HBsAg攜帶者血清中乙型肝炎核心抗體的動態(tài)研究.doc

1990年第12期HBsAg攜帶者血清中乙型肝炎核心抗體的動態(tài)研究 南京醫(yī)學院 洪德慶 戴漢民 周玲 王和玉對97例攜帶者進行了抗-HBc的六年動態(tài)觀察，結(jié)果：首次94例抗-HBc陽性者6年后陰轉(zhuǎn)率僅12.8%（12/94），其中以康復者最高，為13.5%（13/91），而慢活肝、病后攜帶者及無癥狀攜帶者無1例陰轉(zhuǎn)?？?HBc陽性率歷年變化是：康復者隨著HBsAg陰轉(zhuǎn)而逐年降低，且以低滴度為主，其他類型臨床轉(zhuǎn)歸者歷年居高不降，多為高滴度。97例中抗-HBcIgM陽性率為33.0%(32/97),其中慢活肝慢遷肝病后攜帶者無癥狀攜帶者輕度肝功能損害者，而康復者無1例陽性，有非常顯著性意義?？?HBcIgM陽性組血清中乙肝病毒傳染性標志物顯著高于陰性組。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）攜帶者（以下簡稱攜帶者）面廣量大，其中多數(shù)人不易陰轉(zhuǎn)，約1/2攜帶者有傳染性，不僅是乙肝的重要傳染源，且與肝硬變、肝癌有關(guān)。因此，對攜帶者進行長期隨訪，觀察血清中各種乙肝病毒標志物的動態(tài)變化及其與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，為乙肝防治提供依據(jù)是一個重要課題。為此，我們于1988年對1982年開始檢測抗-HBc（乙型肝炎核心抗體）的97例攜帶者進行了6年動態(tài)研究，報告如下。材料和方法 一 、研究對象 南京市中心血庫1972-1977年檢出的HBsAg陽性獻血者，經(jīng)8個月以上復查仍為陽性者共115例，經(jīng)隨訪到107例，應答率為93%，死亡10例，存活97例，男48例，女59例。 二 、研究方法 上述對象都建立登記卡，分別于1973 、77 、78 、80 、82 、83 、85 、88年各復查一次，每次復查除詳細問診及體檢外，均采空腹靜脈血檢測乙肝病毒標志物及肝功能。 三 、檢測項目及方法 (1)HBsAg（ELISA法）及抗-HBs（RIA法），為與過去對比，又分別用RPHA和PHA法；(2)HBeAg和抗-HBe（ELSA法）；(3)抗-HBc和抗-HBcIgM（ELISA法，1：100為陽性）; (4)多聚人血清白蛋白受體（PHSAR），用ELISA法；(5)HBV-DNA多聚酶（DNAP），用特異性免疫沉淀法；(6)ALT(改良奈氏法40單位為正常)；(7)TTT，濁度法。 四 、臨床轉(zhuǎn)歸診斷依據(jù) 康復指HBsAg陰轉(zhuǎn)，乙肝病毒傳染性指標均陰性，無肝炎癥狀、體征，肝功能正常。病后攜帶者指HBsAg持續(xù)陽性，觀察中曾發(fā)病，但目前無肝炎癥狀、體征，肝功正常。無癥狀攜帶者指HBsAg持續(xù)陽性，無肝炎史和癥狀 、體征，肝功歷次均正常。輕度肝功損害，指單項TTT異常，但不符合肝炎診斷。慢遷肝與慢活肝按1984年南寧全國病毒性肝炎學術(shù)會議修訂的診斷標準。 結(jié) 果 一 、抗-HBc歷年陽性率及6年后的變化97例中歷年檢測抗-HBc陽性率：1982年為96.9%（94/97），1983年為87.8%（72/82），1984年為85.1%（80/94），1985年為72.9%（70/96），1988年為87.6%（85/97）。6年來抗-HBc陽性率總趨勢是下降的，但幅度不大。首次檢測94例抗-HBc陽性者6年后變化：陰轉(zhuǎn)者占12.8%（12/94），滴度下降者35.1%（33/94），滴度不變者45.7%（43/94），滴度升高者6.4%（6/94）。按臨床轉(zhuǎn)歸分類，抗-HBc的陰轉(zhuǎn)率以康復者最高，為43.5%（10/23），慢遷肝為33.3%（1/3），輕度肝功損害為25%（1/4），而慢活肝 、病后攜帶者和無癥狀攜帶者中均無陰轉(zhuǎn)者，分別為0/8 、0/24 、0/35。六類轉(zhuǎn)歸者之間的抗-HBc陰轉(zhuǎn)率有非常顯著性差別（x2=31.8，p 0.001）。二 、抗-HBc與HBsAg轉(zhuǎn)歸的關(guān)系 1988年HBsAg陰轉(zhuǎn)組的抗-HBc陽性率非常顯著低于HBsAg持續(xù)陽性組，且抗-HBc低滴度（1：100）者多于陽性組，而高滴度（1：10000）者少與陽性組，均有顯著差別。提示隨著HBsAg陰轉(zhuǎn)，抗-HBc陽性率及滴度也隨之降低（見表1）。表1抗HBc與HbsAg攜帶轉(zhuǎn)歸的關(guān)系 抗HBc（+） 其中抗HBc陽性者滴度 HbsAg 例數(shù) 例數(shù) % 1：100 1：1000 1：10000 轉(zhuǎn)歸 例數(shù)% 例數(shù)% 例數(shù)%已陰轉(zhuǎn) 27 16 59.3 7 43.8 4 25.0 5 31.3持續(xù)陽性 70 69 98.6 5 7.2 26 37.7 38 55.1P值 0.001 0.005 0.05 三 、抗-HBc與臨床的關(guān)系1.首次94例抗-HBc陽性者歷年動態(tài)變化及其與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系：對首次抗-HBc陽性者進行6年后的臨床轉(zhuǎn)歸分類，從各類型轉(zhuǎn)歸者歷年抗-HBc動態(tài)變化看出，康復者抗-HBc陽性率逐年降低，而其他類型轉(zhuǎn)歸者陽性率仍很高，其中慢活肝、病后攜帶和無癥狀攜帶者抗-HBc陽性率達100%。1988年檢測結(jié)果康復者的抗-HBc陽性率顯著低于其他類型者，P0.05或0.01（見表2）。表2各類型臨床轉(zhuǎn)歸者歷次抗HBc動態(tài)變化 檢 康 復 檢 病后攜帶 檢 無癥狀攜帶 檢 輕度肝能損害 檢 慢遷肝 檢 慢活肝測 抗-HBc（+）測 抗-HBc（+） 測 抗-HBc（+） 測 抗-HBc（+） 測 抗-HBc（+） 測 抗-HBc（+）年份 例 例 % 例 例 % 例 例 % 例 例 % 例 例 % 例 例 % 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù) 數(shù)1982 23 22 95.7 24 23 95.8 35 34 97.1 4 4 100.0 3 3 100.0 8 8 100.0 1983 17 14 82.4 22 21 95.5 29 25 86.2 3 2 66.7 3 3 100.0 8 7 87.51984 22 13 59.1 24 23 95.8 33 32 97.0 4 2 50.0 3 3 100.0 8 7 87.51985 22 12 54.5 24 19 79.2 35 28 80.0 4 2 50.0 3 3 100.0 7 6 85.71988 23 13 56.5 21 24 100.0 35 35 100.0 4 3 75.0 3 2 66.7 8 8 100.0 2. 6年后抗-HBc滴度與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系：6年后85例抗-HBc陽性者的滴度，按臨床轉(zhuǎn)歸分類，康復組低滴度（1：100）者占46.2%，顯著高于病后攜帶 、無癥狀攜帶和慢活肝組。而康復組的高滴度（1：10000）者占30.8%，顯著低于慢活肝，其他均無顯著差別（見表3）。表36年后抗HBc滴度與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系臨床轉(zhuǎn)歸 抗HBc（+） 抗HBc滴度 例數(shù) 例數(shù) % 1：100 1：1000 1：10000類 型 例數(shù) % 例數(shù) % 例數(shù) %康 復 23 13 56.5 6 46.7 3 23.1 4 30.8病后攜帶 24 24 100.0 2 8.3 11 45.8 11 45.8無癥狀攜帶 35 35 100.0 2 5.7 13 37.1 20 57.1 輕度肝損 4 3 75.0 1 33.3 1 33.3 1 33.3慢 遷 肝 3 2 56.7 1 50.0 0 0 1 50.0慢 活 肝 8 8 100.0 0 0 2 25.0 6 75.0 合 計 97 85 37.5 12 14.1 30 35.3 43 50.6與：X7.1， P0.01 與：X5.9，P0.05與：X11.15 P0.01與：用四格表精確檢驗查表法, P0.05 四 、抗-HBcIgM檢測結(jié)果1. 抗-HBcIgM陽性率及其與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系：1988年檢測結(jié)果，抗-HBcIgM陽性率為33.0%（32/97）。其陽性率高低依次為：慢活肝（陽性率為75%，6/8）慢遷肝（66.7%，2/3）病后攜帶（41.7%，10/24）無癥狀攜帶（37.1%，13/35）輕度肝功損害（25%，1/4）康復者（0/23），有非常顯著性差別（X=20.5，自由度=5，p0.005）。 2. 抗-HBcIgM與ALT之間關(guān)系：抗-HBcIgM陽性組的ALT異常率為12.5（4/32）顯著高于抗-HBc陰性組（3.1%，2/65）（X=5.1，p0.05）。 3. 抗-hbcIgM與乙肝病毒傳染性標志物的關(guān)系：97例攜帶者中抗-HBcIgM陽性者的HBeAg 、DNAP和PHSAR的陽性率非常顯著高于抗-HBcIgM陰性者（見表4）。 表497例攜帶者抗HbcIgM與各項傳染性標志物的關(guān)系抗HBc 檢查 HbeAg（+） ENAP（+） PHSAR(+) IgM 人數(shù) 例數(shù) % 例數(shù) % 例數(shù) % 陽性 32 14 43.3 17 53.1 11 34.4 陰性 55 7 10.8 12 18.5 5 7.7 合計 97 21 20.6 29 29.9 16 16.5與：X13.8，P0.001 與：X12.3，P0.001 與：X11.1，P0.005討 論 一 、攜帶者體內(nèi)抗-HBc維持時間及其變化國內(nèi)外報告表明，HBsAg陽性者不僅抗-HBc陽性率高，且可長期存在，甚至可達20年以上，即使HBsAg消失后，抗-HBc仍可維持數(shù)年。本文經(jīng)6年觀察表明，除康復者隨著HBsAg陰轉(zhuǎn)而抗-HBc陽性率逐年降低外，其余攜帶者歷次檢測抗-HBc陽性率均為高水平。1988年檢測結(jié)果，70例持續(xù)攜帶者中，抗-HBc陽性率達98.6%。首次94例抗-HBc陽性者6年后僅有12.8%的人抗-HBc陰轉(zhuǎn)，有5.7%的人滴度不降，甚至有6.4%的人滴度身升高。有7例1982年HBsAg已陰轉(zhuǎn)，而抗-HBc6年中始終陽性。以上研究結(jié)果說明，慢性乙肝病毒感染者抗-HBc確能長期存在，即使HBsAg已陰轉(zhuǎn)，抗-HBc仍能持續(xù)至少6年，與國內(nèi)外報告一致。但HBsAg陰轉(zhuǎn)者的抗-HBc陽性率及抗-HBc滴度均顯著低于HBsAg持續(xù)攜帶者，證明隨著HBsAg陰轉(zhuǎn)抗-HBc陽性率也降低。 二 、 抗-HBc與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系 表2和表3說明，各類型臨床轉(zhuǎn)歸者首次抗-HBc陽性率均達95%以上，而末次的陽性率以康復者最低（56.5%），且已低滴度者占多數(shù)。而其他類型轉(zhuǎn)歸者不但抗-HBc陽性率高（特別是慢活肝 、病后和無癥狀攜帶者均達100%），且多為高滴度。表面攜帶者臨床轉(zhuǎn)歸與其首次抗-HBc滴度無關(guān)，但最后一次滴度可反映攜帶者轉(zhuǎn)歸的好壞，即抗-HBc陰轉(zhuǎn)或滴度降低者，臨床轉(zhuǎn)歸多能康復。這種情況文獻中尚未見到，有待今后繼續(xù)研究進一步證實。 三 、 抗-HBcIgM陽性率及其與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系 用ELISA法檢測攜帶者中抗-HBcIgM的陽性率，國外一些報告為27-83%，國內(nèi)汪義和等報告為50%（15/30），本文為33.0%（32/97）。Dormeyer等經(jīng)4年隨訪，無癥狀攜帶者均可檢出抗-HBc，其中抗-HBcIgM陽性率為75%（56/75），并認為這種現(xiàn)象說明攜帶者體內(nèi)存在著低滴度的HBcAg，它能刺激機體持續(xù)產(chǎn)生抗-HBcIgM。 目前認為?？?HBcIgM是具有傳染性和持續(xù)HBV復制的標志。Sjogren等報告，在38例慢活肝中有乙肝病毒復制的病人抗-HbcIgM為陽性，而在病毒復制標記（HBV-DNA、DNAP）消失的病人中抗-HBcIgM也陰轉(zhuǎn)。Cappel等報告，9例抗-HBcIgM陽性的慢活肝中有7例持續(xù)存在HBeAg和DNAP。本文表4中抗-HBcIgM陽性者血清中各項乙肝病毒傳染性標志物的陽性率均非常顯著地高于抗-HBcIgM陰性者，充分證實上述論斷。從上述各作者報告的攜帶者中抗-HBcIgM陽性率來看，約有1/2的攜帶者有傳染性，應作為傳染源管理。 關(guān)于抗-HBcIgM與臨床轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，本問顯示：抗-HBcIgM陽性率以慢活肝和慢遷肝較高，病后及無癥狀攜帶者也分別有41.7%和37.1%的人陽性，而康復者卻無1例陽性，與文獻報告一致。值得注意的是，抗-HBcIgM陽性組肝功能異常率顯著高于陰性組，說明抗-HBcIgM持續(xù)陽性者預后欠佳，應密切觀察。也說明抗-HBcIgM的檢測對e抗原陰性而有活動性肝病者的診斷特別有幫助。參考文獻 內(nèi)藤纮彥：肝臟 1976，17：283 Hoofungle JH et aL：Lancet