藥物化學(xué)-抗生素.ppt

第十九章抗生素 Antibiotics 2 概述 1 抗生素定義2 抗生素特點(diǎn)3 抗生素作用4 抗生素作用機(jī)制5 抗生素分類 3 概述 1 定義 抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物 在小劑量的情況下能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活 而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性 2 特點(diǎn) 由生物體產(chǎn)生或人工合成低濃度有機(jī)物質(zhì)對(duì)他種生物體有抑制作用 Antibiotics 4 3 作用 抗菌 真菌 細(xì)菌 抗腫瘤 博來霉素治療皮膚癌 抗寄生蟲 巴龍霉素 氨基糖甙類 治療阿米巴痢疾 心腦血管疾病 兩性霉素B具有降膽固醇作用他汀類美伐他汀 桔青霉菌中產(chǎn)生 刺激植物生長(zhǎng) 赤霉素 概述 5 4 作用機(jī)制 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁 作用機(jī)制 概述 6 5 分類 按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 概述 7 第一節(jié) 內(nèi)酰胺類抗生素 LactamAntibiotics 8 發(fā)現(xiàn)第一個(gè)用于臨床的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得 青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個(gè)現(xiàn)象的意外觀察 而我唯一的功勞僅是沒有忽視觀察 A Fleming 內(nèi)酰胺類抗生素 LactamAntibiotics 9 內(nèi)酰胺類抗生素 LactamAntibiotics 結(jié)構(gòu)確認(rèn)英國(guó)女科學(xué)家霍吉肯 DorothyHodgkin 用X 射線方法確證青霉素等的分子結(jié)構(gòu)獲得1964年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)其發(fā)現(xiàn)為通過修飾天然產(chǎn)物和全合成改進(jìn)的抗生素奠定了基礎(chǔ) 10 內(nèi)酰胺類抗生素 LactamAntibiotics 發(fā)展青霉素開創(chuàng)抗生素藥物新紀(jì)元1940s 1960s天然抗生素開發(fā)高潮 許多至今使用1960s開始開發(fā)更具優(yōu)勢(shì)的半合成抗生素 11 內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征 指分子中含有由四個(gè)原子組成 內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán) 和細(xì)菌作用時(shí) 內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生酰化作用抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成分子張力比較大 使化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定 易發(fā)生開環(huán) 導(dǎo)致失活 12 內(nèi)酰胺抗生素的分類 經(jīng)典 內(nèi)酰胺抗生素 Cephalosporins頭孢菌素類 Penicillins青霉素類 非經(jīng)典 內(nèi)酰胺抗生素 13 內(nèi)酰胺抗生素的分類 經(jīng)典 內(nèi)酰胺抗生素 Cephalosporins頭孢菌素類 Penicillins青霉素類 非經(jīng)典 內(nèi)酰胺抗生素 14 青霉素類Penicillins Benzylpenicillin青霉素G 又名芐青霉素 盤尼西林用發(fā)酵的方法進(jìn)行制備臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽 粉針劑 治療G 菌感染的首選藥物 天然青霉素NaturalPenicillins 15 NaturalPenicillins 青霉素類Penicillins 16 青霉素G的結(jié)構(gòu)特征 氫化噻唑環(huán) 內(nèi)酰胺環(huán) 2位羧基 6 位酰胺側(cè)鏈 結(jié)構(gòu)組成 17 青霉素G的結(jié)構(gòu)特征 立體化學(xué) 母核由 內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合而成稠合環(huán)不共平面沿著C 5和N 1軸折疊母核三個(gè)手性中心2S 5R 6R活性必須 R R S 18 青霉素G的結(jié)構(gòu)特征 結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 母核 內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成二個(gè)環(huán)的張力都比較大環(huán)中羰基和氮的孤對(duì)電子不能共軛易受親核或親電試劑進(jìn)攻 使 內(nèi)酰胺環(huán)破裂 19 1對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定 發(fā)生裂解2對(duì)稀酸不穩(wěn)定 發(fā)生重排3堿性或酶 水解4生產(chǎn) 貯存 使用過程 開環(huán)聚合 青霉素G的化學(xué)性質(zhì) 青霉素分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定 20 對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定 發(fā)生裂解 青霉素G的化學(xué)性質(zhì) 21 對(duì)稀酸不穩(wěn)定 發(fā)生重排 青霉素G的化學(xué)性質(zhì) 22 對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定 發(fā)生重排 青霉素G的化學(xué)性質(zhì) 對(duì)稀酸不穩(wěn)定 發(fā)生重排 23 對(duì)堿不穩(wěn)定 水解 青霉素G的化學(xué)性質(zhì) 24 對(duì) 內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 水解 青霉素G的化學(xué)性質(zhì) 25 生產(chǎn) 貯存 使用過程 開環(huán)聚合 青霉噻唑聚合物 青霉素G的化學(xué)性質(zhì) 引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物內(nèi)源性過敏原聚合程度越高 過敏反應(yīng)越強(qiáng)嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡 26 優(yōu)點(diǎn) 安全 價(jià)廉 療效確切 臨床仍在大量使用 缺點(diǎn) 對(duì)酸堿不穩(wěn)定耐藥性過敏反應(yīng) 雜質(zhì)抗菌譜比較狹窄對(duì)G 效果比對(duì)G 的效果好 青霉素G小結(jié) 27 Semi syntheticAntibiotics 不耐酸耐酸的青霉素不耐酶耐酶的青霉素窄譜廣譜的青霉素 耐酸 耐酶 廣譜 28 2 Semi syntheticAntibiotics 耐酸的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素 29 耐酸青霉素 6位酰胺側(cè)鏈 位碳原子有吸電性取代基 引入電負(fù)性的O 誘導(dǎo)效應(yīng) 阻礙羰基電子向 內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移增加對(duì)酸的穩(wěn)定性 Designprincipleofacid resistantPenicillins 青霉素V可口服 30 Designprincipleofenzyme resistantPenicillins 青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細(xì)菌產(chǎn)生的 內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效 通過改變6位側(cè)鏈 引入立體障礙大的基團(tuán) 可以阻止青霉素和 內(nèi)酰胺酶的活性中心作用 同時(shí)可以限制側(cè)鏈的單鍵旋轉(zhuǎn) 迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型 降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性保護(hù)了分子中的 內(nèi)酰胺環(huán) 31 耐酶 側(cè)鏈引入空間位阻較大基團(tuán) 甲氧西林 有較大空間位阻 阻礙化合物與酶活性中心結(jié)合萘夫西林 Designprincipleofenzyme resistantPenicillins 32 Designprincipleofbroad spectrumPenicillins 青霉素N 對(duì)G 菌的作用低于青霉素G 但卻對(duì)G 菌卻顯示較強(qiáng)的抑制作用 分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性 廣譜 側(cè)鏈引入NH2 COOH SO3H等親水性基團(tuán) 33 氨芐西林為第一個(gè)廣譜青霉素 對(duì)G 菌 G 菌都有較強(qiáng)抑制作用 口服吸收差 羧基酯化 制成前藥 改善吸收效果 Ampicillin氨芐西林 匹氨西林Pivampicillin Designprincipleofbroad spectrumPenicillins 廣譜 側(cè)鏈引入NH2 COOH SO3H等親水性基團(tuán) 34 Amoxicillin阿莫西林 對(duì)酸穩(wěn)定 口服吸收好 其的抗菌譜和氨芐西林相同 臨床上主要用于泌尿系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 膽道等的感染 羥氨芐西林 Designprincipleofbroad spectrumPenicillins 廣譜 側(cè)鏈引入NH2 COOH SO3H等親水性基團(tuán) 35 在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時(shí) 由于能迅速穿透多種G 菌的細(xì)胞膜 作用強(qiáng)而迅速 抗菌譜更廣 對(duì)綠膿桿菌的作用增強(qiáng) Piperacillin哌拉西林 將 NH2?；瘮U(kuò)大抗菌譜 Designprincipleofbroad spectrumPenicillins 36 3 青霉素的構(gòu)效關(guān)系 37 4 半合成青霉素的合成Semi syntheticmethodsforPenicillins 6 APA是半合成青霉素的主要中間體 以PenicillinG為原料 在偏堿性條件下經(jīng)青霉素?；高M(jìn)行酶解而得 6 氨基青霉烷酸 6 APA 38 6 APA是半合成青霉素的主要中間體 4 半合成青霉素的合成Semi syntheticmethodsforPenicillins 39 1 酰氯法 2 酸酐法 3 DCC法 得到6 APA后 再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合 40 二 頭孢菌素類Cephalosporins 1 天然頭孢 2 半合成頭孢 3 頭孢類構(gòu)效關(guān)系 4 頭孢類合成方法 41 1 天然頭孢 頭孢菌素C CephalosporinC 頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)母核由 內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成 穩(wěn)定性 四元環(huán)駢六元環(huán) 稠合體系環(huán)張力比青霉素小環(huán)結(jié)構(gòu)中C 2與C 3雙鍵與N 1未共用電子對(duì)共軛比青霉素更穩(wěn)定 42 1 NaturalCephalosporins 頭孢菌素C 抗菌譜廣 毒性較小 但由于抗菌活性遠(yuǎn)低于其半合成頭孢菌素 所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用 CephalosporinC 43 C 位乙酰氧基引起活性降低 較好的離去基團(tuán)C 2 3間的雙鍵及 內(nèi)酰胺環(huán)成較大的共軛體系易接受親核試劑對(duì) 內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻C 3位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去 導(dǎo)致 內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)Cephalosporins失活 1 天然頭孢 44 2 半合成頭孢類 7位酰胺基取代基 抗菌譜的決定基團(tuán) 對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾 可擴(kuò)大抗菌譜 提高抗菌活性 增加對(duì) 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 7位氫原子 以甲氧基取代可增加 內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性 環(huán)中的S原子 影響抗菌效力 將其改為碳或氧可提高抗菌活性 3位取代基 提高抗菌活性 影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)的性質(zhì) 改造部位 45 半合成Cephalosporins衍生物分類 46 耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐藥肺炎鏈球菌感染常見的革蘭氏陰性菌感染 2010年10月29日美國(guó)FDA批準(zhǔn) 五代頭孢 頭孢洛林酯 Ceftarolinefosamil 47 對(duì)G 作用強(qiáng) 對(duì)G 的 內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱 較易產(chǎn)生耐藥性 第一代頭孢 頭孢氨芐Cefalexin 口服吸收好 對(duì)G 菌活性好 主要用于呼吸道 泌尿道 皮膚和軟組織 生殖器官等部位感染的治療 先鋒霉素 48 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別 對(duì)G 的抗菌效能與第一代相近或較低 而對(duì)G 的作用較第一代強(qiáng) 對(duì)多數(shù) 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 抗菌譜較第一代廣 第二代頭孢 頭孢呋辛Cefuroxime 49 第三代頭孢菌素側(cè)鏈結(jié)構(gòu)特征2 氨基噻唑 甲氧肟基由于亞胺基雙鍵的引入 使其具有順反異構(gòu) 順式體對(duì)多數(shù) 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性 第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣 對(duì)革蘭氏陰性菌的作用活性強(qiáng) 但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的活性比第一代差 部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強(qiáng) 第三代頭孢 50 頭孢噻肟Cefotaxime 第三代頭孢 耐酶 廣譜甲氧肟基對(duì) 內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用2 氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力 51 頭孢曲松Ceftriaxone 頭孢他啶Ceftazidime 頭孢克肟Cefixime 頭孢曲松的抗菌譜和頭孢克肟相似 需注射給藥 頭孢他啶對(duì)G 菌的作用突出 對(duì)綠膿桿菌的作用比其它抗生素強(qiáng) 頭孢克肟對(duì) 內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定 可口服 2 Semi syntheticCephalosporins 52 3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán) 增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力 具有較強(qiáng)的抗菌活性 頭孢匹羅 FourthgenerationofSemi syntheticCephalosporins 53 3 半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系 54 4 半合成方法 7 氨基頭孢烷酸 7 ACA 和7 氨基去乙酰氧基頭孢烷酸 7 ADCA 是半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料 7 ACA 7 ADCA 得到7 ACA和7 ADCA后 采用半合成青霉素類似的合成方法 酰氯法 酸酐法和DCC法 進(jìn)行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn) 55 例 頭孢氨芐的合成 4 Semi syntheticmethodsforCephalosporins 56 三 非經(jīng)典的 內(nèi)酰胺抗生素和 內(nèi)酰胺酶抑制劑Nonclassical LactamAntibioticsand LactamaseInhibitors 57 非經(jīng)典的 內(nèi)酰胺抗生素 1 碳青霉烯2 氧青霉烷3 青霉烷砜類4 單環(huán) 內(nèi)酰胺抗生素 亞胺培南克拉維酸舒巴坦氨曲南 內(nèi)酰胺酶抑制劑 58 1 碳青霉烯類 Carbapenems 沙納霉素 硫霉素 Thienamycin 抗菌譜較廣 抗菌作用強(qiáng) 對(duì) 內(nèi)酰胺酶也有較強(qiáng)的抑制作用 缺點(diǎn) 化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定 且在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解 59 亞胺培南Imipenem 為沙納霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生物 化學(xué)穩(wěn)定性增加 對(duì)大多數(shù) 內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 臨床常與腎肽酶抑制劑西拉司丁合用抗菌活性和抑酶作用均比沙納霉素強(qiáng) 尤其對(duì)脆弱桿菌 綠膿桿菌有高效 1 碳青霉烯類 Carbapenems 60 2 氧青霉素類 克拉維酸ClavulanicAcid 第一個(gè)用于臨床的 內(nèi)酰胺酶抑制劑 單獨(dú)使用無效 常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效 臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧格門汀 可使阿莫西林增效130倍 用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染 氫化異噁唑環(huán) 61 3 青霉烷砜類 舒巴坦Sulbactam 為不可逆競(jìng)爭(zhēng)性 內(nèi)酰胺酶抑制劑 抑酶活性比克拉維酸稍差 與氨芐西林合用時(shí) 能顯著提高抗菌活性 但不太穩(wěn)定 極易破壞失效 62 互聯(lián)體前藥 舒它西林 雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物舒巴坦口服吸收少Ampicillin與Sulbactam1 1以次甲基相連形成口服后迅速吸收非特定酯酶的作用水解較高的血清濃度的Ampicillin和Sulbactam 氨芐西林 舒巴坦 63 4 單環(huán) 內(nèi)酰胺類 氨曲南Aztreonam 改變了人們認(rèn)為 內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個(gè)環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點(diǎn)在N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)有利于 內(nèi)酰胺環(huán)打開C 2位的a 甲基可以增加Aztreonam對(duì) 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性在C 3上加入一個(gè)非天然的氨噻唑基 64 氨曲南Aztreonam 對(duì)需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性對(duì)需氧的革蘭氏陽(yáng)性菌和厭氧菌作用較小對(duì)各種 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 耐受性好 副作用發(fā)生機(jī)會(huì)少 未發(fā)生過敏性反應(yīng) 而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過敏反應(yīng) 能透過血腦屏障副反應(yīng)少 4 單環(huán) 內(nèi)酰胺類 65 小結(jié) 重點(diǎn)藥物青霉素 阿莫西林 頭孢氨芐半合成青霉素和半合成頭孢菌素改造方法 分類特點(diǎn)6 APA 7 ADCA 合成 內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征和構(gòu)效關(guān)系 內(nèi)酰胺抗生素和酶抑制劑增效的原理 66 1 抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為哪幾大類 各舉一例藥物 2 為什么青霉素G不能口服 而青霉素V卻可以口服 為什么青霉素G的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型 3 簡(jiǎn)述尋找耐酸 耐酶 廣譜青霉素的研究方法 思考題 67 TetracyclineAntibiotics 第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素 68 苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu) C 4為 結(jié)構(gòu) 由放線菌產(chǎn)生 天然四環(huán)素類具有易產(chǎn)生耐藥性 化學(xué)結(jié)構(gòu)在酸 堿條件下不穩(wěn)定等缺點(diǎn) 天然四環(huán)素類 天然四環(huán)素類 金霉素 現(xiàn)已少用 通常制成金霉素軟膏土霉素 副作用大 已淘汰四環(huán)素 常用 制成鹽酸鹽 69 70 理化性質(zhì) 1酸堿性2穩(wěn)定性 酸性消除 酸性異構(gòu)化 二甲氨基 堿性異構(gòu)化 內(nèi)酯結(jié)構(gòu)3和金屬離子的反應(yīng) 同沙星類 化學(xué)性質(zhì) 一 酸堿性 酸堿兩性酸性 烯醇結(jié)構(gòu)堿性 二甲氨基 71 化學(xué)性質(zhì) 穩(wěn)定性弱酸 脫水消除1 酸性條件下強(qiáng)酸 差向異構(gòu)化 72 理化性質(zhì) 脫水消除導(dǎo)致藥物活性消失差向異構(gòu)化導(dǎo)致活性下降 毒性增加 73 理化性質(zhì) 穩(wěn)定性 堿性條件下 經(jīng)電子轉(zhuǎn)移 重排 開環(huán) 最終生成無活性內(nèi)酯結(jié)構(gòu) 74 理化性質(zhì) 與金屬離子反應(yīng)四環(huán)素類可與多種金屬離子形成不溶性鹽或絡(luò)合物 從而降低該類藥物藥效 且鈣絡(luò)合物呈黃色沉淀可沉積于骨骼和牙齒上 影響骨骼生長(zhǎng) 產(chǎn)生四環(huán)素牙 75 76 抗菌譜 各種G 和G 菌引起的感染不足之處細(xì)菌對(duì)這類抗生素耐藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重毒副作用較多穩(wěn)定性差 體內(nèi)易代謝失活臨床應(yīng)用受到一定的限制 77 半合成四環(huán)素類 針對(duì)四環(huán)素不穩(wěn)定因素 其中6位羥基為酸性變質(zhì)主要基團(tuán) 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其并非活性基團(tuán) 故半合成四環(huán)素類改造主要方向是去除6位羥基 得到多西環(huán)素 米諾環(huán)素 美他環(huán)素等 78 79 第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素 AmiaoglycosideAatibiotics 80 AminoglycosideAntibiotics的類型 按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為4類 鏈霉素卡那霉素類慶大霉素類新霉素 81 氨基糖甙類抗生素結(jié)構(gòu)特征 苷元 1 3二氨基肌醇糖 氨基糖 鏈霉素Streptomycin 鏈霉胍 鏈霉糖 N 甲基 L 葡萄糖胺 鏈霉胺 82 AminoglycosideAntibiotics的共性 性質(zhì) 氨基糖與氨基醇形成的苷 呈堿性 臨床多用硫酸鹽含苷鍵 易水解 作用特點(diǎn) 毒性大 除腎毒性外 對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有毒性而引起失聰 耳毒性 抗菌譜廣 對(duì)耐酸性結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用 鏈霉素 卡那霉素等 抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用 易產(chǎn)生耐藥性 鈍化酶 83 臨床藥物 鏈霉素 抗結(jié)核一線藥物 抗結(jié)核作用強(qiáng) 但副作用大卡那霉素 廣譜抗菌藥 副作用大 易耐藥 臨床常用其衍生物 阿米卡星 阿貝卡星 慶大霉素 廣譜抗生素 常用于銅綠假單孢菌感染 臨床較為常用新霉素 極少使用 鏈霉素性質(zhì) 一 茚三酮反應(yīng)氨基糖苷類藍(lán)紫色二 硫酸鹽鑒別 與BaCl2生成白色沉淀三 N 甲基葡萄糖胺反應(yīng)鏈霉素N 甲基葡萄糖胺紅色 慶大霉素 84 茚三酮 水解 對(duì)二甲氨基苯甲醛 鏈霉素性質(zhì) 85 鏈霉胍橙紅色鏈霉素鏈霉糖麥芽酚紫紅色 水解 OH 8 羥基喹啉 次溴酸鈉 坂口反應(yīng) 重排 Fe3 麥芽酚反應(yīng) 86 第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素MacrolideAntibiotics 87 結(jié)構(gòu)特征分子中含有一個(gè)14元或16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu) 通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6 去氧糖縮合成堿性的苷 化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定 在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解 遇堿性條件內(nèi)酯環(huán)水解 在體內(nèi)也易被酶分解毒性較低 無嚴(yán)重不良反應(yīng) 作用機(jī)理為抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成 大環(huán)內(nèi)酯類的共性 88 組分通常指ErythromycinA雜質(zhì)組分B和CC的活性較弱 只為A的1 5 而毒性則為5倍 B活性低毒性大 紅霉素Erythromycin 大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物 89 堿性甙紅霉內(nèi)酯環(huán)14原子大環(huán) 無雙鍵 偶數(shù)碳上有六個(gè)甲基 9位羰基 C 3 C 5 C 6 C 11 C 12共有五個(gè)羥基C 3與去氧氨基糖相連C 5與克拉定糖連結(jié) 紅霉素Erythromycin 紅霉內(nèi)酯環(huán) 去氧氨基糖 克拉定糖 大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物 90 克拉定糖 紅霉素Erythromycin 對(duì)G 有很強(qiáng)的抗菌作用對(duì)G 百日咳桿菌 流感桿菌 淋球菌 腦膜炎球菌等亦有效 而對(duì)大多數(shù)腸道G 桿菌則無活性耐青霉素的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物 大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物 91 不穩(wěn)定性多個(gè)羥基及9位羰基在酸性條件下不穩(wěn)定易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合 紅霉素水溶性小 只能口服 但在胃酸中不穩(wěn)定 易分解迅速失去活性 紅霉素Erythromycin 大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物 92 大環(huán)內(nèi)酯類代表藥物 化學(xué)性質(zhì) 1 堿性 內(nèi)酯環(huán)水解開環(huán)2 酸性 1 苷鍵水解2 大環(huán)降解 93 紅霉素 8 9 脫水 6 9 半縮酮 6 9 9 12 螺旋酮 紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定 94 一 成鹽或成酯成鹽 增加溶解度供注射紅霉素乳糖醛酸鹽成酯 增加穩(wěn)定性 改善苦味 延長(zhǎng)作用時(shí)間等 均為前藥紅霉素碳酸乙酯紅霉素硬脂酸酯琥乙紅霉素依托紅霉素 紅霉素半合成衍生物 95 二 針對(duì)紅霉素酸降解的機(jī)制對(duì)大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行改造 在紅霉素在酸降解反應(yīng)中 參與反