給藥劑量換算22060.doc

一.我們在實驗中估算一種藥物或化合物的使用劑量的時候，差不多是來源于兩條途徑：一種方法為查文獻(xiàn)，參考別人使用的劑量。有時有現(xiàn)成的，可直接用。有時沒有我們所用動物的劑量，但有其它實驗動物的。也有的是有臨床用量的，但沒有實驗動物的。這樣，我們就得進(jìn)行換算。另一種方法就是根據(jù)自己或文獻(xiàn)上有關(guān)急性毒性的數(shù)據(jù)來進(jìn)行估算，以期采用合適的劑量。2 不同動物給藥劑量的換算：1. 折算系數(shù)法：A. 根據(jù)徐叔云教授主編的藥理實驗方法學(xué)中人和動物體表面積比值劑量表。對此表說明：a.此表所得到的比值是根據(jù)體表面積計算出來。 b.所有的比值都是根據(jù)點對點的關(guān)系計算出來的，即質(zhì)量完全按照藍(lán)色數(shù)字計算出來的，如果質(zhì)量有所改變時，對比值將會造成一定的偏差。c.表中數(shù)據(jù)的值=橫欄動物的重量*給藥劑量/豎欄動物的重量*給藥劑量。d.給藥劑量一般用mg/kg為單位，對于臨床給藥劑量有時單位為每天服用Xmg，要進(jìn)行單位轉(zhuǎn)換。如：質(zhì)量為70kg的人每天服用50mg藥物，應(yīng)該如下轉(zhuǎn)化：50mg/70kg= 0.7mg/kgB.根據(jù)上表進(jìn)行劑量換算的方法：如：人的臨床劑量為Xmg/kg,換算成大鼠的劑量：大鼠的劑量X mg/kg70kg0.018/200gX mg/kg70kg0.018/0.2kg6.3 X mg/kg.C.以上述方法類推可得到其他動物與人的劑量換算關(guān)系，如下表：D.2. 體表面積法：A. 原理：根據(jù)能量代謝原理，人和動物的向外界釋放的能量與體表面基本成正比的關(guān)系。很多研究指出：基礎(chǔ)代謝率、熱卡、肝腎功能、血藥濃度、血藥濃度_時間曲線的曲線下面積（AUC）、肌酐（Cr）、Cr清除率、血液循環(huán)等都與體表面積基本成正比，因此按照動物體表面積計算藥物劑量比體重更為合理。B. 轉(zhuǎn)換的公式為：a動物的體表面積/b動物的體表面積=a動物的給藥劑量/b動物的給藥劑量。 如：C. 體表面積=體型系數(shù)*體重2/3.各動物的的體型系數(shù)如下表：（認(rèn)為可能根據(jù)一定的經(jīng)驗數(shù)據(jù)總結(jié)出來）D.計算舉例：體重為70kg人的臨床劑量為Xmg/kg,換算成200g大鼠的劑量：人的體表面積為：0.1(70)2/3=1.722大鼠的體表面積0.09(0.2)2/3=0.0306體表面積比（大鼠人）0.0306/1.722=0.0177=0.018（折算系數(shù)值就是用此種方法計算出來的）200g大鼠的給藥劑量=70kg*X*0.018/200g=6.3Xmg/kg3. 兩種方法的比較：A. 從結(jié)果的準(zhǔn)確程度來說：應(yīng)用體表面積法計算更加的準(zhǔn)確。B. 從計算結(jié)果的方便程度來說，應(yīng)用折算系數(shù)法更加方便。其實從上面的計算結(jié)果可以看出，折算系數(shù)也是按照體表面積計算而來，只是它應(yīng)用了一個規(guī)定的質(zhì)量值。當(dāng)動物的質(zhì)量發(fā)生變化時，用折算系數(shù)法得到的值與體表面積法就有一定的誤差。C. 兩種計算方法過程：如：以大鼠為例。設(shè)人的劑量為X mg/kg，體重70kg. 大鼠體重為150g時：按折算系數(shù)算：大鼠的劑量 6.3 X mg/kg 150g大鼠的總給藥量為：0.156.3 X mg/kg0.945X mg按體表面積計算：大鼠的體表面積0.09（0.15）2/3=0.02525人的體表面積1.722體表面積比（大鼠人）0.025251.722=0.01466150g大鼠的總給藥量為：X mg/kg700.01466=1.0262 X mgD.將折算系數(shù)法計算得到的劑量與體表面積得到的劑量相比較可得：當(dāng)大鼠體重在170230g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在5%以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在150260g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在10%以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在120300g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在15%以內(nèi)；當(dāng)大鼠體重在100340g范圍內(nèi)，按折算系數(shù)計算劑量的相對誤差在20%以內(nèi)。 我們大多數(shù)情況下，大鼠在實驗期間的體重在180250g。這樣，我們按折算系數(shù)算出來的劑量，其相對誤差不會超過10%.基本上能接受。如果比較均勻，在180220g，則相對誤差在5%以內(nèi)。這是完全可以接受的。故在以后做藥代實驗選擇動物時一般選擇200g左右為好。 4.小結(jié)A. 從以上的結(jié)果可以看出，由于在實驗過程中，藥物的溶解，給量準(zhǔn)確性問題，誤差在10%以內(nèi)是完全可以接受的。故可以放心的使用折算系數(shù)法進(jìn)行計算給藥劑量的換算。B. 由于人的重量平均值達(dá)到70KG。選擇在60kg更為合適一些。將折算系數(shù)表按人60KG折算后得到下表：不同實驗動物與人的等效劑量比值（注：劑量按mg/kg算）動物小鼠大鼠豚鼠兔貓猴狗劑量比值（60kg）8.655.985.153.112.590.9981.78劑量比值（55kg）8.15.614.822.912.430.931.662 不同給藥途徑之間的劑量換算：1. 原理：應(yīng)用絕對生物利用度=藥物吸收量/靜脈給藥量。在進(jìn)行換算時，通常以靜脈為參照，比較其他給藥途徑占靜脈的幾分之幾來衡量。2.有藥理書上表示如下：以口服量為100時：皮下注射量為3050，肌肉注射量為2030，靜脈注射量為25。3. 不同給藥途徑換算表（根據(jù)實際經(jīng)驗換算）：說明：給藥劑量可參照此表進(jìn)行換算，但由于不同藥物的生物利用度不同，有的口服吸收達(dá)80%左右，有的極低，此表只是取了一個平均值，導(dǎo)致有時按此表進(jìn)行換算后得不到相差不多的結(jié)果。故給藥劑量最好以實驗數(shù)據(jù)為標(biāo)準(zhǔn)。 三.局部給藥時劑量的換算：1. 有時候，我們做的雖然是在體實驗，卻是局部給藥2.A.如果只是看藥物在局部的作用（如：燒傷），就和人體用相同的劑量。即用于人體多少面積涂多少藥，動物也是多少面積涂多少藥。不過，要注意一點，這是我們設(shè)想實驗動物對此藥敏感程度與人相同的情況下。B.如果是看藥物透皮吸收，也就是說，把皮膚只當(dāng)作一個給藥途徑，最終在體內(nèi)發(fā)揮作用。由于此過程實際上就相當(dāng)于體內(nèi)給藥了，仍然按前面所述的等效劑量給藥。 4 LD50和藥效學(xué)劑量的換算：A. 對于一個全新的化合物，涉及藥效學(xué)劑量的思路一般是先做出LD50，或最大耐受劑量（MTD）。 B.選擇藥效學(xué)的劑量：一般藥理書上選擇LD50的1/10，1/20，1/30的劑量作為藥效學(xué)的高、中、低劑量。C.上述的選擇有一個預(yù)試的過程，需要根據(jù)實驗不斷地調(diào)整劑量，有一作者的想法：a. 藥物的療效跟毒性都是相互的，一般選擇藥物的LD5（引起動物5%死亡）作為最高有效劑量。b. 藥物L(fēng)D5,LD1和LD50之間的關(guān)系：LD5s=0.05/0.95X LDs50=1/19X LDs50LD1s =1/99X LDs50如果S=1, 則LD5大約為LD50的1/20; LD1則為LD50的1/100.如果S=2, 則LD5大約為LD50的0.229; LD1則為LD50的0.1.如果S=3, 則LD5大約為LD50的0.378; LD1則為LD50的0.219.如果S=4, 則LD5大約為LD50的0.479; LD1則為LD50的0.317.如果S=5, 則LD5大約為LD50的0.555; LD1則為LD50的0.399.如果S=6, 則LD5大約為LD50的0.612; LD1則為LD50的0.464.c.一般藥效學(xué)的實驗動物的死亡率不要超過5%，最好不要超過1%;S是決定藥效隨血藥濃度增加而變化的趨勢的程度的參數(shù)，有些藥物的S值大于2，這樣算出的LD值會更接近于LD50.d.從保守估計，應(yīng)用LD1，取S值為1，得到給藥量為LD50的1/100. 對于S值大的藥物有時藥量可達(dá)到LD50的110，甚至15，這些是需要我們?nèi)ッ鞯?。因為，畢竟毒理反?yīng)和藥理效應(yīng)的機理可能不同，其量效關(guān)系的變化規(guī)律可能不一樣。 我們通常給的劑量大概是LD50的150120之間。D.對于中草藥而言，可能很多時候測不到LD50，而是用最大耐受量來表示。以MTD的12或13作為藥效學(xué)的給藥劑量，在實踐中觀察效果。附：LD5與LD50之間換算關(guān)系：1.藥理效應(yīng)跟劑量（或藥物濃度）之間存在一定的關(guān)系。這種關(guān)系不是完全地成比例，可能是效應(yīng)與濃度的對數(shù)成比例，也可能效應(yīng)與濃度的對數(shù)亦不成比例，而是表現(xiàn)出一種這樣的規(guī)律：濃度較小時，增加濃度藥效增加不很明顯；濃度中等時，增加濃度藥效有較明顯地增加；濃度較大時，增加濃度藥效增加又不太明顯；直到出現(xiàn)最大效應(yīng)。這就是所謂的“量效關(guān)系”或“濃度效應(yīng)關(guān)系”。2. 這種量效關(guān)系用公式（A.V.Hill提出）表示為:式中，Emax表示藥物的最大效應(yīng)；EC50表示達(dá)到50的Emax時的藥物的濃度；C表示藥物的濃度；上標(biāo)S是表示濃度效應(yīng)關(guān)系曲線形狀的參數(shù)。3.毒理效應(yīng)可以看作是一種特殊的藥理效應(yīng)。因此，我們將這一公式移植到急毒實驗中來進(jìn)行一些應(yīng)用。對于一定大小的動物而言，一定的劑量與一定的血藥濃度基本上成正比的。所以，我們就以劑量來代替濃度進(jìn)行計算。上式中，以LD50代替EC50，以LD代替C，則得： 式中：Emax就是死亡率為100時的效應(yīng)。相應(yīng)地，LD5則為死亡率為5時的效應(yīng)；LD1則為死亡率為1時的效應(yīng)；LD50則為死亡率為50時的效應(yīng)。4. LD5與LD50之間的關(guān)系：E5 =0.05Emax=Emax.LD5s/LDs50+ LD5s得：0.05= LD5s/LDs50+ LD5s化簡，得：LD5s=0.05/0.95X LDs50=1/19 LDs50同樣地, LD1s =1/99X LDs50過程不是很了解。小結(jié)：1. 一個新的化學(xué)物質(zhì)，首先測定出LD50，然后確定出藥效劑量，得出藥物的較優(yōu)給藥劑量。2. 根據(jù)換算劑量先做動物實驗看看結(jié)果如何，以某種藥效為指標(biāo)，得出劑量的優(yōu)化，根據(jù)等效劑量換算得到給人的劑量。3. 做該藥的體內(nèi)藥代過程，給出藥物的經(jīng)時過程，參數(shù)，得出藥物的起效原因，在體內(nèi)的消除過程，設(shè)計給藥方案。不同給藥途徑之間的劑量換算應(yīng)用絕對生物利用度=藥物吸收量/靜脈給藥量的原理進(jìn)行換算。根據(jù)實際經(jīng)驗換算得Tab. Tab.表 不同給藥途徑之間劑量換算估計值簡表給藥途徑靜脈口服皮下注射肌肉注射腹腔注射生物利用度估計全部進(jìn)入血循環(huán)，無吸收過程2530%4050%左右80%左右8085%與靜脈的劑量之比-3.34倍22.5倍左右1.25倍左右1.181.25倍與口服的劑量之比0.250.33-0.50.60.320.40.30.35 各常用實驗動物折算系數(shù)的驗證如下（人70kg）小鼠體型系數(shù)0.06標(biāo)準(zhǔn)體重20g=0.02kg小鼠的折算系數(shù)0.00253大鼠體型系數(shù)0.09 標(biāo)準(zhǔn)體重200g=0.2kg大鼠的折算系數(shù)0.018豚鼠體型系數(shù)0.099 標(biāo)準(zhǔn)體重400g=0.4kg豚鼠的折算系數(shù)0.031兔體型系數(shù)0.093 標(biāo)準(zhǔn)體重1.5kg兔的折算系數(shù)0.12201.723貓體型系數(shù)0.082 標(biāo)準(zhǔn)體重2.0kg貓的折算系數(shù)0.076狗體型系數(shù)0.104 標(biāo)準(zhǔn)體重12kg狗的折算系數(shù)0.54961.723猴體型系數(shù)0.111 標(biāo)準(zhǔn)體重4.0kg猴的折算系數(shù)0.163動物口服給藥劑量 Y=70（kg）X人口服劑量(mg/Kg)K(折算系數(shù))M動物（Kg） 這種換算關(guān)系的前提是各種動物對某藥的敏感程度是一樣的，在上述的折算關(guān)系中，我們是沒有考慮到種屬差異的，我們理想地認(rèn)為，對任何藥物，各種動物和人的敏感程度是完全一樣的，這是我們折算等效劑量的一個重要的前提，例如犬無汗腺，對發(fā)汗藥不敏感，而對流涎藥比較敏感，大鼠無膽囊，對利膽藥及有明顯肝腸循環(huán)的藥物與其他動物差別較大，鼠和兔對催吐藥不敏感，而犬貓則較為敏感，嗎啡對一般動物有抑制作用，但卻對貓引起興奮，抗凝血藥對小鼠特別敏感。中毒劑量可以其他動物小數(shù)百倍，抗膽堿類藥物，家兔有明顯耐受性，同是嚙齒類動物，家兔是草食動物，大鼠小鼠是雜食動物，對一般藥物在靜注時劑量換算尚屬可用，在口服用藥時家兔往往起效較遲，吸收較差特別是對胃動力藥及消化系統(tǒng)藥差異更大，大鼠對血管阻力藥敏感，卻對強心苷類不敏感，而貓對強心苷類則很敏感，大鼠對缺乏維生素及氨基酸敏感，因能自行合成維生素C，故對缺乏維生素C不敏感，而豚鼠對缺乏維生素C及變態(tài)反應(yīng)特別敏感。我們可以用常用的麻醉劑試試對不同動物的作用，如果機械地按等效劑量去算，可能難以達(dá)到理想的效果，而實際上我們都是一半?yún)⒖嫉刃┝?，一半靠自己的摸索，因此不能把這個所謂的等效劑量完全照搬，當(dāng)然我們同樣反對毫無根據(jù)地亂設(shè)劑量，如有的人做實驗相當(dāng)然地自己隨意地設(shè)置10mgkg ，20mgkg 40mgkg.好像是方便自己配藥，而不是根據(jù)科學(xué)的道理來設(shè)置，這是我們所應(yīng)當(dāng)摒棄的。值得一提的是，這個換算方法只是一個重要參考而已。遇到有很大種屬差異的藥物或化合物，上述換算關(guān)系就相差很大了。這一點要引起大家的關(guān)注。為什么說，當(dāng)實驗動物體重不在上述標(biāo)準(zhǔn)體重的附近的話，按折算系數(shù)算出來的劑量就不那么準(zhǔn)了呢？這是因為，我們用這個折算系數(shù)，只是一個點對點的關(guān)系。就是說，70kg的人對200g的大鼠，那么這個劑量完全準(zhǔn)確的。但如果大鼠不是200g，那么就會有偏差了。這個偏差來源于體型系數(shù)的公式。推廣一下，當(dāng)實驗動物體重小于標(biāo)準(zhǔn)體重時，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏??；而當(dāng)實驗動物體重大于標(biāo)準(zhǔn)體重時，按折算系數(shù)算出來的結(jié)果比按體表面積的結(jié)果要偏大。哪一種計算結(jié)果更準(zhǔn)確呢？當(dāng)然是按實際的體表面積來算。哪一種計算方法更方便呢？當(dāng)然是按折算系數(shù)來計算。尤其是對非藥理、實驗動物專業(yè)方面的戰(zhàn)友來說。那么，二者的誤差有多大