精神分裂癥發(fā)病機(jī)理與治療理念PPT課件.pptx

精神分裂癥 發(fā)病機(jī)理與治療理念 對(duì)病因?qū)W艱難的探索 1 臨床治療的不滿意源于我們對(duì)精神分裂癥發(fā)病的本質(zhì)仍然沒(méi)有充分了解 精神分裂癥病因?qū)W的研究進(jìn)展緩慢2 精神分裂癥病因和發(fā)病機(jī)制都還處于研究階段 沒(méi)有公認(rèn)的一致結(jié)果 提綱 神經(jīng)生化病理假說(shuō)遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說(shuō)精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對(duì)治療的啟發(fā) 多巴胺假說(shuō) 第一版 1 20世紀(jì)50年代 Carlsson Lindqvit 基于以下試驗(yàn)發(fā)現(xiàn) 抗精神分裂癥藥物可增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的多巴胺分解代謝 利血平可以抑制多巴胺的再攝取 促進(jìn)多巴胺生成的藥物如苯丙胺可起幻覺(jué)妄想 刻板行為等類精神分裂癥癥狀2 20世紀(jì)70年代形成第一版多巴胺假說(shuō) 抗精神分裂癥藥物的臨床療效是通過(guò)對(duì)多巴胺受體抑制實(shí)現(xiàn)的 多巴胺假說(shuō)第一版的缺陷 1 未區(qū)分精神分裂癥復(fù)雜癥狀的不同維度 如陽(yáng)性癥狀 陰性癥狀 而將其混為一體 以多巴胺解釋陽(yáng)性癥狀尚可奏效 然而對(duì)陰性癥狀的解釋就差強(qiáng)人意2 由于當(dāng)時(shí)認(rèn)識(shí)水平 更沒(méi)有考慮基因 神經(jīng)發(fā)育缺陷對(duì)疾病的影響3 缺乏活體影像學(xué)技術(shù) 無(wú)法驗(yàn)證多巴胺理論在人體的真實(shí)表現(xiàn) 多巴胺假說(shuō) 第二版 20世紀(jì)90年代Davis發(fā)表重要文章 重建多巴胺假說(shuō) 最重要的創(chuàng)新 由單一的多巴胺亢進(jìn)解釋精神分裂癥所有癥狀進(jìn)展為不同部位多巴胺代謝解釋不同癥狀皮層下多巴胺亢進(jìn)陽(yáng)性癥狀額葉多巴胺減低陰性癥狀 多巴胺假說(shuō)第二版的缺陷 1 該理論仍然主要來(lái)源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 沒(méi)有觀察到人體額葉皮層多巴胺水平降低的直接證據(jù)2 皮層功能異常遠(yuǎn)比簡(jiǎn)單的高多巴胺水平 低多巴胺水平復(fù)雜3 多巴胺理論無(wú)法解釋精神分裂癥的前驅(qū)癥狀 無(wú)法解釋多巴胺能的異常是如何出現(xiàn)的 第二版后 新證據(jù)不斷涌現(xiàn) 1991年以后 有超過(guò)6700篇關(guān)于多巴胺理論的新文獻(xiàn)報(bào)道影像學(xué) PET等活體神經(jīng)化學(xué)影像證據(jù)治療藥物與神經(jīng)化學(xué)影像的改變遺傳學(xué) 迄今未發(fā)現(xiàn)某一特定基因與之相關(guān)許多基因的多態(tài)性與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)神經(jīng)發(fā)育 對(duì)精神分裂癥發(fā)病前神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變的研究額葉皮層結(jié)構(gòu)的改變與多巴胺功能異常有關(guān) 多巴胺理論 第三版2009 1 最終共同通路概念 各種因素交互作用 最終引起多巴胺水平異常 導(dǎo)致發(fā)病 多巴胺是各種因素作用的最終通路2 多巴胺水平異常不再是受體異常所致 而是突觸前多巴胺調(diào)節(jié)功能的異常3 猜想多巴胺調(diào)節(jié)功能異常的機(jī)制可能是反饋的失衡 引起了精神分裂癥樣癥狀4 認(rèn)為多巴胺理論主要是解釋精神癥狀 而不是精神分裂癥 后者尚需要其他理論解釋 多巴胺理論第三版的特點(diǎn) 1 結(jié)合了當(dāng)前最新的研究成果 將環(huán)境因素 基因 壓力和創(chuàng)傷等囊括 最后共同作用于突觸前紋狀體多巴胺能神經(jīng)元2 強(qiáng)調(diào)5 HT等其他遞質(zhì)與多巴胺的相互作用3 再次強(qiáng)調(diào)精神分裂癥是一種復(fù)雜的多維度的疾病 希望以某一種理論完美解釋疾病全貌的想法是不切實(shí)際的 5 HT和DA平衡拮抗理論 1 前額葉皮層多巴胺系統(tǒng)的抑制解除可以改善精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知癥狀2 阻滯5 HT2A同樣可以改善陰性癥狀說(shuō)明D2與5 HT受體可能存在相互作用3 5 HT能拮抗劑能解除多巴胺系統(tǒng)的受抑制狀態(tài) 從而緩解抗精神病藥誘導(dǎo)的EPS 多巴胺假說(shuō)對(duì)復(fù)發(fā)機(jī)制的研究 1 高復(fù)發(fā)率是精神疾病負(fù)擔(dān)日益加重的主要原因之一 這也已成為全球公共衛(wèi)生難題2 在治療中的患者 為何會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā) 新的多巴胺理論亦進(jìn)行了解釋 多巴胺受體隨社會(huì)壓力增大而上調(diào) 1 37例正常志愿者2 以精神心理和生活事件問(wèn)卷 RLCQ 反映社會(huì)壓力3 可見(jiàn)多巴胺受體隨RLCQ評(píng)分增高而上調(diào) 5 HT受體隨評(píng)分增高而下調(diào) 5 HT假說(shuō) 5 HT假說(shuō)5 HT激動(dòng)劑 LSD 可引起幻覺(jué)非典型抗精神病藥物5 HT2A受體有很強(qiáng)的拮抗作用 改善陰性癥狀5 HT2A受體與情感 行為控制及DA的調(diào)節(jié)有關(guān)5 HT2A受體拮抗劑可使A10DA神經(jīng)元放電減少 減少中腦皮層及中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放 谷氨酸假說(shuō) 谷氨酸假說(shuō)認(rèn)為谷氨酸功能不足谷氨酸受體拮抗劑PCP拮抗谷氨酸受體亞型NMDA受體可引起幻覺(jué)妄想 情感淡漠及退縮等癥狀DA與谷氨酸系統(tǒng)不平衡假說(shuō)DA系統(tǒng)功能強(qiáng)于谷氨酸系統(tǒng)功能 丘腦信息過(guò)濾作用減少 導(dǎo)致陽(yáng)性癥狀反之導(dǎo)致陰性癥狀 提綱 神經(jīng)生化病理假說(shuō)遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說(shuō)精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對(duì)治療的啟發(fā) 遺傳學(xué)研究 1 80年代以來(lái) 分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為敏感基因定位提供了可能 但現(xiàn)已證實(shí) 尋找控制分裂癥發(fā)病的某一特定基因幾乎不太可能 2 90年代以來(lái) 大樣本 多基因同步研究證實(shí) 分裂癥可能是一種多基因遺傳 由若干基因的疊加所致 3 特別是通過(guò)基因掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn) 與分裂癥可能相關(guān)的陽(yáng)性基因在2 4 5 6 8 10 22號(hào)染色體上 4 分裂癥已成為有代表性的多基因遺傳疾病 遺傳學(xué)研究 實(shí)驗(yàn)遺傳學(xué)研究 連鎖與關(guān)聯(lián)分析 基因組掃描 連鎖研究發(fā)現(xiàn)了基本涵蓋所有染色體的區(qū)域候選基因研究發(fā)現(xiàn)了包括COMT DISC1 BDNF等數(shù)十個(gè)基因?yàn)橐赘谢?遺傳學(xué)研究 遺傳學(xué)研究 目前比較前沿的研究 1 表觀遺傳學(xué)研究2 全基因組掃描的關(guān)聯(lián)研究3 遺傳表型精細(xì)化 refine 4 遺傳內(nèi)表型 endophenotype 遺傳學(xué)研究 表觀遺傳學(xué) 不涉及遺傳物質(zhì)核苷酸序列的改變 但可以通過(guò)有絲分裂和減數(shù)分裂實(shí)現(xiàn)代間遺傳的生物現(xiàn)象 1 DNA甲基化2 組蛋白修飾3 MicorRNA 提綱 神經(jīng)生化病理假說(shuō)遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說(shuō)精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對(duì)治療的啟發(fā) 二次打擊假說(shuō) Two hitHypothesis 精神分裂癥的發(fā)生與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)胚胎期大腦發(fā)育異常 新皮質(zhì)形成期神經(jīng)細(xì)胞從大腦深部向皮層遷移過(guò)程中出現(xiàn)紊亂 神經(jīng)元轉(zhuǎn)移的錯(cuò)位 神經(jīng)元軸突和樹(shù)突移行異位 即刻效應(yīng)不明顯 進(jìn)入 相對(duì)靜止期 青春期或成年早期 外界不良刺激下 二次打擊 學(xué)說(shuō) 發(fā)病 27 臨床表現(xiàn)提示對(duì)精神分裂癥進(jìn)程的最好解釋 1 從精神分裂癥癥狀變化來(lái)看 呈發(fā)作到緩解 緩解到發(fā)作的波動(dòng)狀態(tài) 但多次復(fù)發(fā)后癥狀趨向于逐漸加重2 這與觀察到的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的進(jìn)展性異常改變相吻合 影像學(xué)的研究 大腦灰質(zhì)進(jìn)行性減少 動(dòng)物試驗(yàn)的證據(jù) 早期腦損傷造成成年后的精分癥狀 長(zhǎng)期隨訪研究的證據(jù) psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain 30年的隨訪發(fā)現(xiàn) 精神分裂癥患者在兒童時(shí)期智商即較正常兒童顯著降低童年時(shí)的具體表現(xiàn)還有注意力 記憶力下降以及反應(yīng)速度低 提綱 神經(jīng)生化病理假說(shuō)遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說(shuō)精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對(duì)治療的啟發(fā) 精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對(duì)治療的需求 由谷氨酸系統(tǒng)功能異常增強(qiáng)假說(shuō)這一理論得出幾個(gè)機(jī)制可以使谷氨酸能神經(jīng)元釋放