴注 SAT療法療法 SAT療法療法 即在經(jīng)過相對短療程靜脈抗菌藥物治療即在經(jīng)過相對短療程靜脈抗菌藥物治療 臨床臨床 癥狀基本穩(wěn)定或改善后 改為口服抗菌藥物治療癥狀基本穩(wěn)定或改善后 改為口服抗菌藥物治療 主要根據(jù)抗菌藥物的藥代動力學(xué) 藥效動力學(xué) 藥物主要根據(jù)抗菌藥物的藥代動力學(xué) 藥效動力學(xué) 藥物 穩(wěn)定性因素及病人自身疾病狀況提出的一種給藥方法 穩(wěn)定性因素及病人自身疾病狀況提出的一種給藥方法 SAT療法療法是幾種常用序貫治療 是幾種常用序貫治療 狹義狹義序貫療法 降級療法 序貫療法 降級療法 轉(zhuǎn)換療法 后繼療法 層流療法 的轉(zhuǎn)換療法 后繼療法 層流療法 的統(tǒng)稱統(tǒng)稱 2017 6 22 9 狹義的序貫療法狹義的序貫療法是指同一種抗生素不同劑型間的是指同一種抗生素不同劑型間的 轉(zhuǎn)換 即由靜脈給藥變?yōu)榭诜D(zhuǎn)換 即由靜脈給藥變?yōu)榭诜?其藥效不變其藥效不變 降級療法降級療法又稱又稱 下行療法下行療法 是指相同或不同種類是指相同或不同種類 抗菌藥物由靜脈給藥改為口服給藥抗菌藥物由靜脈給藥改為口服給藥 其藥效下降一其藥效下降一 般是由高級抗菌藥物改為低一級的抗菌藥物般是由高級抗菌藥物改為低一級的抗菌藥物 轉(zhuǎn)換療法轉(zhuǎn)換療法是指不同抗菌藥物由靜脈給藥改為口服是指不同抗菌藥物由靜脈給藥改為口服 給藥給藥 其藥效不變 一般是同一級抗菌藥物不同藥其藥效不變 一般是同一級抗菌藥物不同藥 物間的轉(zhuǎn)換物間的轉(zhuǎn)換 2017 6 22 10 后繼療法后繼療法是指同級或不同級別的抗菌藥物由靜脈是指同級或不同級別的抗菌藥物由靜脈 給藥轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜o藥 其療效可以是不變 也可給藥轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜o藥 其療效可以是不變 也可 以下降 以下降 層流療法層流療法是指由是指由 多種多種 廣譜抗菌藥物靜脈給藥轉(zhuǎn)廣譜抗菌藥物靜脈給藥轉(zhuǎn) 變?yōu)樽優(yōu)?單一單一 窄譜抗菌藥物靜脈或口服給藥 窄譜抗菌藥物靜脈或口服給藥 序貫療法的背景目的 序貫療法的背景目的 在藥在藥療效保證前提下 療效保證前提下 能能 口服不肌注 能肌注不輸液 能口服不肌注 能肌注不輸液 能低 就不用高級低 就不用高級 抗菌藥物 抗菌藥物 2017 6 22 11 現(xiàn)有一醫(yī)藥集團有限公司新研制抗生素藥現(xiàn)有一醫(yī)藥集團有限公司新研制抗生素藥 可以有效治療可以有效治療 肺炎支原體肺炎肺炎支原體肺炎 通過藥理試驗通過藥理試驗 此抗生素新藥對胃酸穩(wěn)此抗生素新藥對胃酸穩(wěn) 定定 口服生物利用度為口服生物利用度為7575 以成人以成人 6060kgkg 為例為例 每日每日 用藥用藥 0 0 5 5g g 單劑口服后單劑口服后 達(dá)峰時間為達(dá)峰時間為2 2h h 血藥峰濃度血藥峰濃度 為為平均血漿最小中毒濃度為平均血漿最小中毒濃度為 平均血漿最小有效濃度為平均血漿最小有效濃度為 清除率清除率 為為 表觀分布體積表觀分布體積 為為 血血 半衰期半衰期 為為 0 43 g ml max C 3 81 1 7 gml 0 190 13 g ml Clt 9 98 minml kg V32 1 L kg 21 t 3950 2017 6 22 12 要求從用藥到產(chǎn)生藥效的主要經(jīng)歷過程要求從用藥到產(chǎn)生藥效的主要經(jīng)歷過程 即藥劑學(xué)即藥劑學(xué) 過程過程 藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)過程及藥效動力學(xué)藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)過程及藥效動力學(xué) 過程過程 出發(fā)出發(fā) 通過機理分析方法建立數(shù)學(xué)模型通過機理分析方法建立數(shù)學(xué)模型 就就 下述幾種情況下述幾種情況 分別對成人選擇最優(yōu)化的治療方分別對成人選擇最優(yōu)化的治療方 案案 即療程內(nèi)合理安排用藥次數(shù)即療程內(nèi)合理安排用藥次數(shù) 使藥物在人體內(nèi)使藥物在人體內(nèi) 達(dá)到有效的血藥濃度保持最長的療效達(dá)到有效的血藥濃度保持最長的療效 確保治療的確保治療的 效果效果 2017 6 22 13 問題問題1 1 單劑口服用藥 單劑口服用藥 每日用藥為每日用藥為0 0 5 5g g 如需要如需要 治療支治療支 原體肺炎的療程為原體肺炎的療程為2 2周周 問題問題2 2 恒速靜脈滴注用藥 恒速靜脈滴注用藥 每日用藥為每日用藥為 0 0 5 5g g 滴注時間是滴注時間是2 2 小時小時 一個療程靜脈滴注抗生素新藥為一個療程靜脈滴注抗生素新藥為3 3 5 5g g 治療支原體肺治療支原體肺 炎的療程仍為炎的療程仍為2 2周周 問題問題3 3 序貫療法 序貫療法 治療支原體肺炎的療程為治療支原體肺炎的療程為 3 3 周周 前前2 2周恒周恒 速靜脈滴注用藥速靜脈滴注用藥 每日用藥為每日用藥為 0 0 5 5g g 如需要如需要 滴注時間滴注時間 是是2 2小時小時 后后1 1周周 改為單劑口服改為單劑口服 每日用藥仍為每日用藥仍為0 0 5 5 g g 如如 需要需要 問題問題4 4 序貫療法 序貫療法 治療支原體肺炎的療程為治療支原體肺炎的療程為 3 3 周周 設(shè)計每設(shè)計每 日用藥日用藥 及恒速靜脈滴注及恒速靜脈滴注 口服時間安排的優(yōu)化方案口服時間安排的優(yōu)化方案 2017 6 22 14 二 二 藥物動力學(xué)模型藥物動力學(xué)模型 藥物代謝動力學(xué)簡稱藥動學(xué) 是研究機體對藥藥物代謝動力學(xué)簡稱藥動學(xué) 是研究機體對藥 物的處置和作用的科學(xué) 物的處置和作用的科學(xué) 應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型 定量地描述與概應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型 定量地描述與概 述藥物通過各種途徑 如靜脈注射 靜脈滴注 述藥物通過各種途徑 如靜脈注射 靜脈滴注 口服給藥等 進(jìn)入機體后 機體對藥物的吸收 口服給藥等 進(jìn)入機體后 機體對藥物的吸收 分布 代謝和排泄過程的分布 代謝和排泄過程的 量時量時 變化或變化或 血血 藥濃度經(jīng)時藥濃度經(jīng)時 變化的動態(tài)規(guī)律 變化的動態(tài)規(guī)律 2017 6 22 15 藥物動力學(xué)的發(fā)展藥物動力學(xué)的發(fā)展 1913年米氏方程 年米氏方程 Michaelis 0 0 i iii i D kkD 1 2 336 14in Tn L 第第1 1天靜脈天靜脈滴注滴注給藥給藥 后體內(nèi)的血藥濃度為后體內(nèi)的血藥濃度為 第第i i天體內(nèi)的血藥濃度為天體內(nèi)的血藥濃度為 2017 6 22 34 或者或者 24 0 1 0 0 0 0 tec teA tc tk kt 00 kk A kmVm Clt 其中其中 0 0 Dclt kk V 1 10 24 111 24 11 0 00 24 2424 24 2424 i i k td iii k td iii AAcdedtd c t cdedtd 第第1 1次靜脈次靜脈滴注滴注給藥給藥 后體內(nèi)的血藥濃度為后體內(nèi)的血藥濃度為 第第i i次次靜脈滴注靜脈滴注給藥給藥 后體內(nèi)的血藥濃度為后體內(nèi)的血藥濃度為 為第為第i i次靜脈滴注與第次靜脈滴注與第1 1次靜脈滴注間隔的天數(shù)次靜脈滴注間隔的天數(shù) 1i d 2017 6 22 35 血管外給藥途徑包括口服血管外給藥途徑包括口服 肌肉注射或皮下注射肌肉注射或皮下注射 透皮給藥透皮給藥 黏膜給藥等黏膜給藥等 與血管內(nèi)給藥相比與血管內(nèi)給藥相比 有如下有如下特點特點 給藥后給藥后 藥物在體內(nèi)存在一個吸收過程藥物在體內(nèi)存在一個吸收過程 藥物逐漸被吸收進(jìn)入血液循環(huán)藥物逐漸被吸收進(jìn)入血液循環(huán) 而血管內(nèi)給藥時而血管內(nèi)給藥時 藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)藥物直接進(jìn)入血液循環(huán) 3 3 口服 口服 血管外血管外 給藥單室藥物動力學(xué)模型給藥單室藥物動力學(xué)模型 2017 6 22 36 X0 F Xa ka X k D0 給藥劑量 F 吸收率 0 F 1 吸收分?jǐn)?shù) 狹義生物利用度 Xa 吸收部位可被吸收進(jìn)入全身循環(huán)的藥量 ka 一級吸收速率常數(shù) k 一級消除速率常數(shù) X 體內(nèi)藥物量 c 體內(nèi)血藥濃度 t0 口服用藥后體內(nèi)藥物吸收達(dá)到高峰的時間 血管外給藥時 藥物的吸收和消除常用一級速度過程描述 即藥物以一級速度過程吸收進(jìn)入體內(nèi) 然后以一級速度過程 從體內(nèi)消除 這種模型稱之為一級吸收模型 1 口服口服給藥給藥單室單室藥動力學(xué)過程與方程藥動力學(xué)過程與方程 2017 6 22 37 aa a Xk dt dX kXXk dt dX aa 體內(nèi)藥物的變化速率等于吸收速率與消除速率的代數(shù)和 吸收部位藥物的變化速率與吸收部位藥量的關(guān)系 a a kdc t x tkc t dtV 或或 2017 6 22 38 2 口服口服給藥給藥單室單室藥動力學(xué)模型藥動力學(xué)模型 0 0 a aa a dxt k xt dt xFD 0 0 0 0 0 aa k x tkx ttt dx t kx ttt dt x 0 0 0 0 0 a a k x tkc ttt V dc t kc ttt dt c 或或 0 0 a t t dc k dt 由確定 其中其中 clt k V 2017 6 22 39 3 口服多次口服多次給藥給藥單室單室藥動力學(xué)模型藥動力學(xué)模型 0 1 24 1 24 1 24 a aa ai dx t k x tkx titit dt xiFD 0 0 1 24 1 24 1 2424 0 0 a a k xtkc titit V dc t kc titti dt x 是第是第i i天口服用藥量天口服用藥量 i D 假設(shè)每天口服用藥假設(shè)每天口服用藥 如需要如需要 時間點一致時間點一致 第一天第一天 口服時間記時為口服時間記時為0 0 2017 6 22 40 4 口服多次口服多次給藥給藥單室單室藥動力學(xué)模型血藥濃度求解藥動力學(xué)模型血藥濃度求解 第一天口服第一天口服 體內(nèi)的血藥體內(nèi)的血藥 濃度為濃度為 0 110 00 0 24 a k tkt k t t M eM ett c t c t ett 1 1 a a k FD M mV kk 其中其中 多次口服多次口服 第第 i i 天 體天 體 內(nèi)的血藥內(nèi)的血藥 濃度為濃度為 0 1 24 1 24 0 1 24 00 1 24 1 24 1 24 1 24 1 2424 a ktik ti ii k t ti c iM eM eitit c t c it eitti 其中其中 ai i a k FD M mV kk 1 2 336 14in Tn L 2017 6 22 41 或者或者 第第1 1次口服給藥后體次口服給藥后體 內(nèi)的血藥濃度為內(nèi)的血藥濃度為 第第i i次口服給藥后體次口服給藥后體 內(nèi)的血藥濃度為內(nèi)的血藥濃度為 為第為第i i次口服給藥與第次口服給藥與第 1 1 次口服給藥間隔的天數(shù)次口服給藥間隔的天數(shù) 1i d 11 10 24 24 1110 24t 1010 24 2424 24t 24t24 ii i k tdktd iii k td iii cdM eMedtdt c t cdedtd 其中其中 0 a a k FD M mV kk 0 0 0 01 0 24 k tkt k t t MeMett c t c t ettd 2017 6 22 42 先用靜脈途徑給藥 待病情控制后 臨床癥狀改先用靜脈途徑給藥 待病情控制后 臨床癥狀改 善時 轉(zhuǎn)換為口服抗生素的一種治療方法善時 轉(zhuǎn)換為口服抗生素的一種治療方法 方式 療程為方式 療程為 3 周周 前前2周恒速靜脈滴注用藥周恒速靜脈滴注用藥 后后1周改為單劑口服周改為單劑口服 4 4 序貫療法序貫療法給藥單室藥物動力學(xué)模型給藥單室藥物動力學(xué)模型 2017 6 22 43 d t 1 24 1 24 d d t 1 2424 d 0 0 i i i kc kc titi tV c kc titi t c 0 1 24 1 24 1 24 a aa aj dx t k x tkx tjtjt dt xjFD 前前2 2周恒速靜脈滴注用周恒速靜脈滴注用 藥血藥濃度滿足方程藥血藥濃度滿足方程 是第是第i i天靜脈滴注速率天靜脈滴注速率 表示表示此天不用藥此天不用藥 是滴注時間是滴注時間 i k 0 i k i 1111 1 2 24 14in Tnn L 后后1 1周口服用藥血周口服用藥血 藥濃度滿足方程藥濃度滿足方程 0 0 1 1 24 1 24 1 2424 0 24 a a k x tkc tjtjt V dc t kc tjttj dt cc n 是第是第i i天口服用藥量天口服用藥量 i D 11122221212 1 2 24 7 jnnnnTnnnnn TTT L 1 序貫用藥方案序貫用藥方案血藥濃度滿足的狀態(tài)方程血藥濃度滿足的狀態(tài)方程 2017 6 22 44 2 序貫用藥方案序貫用藥方案血藥濃度求解血藥濃度求解 0 1 24 1 24 0 00 1 24 1 24 1 24 1 24 1 2424 k ti ii k ti AAc ieiti c t c ieiti 其中其中 ii i kk A kmVm Clt i i i D k 1111 1 2 24 14inTnn L 0 1 24 1 24 0 1 24 00 1 24 1 24 1 24 1 24 1 2424 a ktjk tj ii k t tj cjM eM ejtjt c t cjt ejttj 其中其中 aj j a k FD M mV kk 11122221212 1 2 24 7 jnnnnTnnnnn TTT L 2017 6 22 45 或者或者 1 10 24 111 24 11 0 00 24 2424 24 2424 i i k td iii k td iii AAcdedtd c t cdedtd 前前2 2周第周第i i次次靜脈滴注靜脈滴注 給藥后體內(nèi)的血藥濃給藥后體內(nèi)的血藥濃 度為度為 1 1 10 24 24 11110 24t 1010 2424 2424 24t 24t24 j ai j k td ktd jjj k td jjj cndM eMedtdt c t cdedtd 后后1 1周第周第j j次口服給次口服給 藥后體內(nèi)的血藥濃藥后體內(nèi)的血藥濃 度為度為 為第為第j j次口服給藥與第次口服給藥與第 1 1 次口服給藥間隔的天數(shù)次口服給藥間隔的天數(shù) 1j d 0 0d 為第為第i i次靜脈滴注與第次靜脈滴注與第 1 1 次靜脈滴注間隔的天數(shù)次靜脈滴注間隔的天數(shù) 1i d 0 0d 其中其中 0 a a k FD M mV kk 00 kk A kmVm Clt 其中其中 0 0 Dclt kk V 2017 6 22 46 三 三 用藥的優(yōu)化設(shè)計用藥的優(yōu)化設(shè)計 本課題要求設(shè)計用藥優(yōu)化治療方案本課題要求設(shè)計用藥優(yōu)化治療方案 使得治療效果最優(yōu)使得治療效果最優(yōu) 治治 療效果最優(yōu)療效果最優(yōu) 首先保證一定用藥能使得藥物在人體內(nèi)的保持有首先保證一定用藥能使得藥物在人體內(nèi)的保持有 效血藥濃度時間最長效血藥濃度時間最長 其次在安全用藥前提下有一盡可能大的其次在安全用藥前提下有一盡可能大的 穩(wěn)定平均血藥濃度穩(wěn)定平均血藥濃度 基本假設(shè)基本假設(shè) 1 不考慮人體對藥物治療的差異的影響不考慮人體對藥物治療的差異的影響 2 在治療肺炎支原體的療程中不考慮其它合并癥對治在治療肺炎支原體的療程中不考慮其它合并癥對治 療的影響 療的影響 3 人體血漿濃度要求不超過平均血漿最小中毒濃度的人體血漿濃度要求不超過平均血漿最小中毒濃度的 下限下限cmax 人體血漿濃度要求不小于平均血漿最小有人體血漿濃度要求不小于平均血漿最小有 效濃度的下限效濃度的下限cmin 4 4 每天口服每天口服 滴注用藥滴注用藥 如需要如需要 時間點一致時間點一致 初始時間初始時間0 0 2017 6 22 47 1 1 確定療程用藥量確定療程用藥量 用藥日期的口服優(yōu)化設(shè)計用藥日期的口服優(yōu)化設(shè)計 確定療程用藥量確定療程用藥量 有效血藥濃度時間最長有效血藥濃度時間最長 1 2 t 1 max n T i D DD w t 1 0 c tc w t c tc 其中其中 約束條件一 為保證個體的安全約束條件一 為保證個體的安全 要求療程期內(nèi)要求療程期內(nèi) 個體的體個體的體 內(nèi)血藥濃度低于最小中毒濃度內(nèi)血藥濃度低于最小中毒濃度 約束條件二 為保證藥物療效約束條件二 為保證藥物療效 個體的體內(nèi)血藥濃度高于個體的體內(nèi)血藥濃度高于 最小有效濃度最小有效濃度 約束條件三 口服用藥治療支原體肺炎的療程為約束條件三 口服用藥治療支原體肺炎的療程為2 2周周 給藥次給藥次 數(shù)不能超過數(shù)不能超過1414次次 c 平均血漿有效濃度中間值平均血漿有效濃度中間值 2017 6 22 48 1 2 t 1 max n T i D DD w t 0 1 24 1 24 0 1 24 00 minmax 1 24 1 24 1 24 1 14 1 24 1 2424 c 1 1 0 a ktik ti ii k t ti ai i a c iM eM eitit c ti c it eitti k FD M mV kk st cc ttT c tc w t c tc L 14 00 1 1 14 0 ii i tT DDDD 或 2017 6 22 49 進(jìn)一步比較穩(wěn)定平均血藥濃度進(jìn)一步比較穩(wěn)定平均血藥濃度 22 11 11 TT tt c tc t TT 1 T t c t AUC TT 2017 6 22 50 0 1 24 1 24 0 1 24 00 minmax 14 00 1 1 24 1 24 1 24 1 14 1 24 1 2424 c 1 0 a ktik ti ii k t ti ai i a ii i c iM eM eitit c ti c it eitti k FD M st mV kk cc ttT DmDDD L 或 或考慮在療程有效藥量下或考慮在療程有效藥量下 盡可能大的穩(wěn)定平均血藥濃度盡可能大的穩(wěn)定平均血藥濃度 1 2 0 max n T DDD c t dt T 1 2 22 00 11 min n TT D DD c tc t dtdt TT 2017 6 22 51 11 10 24 24 1110 24t 1010 0 minmax 24 2424 1 24t 24t24 c ii i k tdktd iii k td iii a a cdM eMedtdt c tim cdedtd st k FD M mV kk cc t L 012 1 0 1 14 m tT dddd 7 2 0 max T d dd c t dt T 17 2 22 00 11 min TT d dd c tc t dtdt TT 或或 模模 型型 2017 6 22 52 0 1 24 1 24 0 minmax 14 00 1 0 00 1 24 1 24 1 24 1 14 1 24 1 2424 c 1 7 0 k ti ii k ti iii ii ii i AAc ieiti c ti c ieiti kkD Ak st kmVm Clt cc ttT DDDD L 或 1 2 0 max n T DDD c t dt T 1 2 22 00 11 min n TT D DD c tc t dtdt TT 2 2 已知療程用藥量已知療程用藥量 確定用藥日期的靜脈滴注確定用藥日期的靜脈滴注 優(yōu)化設(shè)計優(yōu)化設(shè)計 模模 型型 2017 6 22 53 1 10 24 111 24 11 000 0 0 minmax 0127 0 00 24 2424 1 7 24 2424 c 1 0 1 14 i i k td iii k td iii AAcdedtd c ti cdedtd kkD st Ak kmVm Clt cc ttT dddd L 7 2 0 max T d dd c t dt T 17 2 22 00 11 min TT d dd c tc t dtdt TT 或或 模模 型型 2017 6 22 54 0 1 24 1 1 24 0 1 2 1 24 0 00 1 24 1 24 1 24 1 14 1 24 1 2424 1 24 a k ti ii k ti iii ii ktjk tj ii AAc ieiti c tin c ieiti kkD Ak kmVm Clt cjM eM e c t st L 0 4 0 12 1 24 00 minmax 1421 10201200 115 1 24 1 24 15 21 1 24 1 2424 c 1 0 k t tj aj j a iii ij jtjt jnnn cjt ejttj k FD M mV kk cc ttT Dm DDm DmmmDD L 或 1 2 0 max n T DDD c t dt T 1 2 22 00 11 min n TT D DD c tc t dtdt TT 3 3 已知療程用藥量已知療程用藥量 確定用藥日期的序貫療法確定用藥日期的序貫療法 優(yōu)化設(shè)計優(yōu)化設(shè)計 模模 型型 2017 6 22 55