工業(yè)藥劑學(xué).doc

精品文檔第一章 緒論一、概念：藥劑學(xué)：是研究藥物的處方設(shè)計(jì)、基本理論、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。制劑：將藥物制成適合臨床需要并符合一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制劑。藥物制劑的特點(diǎn)：處方成熟、工藝規(guī)范、制劑穩(wěn)定、療效確切、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可行。方劑：按醫(yī)生處方為某一患者調(diào)制的，并明確指明用法和用量的藥劑稱為方劑。調(diào)劑學(xué)：研究方劑調(diào)制技術(shù)、理論和應(yīng)用的科學(xué)。二、藥劑學(xué)的分支學(xué)科： 物理藥學(xué)：是應(yīng)用物理化學(xué)的基本原理和手段研究藥劑學(xué)中各種劑型性質(zhì)的科學(xué)。 生物藥劑學(xué)：研究藥物、劑型和生理因素與藥效間的科學(xué)。 藥物動力學(xué)：研究藥物吸收、分布、代謝與排泄的經(jīng)時(shí)過程。第三章 片劑第二節(jié) 片劑的輔料一、填充劑：增加片劑重量與體積以利成形。1、 淀粉：可壓性差，不宜單獨(dú)用，與糖粉、糊精等合用增加粘性和片劑硬度 。2、 預(yù)膠化淀粉：又稱可壓性淀粉，水中部分可溶性，良好流動性，用于粉末直接壓片。3、 糊精：微溶水，能溶于沸水，防顆粒過硬影響崩解，易出現(xiàn)麻點(diǎn)，水印。4、 糖粉：粘合力強(qiáng)，增加硬度，不影響崩解，易吸濕。除口含片或口溶性片劑外一般不單獨(dú)用。5、 乳糖：易溶水，無吸濕，可粉末直接壓片，優(yōu)良。價(jià)貴，用淀粉：糊精：糖粉=7：1：1代替6、 甘露醇：無吸濕，溶水，作咀嚼片填充劑。有清涼感，流動性差，價(jià)格貴。7、 微晶纖維素MCC：不溶水，粉末直接壓片，還有潤滑、助流、崩解和粘合作用。8、 硫酸鈣：稀釋劑和揮發(fā)油的吸收劑。二、潤濕劑：可使物料潤濕以產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的粘性以利于制成顆粒的液體。 1、蒸餾水 2、乙醇：一般3070%三、粘合劑：能使無粘性或粘性較小物料聚集粘結(jié)成顆?；驂嚎s成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。1、 淀粉漿：常用粘合劑、潤濕劑，適于對濕熱穩(wěn)定藥物。5-10%，常用10%。沖漿法、煮漿法2、 羥丙甲纖維素HPMC：溶水，崩解迅速，溶出快。3、 聚維酮PVP：溶水，還可作干粉直接壓片的干燥粘合劑。4、 其他纖維素：MC、CMC-Na 溶水； EC：緩釋制劑粘合劑四、崩解劑：不溶水，吸水膨脹 1、 干淀粉 5、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉CCNa2、 羧甲基淀粉鈉 CMS-Na 300倍，常用2% 。 6、泡騰崩解劑3、 低取代羥丙基纖維素L-HPC 4、 交聯(lián)聚維酮PVPP 五、潤滑劑：1、助流劑 2、抗粘著劑 3、潤滑劑 (一)、疏水性潤滑劑： 1、硬脂酸鎂：量大不易崩解、裂片 2、滑石粉 3、氫化植物油 (二)、水溶性潤滑劑： 1、聚乙二醇PEG 2、十二烷基硫酸鎂：能促進(jìn)崩解溶出 (三)、助流劑： 1、微粉硅膠 2、滑石粉第三節(jié) 片劑的制備 粉碎、過篩與混合一、粉碎分類：1、閉塞粉碎 2、自由粉碎 3、循環(huán)粉碎 4、低溫粉碎 5、混合粉碎 1、球磨機(jī)：用于毒、劇、貴重、吸濕及刺激藥物，可制備無菌產(chǎn)品。 2、萬能粉碎機(jī)：適于脆性、韌性物料 分錘擊式和沖擊式粉碎機(jī)1、 流能磨：超細(xì)粉碎?？股?、酶、低熔點(diǎn)、熱敏感物。二、篩分：分模壓篩和編織篩 藥典標(biāo)準(zhǔn)和工業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 旋動篩、搖動篩 工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)：用“目”表示，以每英寸(24.5mm)長度上的篩孔數(shù)目，100個(gè)孔100目。三、混合：三種運(yùn)動方式：對流混合、剪切混合、擴(kuò)散混合1、 容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)：水平旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)、V型混合機(jī)、雙錐形混合機(jī)：2、容器固定型混合機(jī)： 攪拌槽型混合機(jī) 錐型垂直螺旋混合機(jī)制粒一、概述：濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒二、濕法制粒及設(shè)備：靠粘合劑的架橋作用 設(shè)備：1、擠壓式制粒機(jī) 2、轉(zhuǎn)動式制粒機(jī) 3、高速攪拌制粒機(jī) 4、流化制粒機(jī)：一歨制粒三、干法制粒及設(shè)備：壓片后粉碎，重壓法和滾壓法 適于熱敏性、遇水不穩(wěn)性、易壓成形性四、噴霧制粒及設(shè)備：由液體直接得到固體，適于熱敏性物料的處理 干燥一、概述：目的是保證藥品的質(zhì)量和提高藥物的穩(wěn)定性二、物料中水分的性質(zhì)：1、平衡水：干燥中除不去的 自由水：干燥中能除去的 2、結(jié)合水：物理方式結(jié)合 非結(jié)合水：機(jī)械方式結(jié)合三、干燥方法與設(shè)備：1、 廂式干燥器：廣泛應(yīng)用，勞動強(qiáng)度大，熱量消耗大。2、 流化床干燥器：適于熱敏性物料，不適于含水量高，易粘結(jié)成團(tuán)物料，要求粒度適宜。3、 噴霧干燥器：對熱敏性物料適合。可得抗生素粉針劑等無菌干品。片劑：直接壓片和制粒壓片，制粒壓片分濕法制粒和干法制粒。一、濕法制粒壓片：制軟材、制粒、干燥、整粒與混合、壓片 (一)制粒：1、濕法制粒法 2、流化噴霧制粒法：一步制粒，沸騰混合、噴霧制粒、氣流干燥一步完成。 3、噴霧制粒法：在熱氣流中霧化成細(xì)微液滴，干燥后得球形顆粒。 4、高速攪拌制粒 (二)、壓片：1、單沖壓片機(jī)：小量生產(chǎn)，上沖加壓，壓力分布不均勻，易裂片。 2、旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī) 對濕熱不穩(wěn)定的小劑量藥物：先溶于適宜的溶劑，再與干顆?；旌?，或用空白顆粒法。二、干法制粒壓片：1、滾壓法：壓成薄片 2、重壓法：壓成大片三、粉末直接壓片：適于對濕熱不穩(wěn)定的藥物，產(chǎn)品崩解和溶出快。 片劑的包衣一、概述：糖衣、薄膜衣(胃溶、腸溶、不溶) 二、包衣方法：滾轉(zhuǎn)包衣法、流化床包衣法、壓制包衣法三、包衣材料及包衣過程： (一)糖衣：1、隔離層：含酸性、水溶性或吸潮性成分必須包。10-15%明膠漿 2、粉衣層：增加厚度或消除棱角。 滑石粉 3、糖衣層：糖漿 6575% (g/g) 4、有色糖衣：帶顏色的糖漿 5、打光：川蠟 (二)、薄膜衣、半薄膜衣及腸溶衣 1、薄膜衣：(1) 薄膜衣料：纖維素衍生物(HPMC、HPC、EC)、PEG、PVP、Eudragit E (2) 增塑劑：丙二醇、甘油、PEG、硅油等 (3) 薄膜衣包衣方法：滾轉(zhuǎn)包衣法、空氣懸浮包衣法 2、半薄膜衣：糖衣片和薄膜衣片的結(jié)合 3、腸溶衣：材料：CAP、Eudragit L、S 羥丙甲纖維素酞酸酯HPMCP 片劑成型及其影響因素一、片劑成型：塑性變形和彈性復(fù)原二、影響片劑成型的因素： (一)、原輔料性質(zhì)：1、可壓性：彈性大，可壓性差；可壓性強(qiáng)，崩解差，溶出慢。 2、熔點(diǎn)：熔點(diǎn)低，片劑硬度大。 4、粒度3、結(jié)晶形態(tài)與結(jié)晶水：失去結(jié)晶水對壓片不利 5、親水性 (二)、水分：結(jié)晶水或顆粒中含有適量的水分是片劑成型不可缺少的因素。 3%左右 (三)、壓力： (四)、粘合劑 (五)、崩解劑 (六)、潤滑劑 壓片及包衣過程中可能出現(xiàn)的問題和解決方法 一、壓片過程：1、裂片：換彈性小輔料，粘合劑不當(dāng)不足，細(xì)粉過多，壓力過大，沖頭模圈不符。 2、松片：調(diào)整壓力、增加粘合劑 3、粘沖：含水多，潤滑劑不當(dāng)，沖頭粗糙。 4、片重差異過大：顆粒大小不勻，流動性差，下沖升降不靈活，加料斗時(shí)多時(shí)少。 5、崩解遲緩：粘合劑太強(qiáng)，壓力過大，硬度過大，疏水性潤滑劑過多。 6、變色或色斑：顆料過硬，混料不勻，接觸金屬離子。 7、麻點(diǎn)：潤滑劑和粘合劑用量不當(dāng)，顆粒引濕受潮，大小不勻，粗?；蚣?xì)粉過多，沖頭表面粗糙或刻字太深，機(jī)器異常。二、包衣過程：1、色澤不勻：片面粗糙，有色糖漿用量過少且未攪勻，溫度太高，干燥過快，衣層未干就打光。 2、片面不平：撒粉太多，溫度過高，衣層未干就包第二層。3、龜裂與爆裂：糖漿與滑石粉用量不當(dāng)，片芯太松，溫度過高。4、露邊與麻點(diǎn)：衣料用量不當(dāng)，溫度過高或吹風(fēng)過早。5、膨脹磨片或剝落：片芯層或糖衣層未充公干燥，崩解劑用量過多。片劑的質(zhì)量評價(jià)一、外觀二、片重差異：檢查含量均勻度的可不檢查重量差異三、硬度與脆碎度四、含量均勻度五、崩解時(shí)限：檢查溶出度、釋放度不檢查崩解時(shí)限六、溶出度：第四章 散劑 顆粒劑 膠囊劑 滴丸劑及微丸一、固體劑型的吸收過程：散劑顆粒劑膠囊劑片劑丸劑二、固體劑型的溶出：Noyes-Whitney 方程 藥物從固體劑型中的溶出速率與藥物粒子的表面積、溶解度、在溶出介質(zhì)中的濃度梯度成正比。 散劑一、散劑的含義、分類與特點(diǎn)： 散劑：指一種或數(shù)種藥物經(jīng)粉碎并均勻混合制成的粉末狀制劑，可供內(nèi)服或外用。二、散劑的制備：物料-前處理-粉碎-過篩-混合-分劑量-質(zhì)檢-包裝-成品 (一)、粉碎與過篩： 1、球磨機(jī)2、流能磨：適于抗生素、酶、低熔點(diǎn)及不耐熱物料粉碎 (二)、混合： 影響混合質(zhì)量的因素：1、組分的比例 ：等量遞加混合法 2、組分的密度 3、組分的粘附性與帶電性4、含液體或易濕組分：有液體組分可用吸收劑，含結(jié)晶水可用等摩爾無水物代替。本身吸濕迅速混合，混合吸濕不應(yīng)混合。 5、低共熔現(xiàn)象：不利混全，有利于藥效發(fā)揮。 (三)、分劑量：目測法、重量法、容量法。 機(jī)械化多用容量法。 (五)、散劑的吸濕：成為散劑制備工藝研究的重要內(nèi)容。臨界相對濕度CRH：水溶性藥物迅速增加吸濕量時(shí)的相對濕度。水溶性藥物均有固定的CRH。 水溶性混合時(shí)：CRHAB =CRHA * CRHB 與各組分的比例無關(guān)，Elder假說。 水不溶性藥物無特定的CRH，僅是表面吸附水蒸汽，混合時(shí)，吸濕量具有加和性。 顆粒劑一、顆粒劑：藥物與適宜的輔料制成的干燥顆粒狀制劑。二、顆粒劑的制備：1、制軟材 2、制粒 3、干燥 4、整粒與分級 5、包衣膠囊劑 一、膠囊劑：指將藥物盛裝于硬質(zhì)空膠囊或具有彈性的軟質(zhì)膠囊中制成的固體制劑。 分硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊 溶解、小劑量刺激性藥物、易風(fēng)化、吸濕藥物不宜制成膠囊。二、膠囊劑的制備： 1、硬膠囊：明膠，加增塑劑甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC ，10000級，平口套合。 2、軟膠囊：可塑性和彈性，由明膠、增塑劑、水比例確定。 液體藥物含水5%或?yàn)樗芤?、揮發(fā)性，醇酮醛等不宜制成軟囊。 制備方法：1、滴制法 2、壓制法3、腸溶膠囊三、膠囊劑的質(zhì)量評定：1、外觀 2、水分 3、裝量差異 4、崩解時(shí)限 另作溶出度檢查 滴丸劑與微丸滴丸劑：指固體或液體藥物與基質(zhì)加熱熔化混合后，滴入不相混溶的冷凝液中，收縮冷凝成形。微丸：指由藥物和輔料組成的直徑小于2.5mm的圓球狀實(shí)體。一般填于硬膠囊、袋裝或制成片劑。第六章栓劑一、栓劑：指藥物與適宜基質(zhì)制成的有一定形狀供人體腔道給藥的固體制劑。二、栓劑基質(zhì)：（一）、油脂性基質(zhì)：酸價(jià)0.2 ，皀化價(jià)200245 ，碘價(jià)15ml 慎加8、其他：穩(wěn)定劑、填充劑、保護(hù)劑 濾過一、濾過機(jī)理與影響因素：1、濾過機(jī)理：(1)、介質(zhì)濾過 (2)、濾餅濾過2、濾過的影響因素：Poiseuile公式：二、濾過器：1.微孔濾膜：易堵塞，易破碎。醋酸纖維素膜：用于無菌濾過 胰島素 0.22um 0.3um2.垂容玻璃濾器：無脫落，無吸附，易清洗，不改PH。3.砂濾棒：用于低粘度液體，易脫沙，吸附藥液強(qiáng)，難于清洗，改變PH 。滅菌與無菌一、滅菌：指殺滅或除去物料中所有微生物的繁殖體和芽胞的技術(shù)。二、物理滅菌法： (一)、干熱滅菌法：火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法(高溫干熱空氣) (二)、濕熱滅菌法：1、 熱壓滅菌法：指用壓力大于常壓的飽和水蒸汽加熱殺滅微生物的方法。 注意事項(xiàng)：1、飽和蒸汽 2、空氣排除 3、全部藥液達(dá)到要求溫度算起細(xì)菌耐熱：中性堿性酸性2、 流通蒸汽滅菌法：常壓下用100流通蒸汽，通常3060分。 3、煮沸滅菌法：煮沸3060分。 (三)、射線滅菌法：1、輻射滅菌法 2、紫外線滅菌法 3、微波滅菌法 (四)、濾過除菌法：對熱不穩(wěn)定的溶液、氣體、水。0.22um 0.3um G6 三、F與F0 值： D：在一定溫度下殺滅微生物90%或殘存10%時(shí)所需的滅菌時(shí)間。 Z：降低一個(gè)D所需升高的溫度數(shù)。為正值，單位度。F干熱滅菌：一定溫度下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與參比溫度下的滅菌效果相同時(shí)相當(dāng)?shù)臏缇鷷r(shí)間。F0 熱壓滅菌：121下標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間。 注射劑的制備一、注射劑的工藝流程與環(huán)境要求：1、無菌無熱原 2、澄明度二、注射劑的容器及處理：耐酸堿，為中性，膨脹系數(shù)小，熔點(diǎn)低易熔封。 玻璃容器處理：1、安瓿2、小玻璃瓶3、大玻璃瓶：三、注射液的配制：(一)、投料 (二)、配液 ：濃配、稀配(多數(shù)、需無澄度問題)四、注射液的濾過：1、垂熔玻璃濾器 2、微孔濾膜：0.650.8um濾膜，作一般注射液精濾。0.22um 無菌五、注射液的灌封：六、注射劑的滅菌和檢漏：流通蒸汽(熱不穩(wěn))、熱壓滅菌(一般)、干熱滅菌(油為溶劑)七、注射劑的質(zhì)量檢查：裝量、澄明度、無菌檢查、熱原或內(nèi)毒素 輸液一、質(zhì)量要求：1、除無菌外，需無熱原。 2、PH值盡量與血漿的PH值相似 3、滲透壓為等滲或稍偏高滲 4、不得添加抑菌劑 5、澄度應(yīng)符合要求二、輸液的制備：一般用濃配，配制藥液至滅菌4h內(nèi)完成。三、滲透壓的調(diào)節(jié)與計(jì)算：1、 冰點(diǎn)降低法：2、 氯化鈉等滲當(dāng)量法：注射液舉例：VC注射液：維生素C、碳酸氫鈉(調(diào)PH)、亞硫酸氫鈉(抗氧劑)、EDTA。100流通滅菌15min已烯雌酚注射液：主藥、苯甲醇、油溶液，150干熱滅菌。注射用無菌粉末一、注射用無菌粉末：關(guān)鍵是原料藥的精制，應(yīng)通過精制達(dá)到無菌要求。乙醇作為重結(jié)晶溶劑。二、注射用凍干制品：應(yīng)在低共熔點(diǎn)或玻璃化溫度以下10-20，1、預(yù)凍 2、升華干燥、3、再干燥出現(xiàn)的異常現(xiàn)象：1、含水量偏高 2、噴瓶 3、產(chǎn)品外觀不飽滿或萎縮成團(tuán)塊4.澄明度問題 滴眼劑一、滴眼劑：專供滴眼用的澄明溶液或混懸液。通常以水為溶劑，極少用油。二、影響吸收的因素：1、藥物性質(zhì)：既能溶水，又能溶油易透過角膜 。 2、表面張力?。阂淄高^角膜 3、粘度：增加可延長接觸時(shí)間 4、刺激性三、滴眼劑的質(zhì)量要求： 1、無菌：外傷治療或手術(shù)用必須無菌 2、澄明度 3、PH：5.09.0 4、滲透壓 5、粘度四、滴眼劑的附加劑 (一)、PH調(diào)節(jié)劑：1、磷酸鹽緩沖液 2、硼酸鹽緩沖液(磺胺類) 3、硼酸溶液(麻藥) (二)、等滲調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂 (三)、抑菌劑：硝酸苯汞、苯扎氯銨、洗必泰、三氯叔丁醇(弱酸)、尼泊金酯(弱酸)、山梨酸(真菌) (四)、增稠劑：MC 處方舉例：0.25%氯霉素滴眼液：主藥、氯化鈉(調(diào)滲透壓)、羥苯甲酯 10030min羧甲基纖維素鈉CMC-Na 羥丙基纖維素HPC 聚維酮為PVP 交聯(lián)聚維酮CPVP交聯(lián)羧甲基纖維素鈉CC-Na 羥丙甲纖維素HPMC 聚乙烯PVA 羧甲基淀粉鈉CMSNa 羥丙甲纖維素酞酸HPMCP 甲基纖維素MC 乙基纖維素EC 聚乙二醇PEG第九章 軟膏劑和凝膠劑第一節(jié) 軟膏劑 一、軟膏劑：系指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。分三類：溶液型、混懸型、乳劑型 。 作用：保護(hù)、潤滑、局部治療。二、軟膏劑的基質(zhì) ： (一)、油脂性基質(zhì)：不適于有滲出液的創(chuàng)面 ，主用于遇水不穩(wěn)定的藥物制備，一般不單獨(dú)用。 1、烴類：(1) 凡士林：黃、白兩種 (2) 固體石蠟：最適于調(diào)節(jié)凡士林的稠度。 2、類脂類：(1)羊毛脂 (2)蜂蠟與鯨蠟：黃白之分 3、油脂類：二甲基硅油 (二)、乳劑型基質(zhì)：O/W ：釋放和透皮吸收快，能與大量水混合，“雪花膏”。 需加1、防腐劑 2、保濕劑W/O ：只能緩慢蒸發(fā)，吸收部分水分，對皮膚有緩和涼爽感，“冷霜”。 1、肥皂類：(1)一價(jià)皂 堿與硬脂酸等作用生成的新生皂。 O/W (2)多價(jià)皂： W/O 2、脂肪烷基硫酸鈉類：十二烷基硫酸鈉，月桂醇硫酸鈉 O/W 3、多元醇酯類： (1)硬脂酸甘油酯：單、雙較弱的W/O型 (2)脂肪酸山梨坦與聚山利酯類：司盤 W/O 、 吐溫O/W 4、聚氧乙烯醚類：(1)平平加O： O/W (2)乳化劑OP： O/W(三)水溶性基質(zhì)：常用PEG三、軟膏劑的制備及處方舉例： 制備方法：1、研和法 2、熔和法 3、乳化法 溶液型、混懸型用1、2法，乳劑型用3法 水楊酸乳膏：硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、液狀石蠟、白凡士林、甘油、十二烷基硫酸鈉、羥苯乙酯 十二烷基硫酸鈉與單硬脂酸甘油酯為混合乳化劑，凡士林潤滑 成O/W凝膠劑：系指藥物與適宜的輔料制成的均一或混懸的半透明半固體制劑，主要供外用。多用水凝膠第十章 氣霧劑、膜劑和涂膜劑氣霧劑：指藥物與適宜的拋射劑封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑。噴霧劑：指通過機(jī)械(噴霧器或霧化器)作用將藥液噴成霧狀的制劑。吸入劑：指借主藥本身具揮發(fā)與升華的特性供患者吸入的制劑。一、氣霧劑特點(diǎn)：速效定位、清潔無菌、穩(wěn)定好，無局部刺激、成本高。二、氣霧劑分類： 按醫(yī)療用途分吸入氣霧劑、皮膚粘膜用以及空間消毒氣霧劑。 按組成種類：1、二相氣霧劑：溶液型 2、三相氣霧劑：混懸或乳劑系統(tǒng)型。三、吸入氣霧劑特點(diǎn)：主要通過肺部吸收 氣霧劑的組成一、拋射劑：多為液化氣體，常壓下沸點(diǎn)低于室溫。分類：氟氯烷烴類、碳?xì)浠衔?、壓縮氣體二、藥物與附加劑 三、耐壓容器 四、閥門系統(tǒng) 氣霧劑的制備一、氣霧劑的處方類型及舉例：1、 溶液型氣霧劑：鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑 ：加入乙醇作潛溶劑，混溶成均相，VC作抗氧劑 。2、 混懸型氣霧劑：加入表面活性劑作潤濕劑、分散劑和助懸劑。3、 乳劑型氣霧劑：采用混合拋射劑。 加入乳化劑 二、氣霧劑的制備工藝：注意避免微生物的污染。拋射劑的填充： 1、壓灌法2、冷灌法膜劑：指藥物溶解或分散或包裹于成膜材料中制成的單層或多層膜狀制劑。只適用于劑量小藥物1、成膜材料：、聚乙烯醇PVA 2、乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA涂膜劑：將高分子成膜材料及藥物溶解在揮發(fā)性有機(jī)溶劑中制成的可涂布成膜的外用膠體溶液制劑。涂于患處，揮發(fā)后成膜，起保護(hù)作用。第十一章 藥物制劑的穩(wěn)定性一、藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度。二、制劑中藥物的化學(xué)降解途徑：水解和氧化三、影響因素及穩(wěn)定化方法： (一)、制劑因素 ： 1、PH值 2、廣義酸堿催化 3、溶劑 4、離子強(qiáng)度 5、表面活性劑 6、處方中輔料 (二)、環(huán)境因素： 1、溫度 2、濕度和水分 3、光線 4、空氣中的氧 5、金屬離子 6、包裝材料 (三)、藥物制劑穩(wěn)定化的其他方法：1、 改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝： (1)、制成固體劑型 (2)、制成微囊或包合物 (3)、采用直接壓片或包衣工藝2、 制成難溶性鹽四、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法： 1、影響因素試驗(yàn) ：原料藥 高溫、高濕、強(qiáng)光試驗(yàn)2、加速試驗(yàn)：原料藥與藥物制劑3、長期試驗(yàn)：原料藥與藥物制劑 4、經(jīng)典恒溫法：對藥物水溶液的預(yù)測有一定的參考價(jià)值。 5、簡便法：特別對固體藥物的穩(wěn)定性試驗(yàn)更方便。第十二章 固體分散體，包合物，微囊第一節(jié) 固體分散體一、固體分散體：是固體分散在固體中的新技術(shù)，通常是一種難溶性藥物以分子，膠態(tài)、微晶或無定型狀態(tài)，分散在另一種水溶性、或難溶性、腸溶性材料中呈固體分散體系。二、載體材料：吸收速率取決于溶出速率，溶出速率取決于載體材料的特性。（一）、水溶性載體材料：1、聚乙二醇PEG 2、聚維酮PVP 3、表面活性劑：Poloxamer188 4、有機(jī)酸類 5、糖類和醇類：半乳糖、甘露醇 (二)、難溶性載體材料：1、 纖維素類：EC 2、聚丙烯酸樹酯類：Eudragit E、RL、RS 3、其他：膽固醇等 (三)、腸溶性載體材料： 1、纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC(羧甲乙基纖維素) 2、聚丙烯酸樹酯類三、常用的固體分散技術(shù)：1、熔融法：關(guān)鍵是迅速冷卻，適于對熱穩(wěn)定的藥物。2、溶劑法：共沉淀法，適于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。3、溶劑熔融法：適于液態(tài)藥物，只適于劑量小于50mg的藥物。4、溶劑噴霧(冷凍)干燥法：適于易分解或氧化，對熱不穩(wěn)定的藥物。5、研磨法四、固體分散體的類型：1、簡單低共熔混合物：藥物以微晶形式分散在載體中。 2、固態(tài)溶液 ：以分子狀態(tài)分散 3、共沉淀物：非結(jié)晶型無定型物，又稱玻璃態(tài)固熔體。六、固體分散體的速效與緩釋原理： (一)、速效原理：1、分散狀態(tài)影響藥物溶出速率：分子分散無定型微晶 2、載體材料對藥物溶出的促進(jìn)作用：可潤濕性、高度分散性、對藥物抑晶性 (二)、緩釋原理：采用疏水或脂質(zhì)類載體材料具有緩釋作用。第二節(jié) 包合物一、包合物：指一種分子被包合嵌于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物的技術(shù)。主分子客分子 能否穩(wěn)形成及是否穩(wěn)定：取決于主、客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者極性。 包合物的穩(wěn)定性：取決于兩組分間的范德化力。 是物理過程，不是化學(xué)過程。二、包合材料： (一)、環(huán)糊精CD：-CD水中溶解度最小，毒性很低。 (二)、環(huán)糊精衍生物：四、常用包合技術(shù)：1、飽合水溶液法（重結(jié)晶法、共沉淀法）2、研磨法3、冷凍干燥法4、噴霧干燥法第三節(jié) 微囊微囊：利用天然或合成的高分子材料(囊材)作囊膜壁殼，將固態(tài)或液態(tài)(囊芯物)包成藥庫型微囊。 微球：藥物溶解或分散在基質(zhì)中。 都屬微米級2、 天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼多糖3、 半合成高分子囊材：羧甲基纖維素鈉CMC-Na、CAP、EC、MC、HPMC4、 合成高分子囊材：可降解聚酯類：PLA、PGA二、微囊化方法： (一)、物理化學(xué)法(相分離法)：形成新相析出。四步：囊芯物分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化 1、單凝聚法：加入凝聚劑降低溶解度 凝聚劑：Na2SO4 固化劑：37%甲醛 2、復(fù)凝聚法：帶相反電荷的囊材作復(fù)合囊材凝聚成囊。明膠阿拉伯膠 適于難溶性藥物微囊化 3、溶劑非溶劑法：加入一種對囊材不溶的非溶劑，引起相分離。 4、改變溫度法：不加凝聚劑，控制溫度。 5、液中干燥法(溶劑揮發(fā)法)：除去分散相揮發(fā)性溶劑 (二)、物理機(jī)械法：1、噴霧干燥法 ：噴入惰性熱氣流 2、噴霧凝結(jié)法：分散于熔融囊材中 3、空氣懸浮法：流化床包衣法 4、多孔離心法 5、鍋包衣法 (三)、化學(xué)法：不加凝聚劑 1、界面縮聚法 2、輻射交聯(lián)法四、微囊的質(zhì)量評價(jià)：形態(tài)，粒徑，分布 藥物含量載藥量和包封率 釋放速率測定 有機(jī)溶劑殘留量第十三章 緩釋、控釋制劑緩釋制劑：指有藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延長藥效的目的的制劑。 一級控釋制劑：指藥物能在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)自動以設(shè)定速度釋放，使血藥濃度長時(shí)間恒定地維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。包括控制釋藥的速度、方向、時(shí)間，靶向，透皮制劑都是。 零級第二節(jié) 緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法一、溶出原理：減少藥物溶解度，降低藥物的溶出速率。 1、制成溶解度小的鹽或酯 2、與高分子化合物生成難溶性鹽 3、控制粒子大小 4、將藥物包藏于溶蝕性骨架中 5、將藥物包藏于親水性高分子骨架中二、擴(kuò)散原理：藥物釋放以擴(kuò)散作用為主有以下幾種：1、 水不溶性膜材包衣的制劑，零級釋放。2、 包衣膜中含有部分水溶性聚合物，接近零級。3、 水不溶性骨架片：符合Higuchi方程 緩控釋方法： 1、增加粘度 2、包衣 3、制成微囊 4、制成不溶性骨架片劑 5、制成植入劑 6、制成藥樹脂 7、制成乳劑三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合四、滲透壓原理：滲透泵型片劑的釋藥速率與PH無關(guān)，在胃中與在腸中的釋藥速率相等。接近零級五、離子交換作用第三節(jié) 緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)一、影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素： (一)、理化性質(zhì)：1、劑量 2、Pka、解離度和水溶性 3、分配系數(shù) 4、穩(wěn)定性 (二)、生物因素：1、生物半衰期 2、吸收 3、代謝第四節(jié) 處方和制備工藝一、骨架型緩、控釋制劑： (一)、骨架片的處方與工藝：1、凝膠骨架片 2、蠟質(zhì)類骨架片 3、不溶性骨架片 (二)、緩、控釋顆粒(微囊)壓制片 (三)、胃內(nèi)滯留片 (四)、生物粘附片 (五)、骨架型小丸二、膜控型緩釋、控釋制劑：1、微孔膜包衣片 2、膜控釋小片 3、腸溶膜控釋片 4、膜控釋小丸三、滲透泵片：由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑組成。四、植入劑第五節(jié) 體內(nèi)、體外評價(jià)一、體外釋放度試驗(yàn)：1、溶出度試驗(yàn) 2、釋放度試驗(yàn) 二、體內(nèi)生物利用度研究第十四章 經(jīng)皮吸收制劑經(jīng)皮吸收制劑TDDS、TTS：指由皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度的制劑。第二節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的設(shè)計(jì)一、皮膚的基本生理構(gòu)造：分子質(zhì)量大，水溶性藥物較難吸收。三、TDDS設(shè)計(jì)的劑型因素： 1、藥物劑量 2、分子大小及溶解度：難透過角質(zhì)層 水、油中溶解度大且接近 3、PH與pKa 4、TDDS中藥物的濃度：是依賴于濃度的被動擴(kuò)散四、滲透促進(jìn)劑在TDDS中的應(yīng)用：1、 表面活性劑：月桂醇硫酸鈉SLS2、 二甲基亞砜及類似物：二甲基亞砜DMSO、癸基甲基亞砜DCMS3、 氮酮類化合物：月桂氮 酮Azone，4、 醇類化合物：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇 單獨(dú)不佳，合用5、 其他：揮發(fā)油如按葉油、薄荷油，氨基酸 ，尿素第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備二、常用材料： (一)、控釋膜和骨架材料：乙烯-醋酸乙烯共聚物EVA、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯 (二)、壓敏膠：聚異丁烯類、丙烯酸類和硅橡膠壓敏膠(三)、其他材料：1、背襯材料 2、保護(hù)膜材料 3、藥庫材料第十五章 靶向制劑第一節(jié) 概述靶向制劑：TDDS，指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性濃集于靶組織、靶器