胺碘酮的使用指南PPT課件.ppt

胺碘酮的現(xiàn)代觀點 胺碘酮的藥代動力學(xué)胺碘酮的心血管作用及臨床應(yīng)用胺碘酮的副作用及處理 主要內(nèi)容 胺碘酮的歷史 胺碘酮作為抗心律失常藥已應(yīng)用30年 久盛不衰且地位持續(xù)上升 在歐美國家 胺碘酮占心律失常藥物處方量1 3 拉美國家高達(dá)70 成為當(dāng)下心律失常藥物治療的基石與中流砥柱 1962年在比利時Labaz實驗室合成1968年作為一個血管擴張劑在法國上市 主要用于心絞痛治療 10年 1970年 Roscnbaum觀察抗心律失常作用1976年 Roscnbaum發(fā)表 胺碘酮作為抗心律失常藥物的臨床作用 世界為之側(cè)目1985年美國FDA正式批準(zhǔn)胺碘酮可用于危及生命 反復(fù)發(fā)生室速的患者 隨之胺碘酮應(yīng)用范圍逐漸擴大 30年 胺碘酮的歷史 高度脂溶性 口服易通過小腸被動吸收 但緩慢而不完全單次口服達(dá)峰4 7h飽餐后服藥達(dá)峰時間明顯縮短 膽汁促進片劑崩解 單次口服給藥生物利用度為35 65 生物利用度是指藥物口服后經(jīng)胃腸道吸收并以藥物原形進入體循環(huán)的比例100mg產(chǎn)生0 5 g ml的血藥濃度 口服劑量與血藥濃度呈線性關(guān)系 藥代動力學(xué) 胃腸道吸收 超大的體內(nèi)分布容積 有效容積高達(dá)5000L 分布容積大提示藥物在血管外多種組織的濃度比血漿濃度高 胺碘酮在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后 藥物在心肌的濃度高出血漿濃度的l0 50倍 脂肪中的藥物濃度則比血漿濃度高出500倍達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時間長加大負(fù)荷量可縮短達(dá)效時間30 藥代動力學(xué) 超大體內(nèi)藥物分布容積 脂溶性較好的藥物在體內(nèi)分布可能呈三室開放模型 胺碘酮的脂溶性很強 體內(nèi)分布表現(xiàn)為典型的三室開放模型 其對脂肪組織有很強的親和性口服吸收后先進入血循環(huán)豐富的中央室 心 肝 腦 肺 腎等 然后進入血循環(huán)較豐富的淺室 皮膚 肌肉等 和血循環(huán)差的深室 脂肪組織 最后達(dá)到體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的血藥濃度 此時 中央室的排泄量與攝入量相等或近似相等 在這之后 只需服用維持這一平衡的維持劑量則可 藥代動力學(xué) 三室開放模式 有效血藥濃度為1 0 2 5 g ml 1 0 g ml易復(fù)發(fā) 3 5 g ml良反應(yīng)增加 達(dá)到穩(wěn)態(tài)的總量10 15g 指南建議10g 口服劑量與血藥濃度呈線性關(guān)系 100mg產(chǎn)生0 5 g ml的血藥濃度 因此一般認(rèn)為50 70kg體重需有5 6g胺碘酮 以生物利用度為50 計 相當(dāng)于口服胺碘酮10 12g 進入血液才能達(dá)到穩(wěn)態(tài) 我國指南建議在2周左右口服10g作為負(fù)荷劑量 達(dá)到后即改維持量 100 300mg d 藥代動力學(xué) 有效的血藥濃度 胺碘酮的負(fù)荷量 如病情緊急 也可靜脈與口服同時進行 但在計算負(fù)荷量時 須考慮靜脈與口服胺碘酮生物利用度的不同 如已靜脈給予3g 則只需再口服4g即可達(dá)到負(fù)荷量年齡 性別 體重指數(shù) BMI 基礎(chǔ)疾病 心律失常類型等對胺碘酮的分布及清除均具有較大影響 如清除率在BMI 25者較 25者下降22 3 在年齡 65歲者較 65歲者下降46 9 故迄今尚未有明確統(tǒng)一的胺碘酮使用劑量 需根據(jù)上述情況進行調(diào)整 胺碘酮的應(yīng)用實際是一個經(jīng)驗用藥的過程 胺碘酮超大的體內(nèi)分布容積和三室開放模型的特點決定了胺碘酮治療時的幾個特征 達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間較長 約2 4周或更長 初始服用給予較大的負(fù)荷量時 可縮短達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度約30 的時間達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度前 過早評價藥物的臨床療效顯然不妥考慮到個體化因素 體重和脂肪量的多少不同 服藥的負(fù)荷量和維持量也應(yīng)個體化三室開放模型藥物的清除半衰期同樣較長 因為藥物消除的過程實際是體內(nèi)分布的反過程 胺碘酮停藥后的清除半衰期大約為50 60d 少數(shù)人長達(dá)3 4個月 而5個半衰期的時間將更長 所以臨床應(yīng)用時 當(dāng)胺碘酮的維持劑量消減或藥物停服后一段時期 心律失常沒有發(fā)作時 不能過早地斷言 心律失常已被根治 或 該維持量十分恰當(dāng) 因為藥物此時還可能處于緩慢的排泄過程中 經(jīng)驗用藥 口服3 7h血藥濃度達(dá)峰值 4 5d開始起效 5 7d達(dá)開始出現(xiàn)抗心律失常效應(yīng) 1月左右可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度 600 1200mg d口服負(fù)荷1 2周 不一定能見到預(yù)期治療效果 但不代表遠(yuǎn)期無效停藥后作用仍可持續(xù)8 10d 單次口服800mg半衰期為4 6h 長期口服半衰期為13 30d 清除半衰期60天以上靜脈注射5min起效 達(dá)峰時間15 30分鐘 停藥后作用可持續(xù)20min 4h QT間期和T波改變 用藥后心電圖會出現(xiàn)QT延長 T波切跡 u波明顯 T波振幅下降以至ST改變等現(xiàn)象 這是藥物效應(yīng)的表現(xiàn)雖然胺碘酮延長QT 但是使心肌復(fù)極趨于一致 不宜以QT間期的值來決定是否減量或停藥 目前認(rèn)為可延長至0 50 0 55s QTc0 44s 藥代動力學(xué) 代謝 肝臟代謝 胺碘酮在體內(nèi)的清除主要通過肝細(xì)胞代謝 代謝時先脫碘 進而在肝臟通過細(xì)胞色素氧化酶脫乙基 生成胺碘酮在體內(nèi)的最主要的代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮 肝酶活性影響胺碘酮的代謝 最終導(dǎo)致療效的個體差異胺碘酮代謝后通過肝臟經(jīng)膽汁排泄 單次給藥后的清除半衰期18 36h 多次給藥后清除半衰期20 60d 長期給藥后清除半衰期可達(dá)數(shù)月 停藥1個月血藥濃度降低25 2個月血藥濃度降低50 9個月血漿還能檢出胺碘酮1 經(jīng)腎清除 腎病者不減量 單次口服達(dá)峰 4 7h 靜脈0 5h 生物利用度 50 分布容積大 5000L 達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度時間長 三室開放模型 穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間長達(dá)2 4周或更長達(dá)到穩(wěn)態(tài)的總量 10 15g 指南建議 10g 肝臟代謝 脫碘 脫乙基停藥一個月 血藥濃度降低25 二個月 血藥濃度降低50 胺碘酮藥代動力學(xué)小結(jié) 胺碘酮的藥代動力學(xué)胺碘酮的心血管作用及臨床應(yīng)用胺碘酮的副作用及處理 主要內(nèi)容 胺碘酮的電生理作用 多通道阻滯 III類藥物 混合性鉀通道阻滯劑 延長動作電位時程 主要延長3相 QT延長 對心肌三層K 通道均阻斷 復(fù)極離散度縮小 Tdp發(fā)生率低 胺碘酮的電生理作用 多通道阻滯 Na 通道阻滯 較輕 與利多卡因相似 快頻率依賴 促心律失常作用 I類藥物Ca2 通道阻滯 IV類藥物弱 抑制后除極 治療觸發(fā)性心律失常抑制 受體 抑制 阻滯 阻滯信息傳遞 減少 受體數(shù)量 作用 受體阻滯劑 無伴停藥后反跳 可與 受體阻滯劑合用 兼有4類藥物作用 單藥服用相當(dāng)于4種藥物小劑量的聯(lián)合應(yīng)用 胺碘酮的抗心律失常作用 I類 無致心律失常作用II類 無 阻滯劑副作用III類 Tdq減少IV類 負(fù)性肌力作用被抵消 降低外周阻力并且減慢心率 從而降低心肌耗氧量直接作用于冠脈血管平滑肌 增加冠脈流量非競爭性抑制 腎上腺素能受體靜注 5mg kg 擴冠作用出現(xiàn) 治療不穩(wěn)定型心絞痛 口服 治療勞力性 變異性心絞痛縮小梗死面積 改善預(yù)后 胺碘酮的作用 抗心肌缺血 靜脈注射降壓作用明顯 小劑量給藥即能出現(xiàn)給藥5mg kg時動脈壓下降特別適用于治療高血壓患者合并的心律失常靜脈降壓與助溶劑 聚山梨醇酯80 降壓作用有關(guān)口服無此作用 胺碘酮的作用 降低血壓 胺碘酮的作用 改善心功能 機制 擴張外周動脈 降低外周阻力 抑制 受體 減慢心率 減少氧耗 凈效應(yīng)增加心輸出量 有報道可增加心輸出量98 是治療心衰 心律失常少有的藥物 胺碘酮或可改善心衰患者左室收縮功能 VasileiosSousonis 2014年歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭大會上報告 20例心衰合并頻發(fā)室性早搏患者隨機分配到胺碘酮 標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組或標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組入組標(biāo)準(zhǔn)為LVEF 40 平均31 24小時PVC 7000 平均15444 幾乎所有患者同時還使用了 受體阻滯劑和ACEI或ARB 約一半的患者使用了醛固酮抑制劑在基線和6個月時 進行24小時動態(tài)心電監(jiān)測和超聲心動圖檢查 胺碘酮或可改善心衰患者左室收縮功能 VasileiosSousonis 2014年歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭大會上報告 兩組平均心率約為71bpm 與基線相比無明顯變化 左室收縮和舒張末期直徑與基線無明顯差異除了亞臨床甲狀腺功能減退 使用200mg 日的胺碘酮治療1年沒有發(fā)生其他副作用 胺碘酮兼有擴冠降壓改善心功能抗心律失常心血管四大疾病冠心病高血壓心力衰竭心律失常 胺碘酮的心血管作用 首選適應(yīng)證 在下列疾病中首選胺碘酮房顫 房撲的轉(zhuǎn)律和竇律的維持心功能不全伴心律失常心肌梗死后心律失常威脅生命的室速或室顫 猝死成活者 轉(zhuǎn)復(fù)房顫 房顫轉(zhuǎn)復(fù)流程圖 藥物降低心室率流程圖 房顫控制心室率 2014美國房顫 預(yù)激綜合征合并房顫 維持竇性心律 維持竇性心律流程圖 室速治療指南 胺碘酮在高級心肺復(fù)蘇中的應(yīng)用 AHA心肺復(fù)蘇指南 在CPR時 3次除顫和腎上腺素后使用胺碘酮由于能夠改善自主循環(huán)的恢復(fù) ROSC 率和入院存活率 胺碘酮是心臟驟停的一線抗心律失常藥 胺碘酮的藥代動力學(xué)胺碘酮的心血管作用及臨床應(yīng)用胺碘酮的副作用及處理 主要內(nèi)容 胺碘酮的給藥方法 口服 適應(yīng)癥 擇期心律失常或緊急心律失常靜脈的后續(xù)治療劑量 負(fù)荷量 10gA 1 2 1 8 日 住院 6 9片 日B 0 6 0 8 日 門診 3 4片 日維持量 房性 200 400mg室性 400 600mg 次年減量 出現(xiàn)副作用時刻提前減量 適應(yīng)癥 需要緊急控制 或致命性室性心律失常 快速性房顫劑量 負(fù)荷量 一般性 150mg推注10min以上 間隔10min 追加3 5次重癥 300mg維持量 前6小時 1mg min后18小時 0 5mg min起效時間 30min 胺碘酮的給藥方法 靜脈 靜脈胺碘酮副作用 靜脈炎 應(yīng)特別注意選用大靜脈 最好是中心靜脈給藥低血壓 心動過緩 急性靜脈應(yīng)用中可出現(xiàn)低血壓 心動過緩 因此需有心電和血壓監(jiān)護 靜脈胺碘酮副作用 肝功能損傷 制劑中的助溶劑 聚山梨酯80是靜脈胺碘酮肝損害的主要原因 聚山梨酯80對細(xì)胞膜有流化作用 使細(xì)胞膜的滲透性增加 轉(zhuǎn)氨酶漏出 通過抑制ATP酶活性 影響轉(zhuǎn)運載體P糖蛋白對胺碘酮的結(jié)合和運輸 通過抑制細(xì)胞色素氧化酶P 450同工酶CYP3A4 從而抑制胺碘酮的代謝 使胺碘酮在肝內(nèi)蓄積 導(dǎo)致肝細(xì)胞毒性 聚山梨酯80有降低血壓的作用 導(dǎo)致肝臟灌注不足 出現(xiàn)肝損害 靜脈胺碘酮注意事項 靜脈胺碘酮的使用劑量和方法也要因人而異 不同患者的劑量可有很大的差別 年齡 性別 體重 疾病等 應(yīng)根據(jù)心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況進行調(diào)節(jié)只給負(fù)荷量 不給維持量 藥物濃度不能維持只給維持量 不給負(fù)荷量 延遲起效時間 胺碘酮應(yīng)用 如何判斷療效 對于室速即刻終止作用弱 預(yù)防復(fù)發(fā)作用強增加靜脈負(fù)荷劑量是為了在數(shù)小時內(nèi)增加心肌組織的藥物水平 縮短起效時間 但充分發(fā)揮其電生理作用可能需要數(shù)天的時間靜脈應(yīng)用早期復(fù)發(fā)多由于胺碘酮的蓄積量尚不足 需追加負(fù)荷量或采取其它措施終止心律失常 等待藥物發(fā)揮充分療效 等待預(yù)防作用的出現(xiàn) QT間期和T波改變 只有在發(fā)生低血鉀或與其他延長QT的藥物協(xié)同時 才有產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)性室速的可能 服用胺碘酮的患者出現(xiàn)如腹瀉 嘔吐 大量利尿 飲食減少等情況應(yīng)及時檢查電解質(zhì) 以免發(fā)生低血鉀的協(xié)同作用致扭轉(zhuǎn)性室速 甲狀腺功能的改變 胺碘酮阻礙由T4向T3的轉(zhuǎn)化 產(chǎn)生rT3甲功檢測見T4 rT3 TSH輕度增高 T3輕度降低 此為胺碘酮的作用的生化標(biāo)志 并非副作用可繼續(xù)用藥如TSH升高大于用藥前3倍以上 提示出現(xiàn)甲減 T3上升則提示甲亢 甲低較甲亢多2 4倍慢性長期口服者應(yīng)定期檢查甲功有癥狀應(yīng)停藥 若無法停藥 可在治療甲狀腺疾病的同時繼續(xù)用藥 P450酶在藥物代謝中的地位 細(xì)胞色素P450酶 CYP450 是外源性化合物 藥物 的主要代謝酶 作用在藥物I相代謝 可催化多種外源性化合物的氧化和還原代謝 人體約有75 的藥物代謝通過CYP450酶進行 其對藥物在體內(nèi)的清除過程有重要意義 同時也是引起聯(lián)合用藥時產(chǎn)生藥物相互作用的主要因素 FDA消息 2008年8月8日 舒降之與胺碘酮合用 肌肉損傷 橫紋肌斷裂 腎衰竭 死亡危險增加 與胺碘酮合用的舒降之的劑量 20mg d時 危險的增加與劑量有關(guān) 雖然FDA2002年已修訂了說明書 說明此情況 但仍收到有關(guān)二者合用發(fā)生橫紋肌斷裂的報告 FDA再次告誡 二者合用危險增加 胺碘酮舒降之不合用 FDA消息 2011年6月8日 FDA建議 在服用胺碘酮 維拉帕米和地爾硫的患者中 辛伐他汀劑量不應(yīng)超過10mg 在服用氨氯地平和雷諾嗪的患者中 辛伐他汀劑量不應(yīng)超過20mg禁止辛伐他汀與伊曲康唑 酮康唑 泊沙康唑 紅霉素 克拉霉素 泰利霉素 人類免疫缺陷病毒 HIV 蛋白酶抑制劑 奈法唑酮 吉非貝齊 環(huán)孢素和達(dá)那唑等藥物聯(lián)用 總結(jié) 胺碘酮治療的優(yōu)勢 治標(biāo)又治本 治療心律失常同時治因 抗缺血治療冠心病改善心功能治療心衰 擴張血管治療高血壓治療總有效率高 作用優(yōu)于其他藥物 血流動力學(xué)不穩(wěn)定室速 室顫總有效率78 利多卡因 氟卡胺 溴芐胺無效 反復(fù)發(fā)作伴低血壓 胺碘酮有效率40 對室速 室顫 一級和二級預(yù)防明顯療效 重癥心衰一級預(yù)防死亡率下降33 5 猝死二級預(yù)防 存活率為78 預(yù)激綜合征合并房顫旁路前傳靜脈注射胺碘酮導(dǎo)致室顫 短期靜脈應(yīng)用時 胺碘酮主要抑制Ca2 通道 失活態(tài)的Na 通道及K 通道中的IKs等 加之其抗交感神經(jīng)的作用