中藥注冊(cè)技術(shù)要求常見問題分析.ppt

中藥注冊(cè)技術(shù)要求及常見問題分析 藥學(xué)部分 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心田恒康 中藥注冊(cè)分類 中藥注冊(cè)分類 1 未在國內(nèi)上市銷售的中藥 天然藥物中提取的有效成分及其制劑 2 未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物 動(dòng)物 礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑 3 中藥材的代用品 中藥注冊(cè)分類 4 未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑 5 未在國內(nèi)上市銷售的中藥 天然藥物中提取的有效部位制成的制劑 6 未在國內(nèi)上市銷售的中藥 天然藥物制成的復(fù)方制劑 中藥注冊(cè)分類 7 未在國內(nèi)上市銷售的中藥 天然藥物制成的注射劑 8 改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑 9 改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑 中藥注冊(cè)分類 10 改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑 11 已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑 中藥注冊(cè)技術(shù)要求 藥學(xué)研究涉及的方面 制備工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性對(duì)照品 一 制備工藝的研究 一 原料的前處理 1 原料的鑒定與檢驗(yàn)鑒定與檢驗(yàn)的依據(jù)對(duì)特殊藥材 毒性藥材 來自瀕危物種的藥材 的要求 原料的前處理 2 藥材的炮制與加工凈制切制炮炙粉碎 二 劑型選擇依據(jù) 臨床需要藥物性質(zhì)用藥對(duì)象用藥劑量藥物的安全性其他因素 三 工藝研究的評(píng)價(jià)方法 化學(xué)方法生物學(xué)方法 工藝研究的評(píng)價(jià)方法 中藥新藥藥學(xué)研究指南 1993 分析處方的內(nèi)容和各藥味間的關(guān)系 參考各藥味所含成分的理化性質(zhì)及藥理作用的研究結(jié)果 根據(jù)與治療作用相關(guān)的有效成分或有效部位的理化性質(zhì) 結(jié)合劑型制備上的要求 進(jìn)行提取和制劑的工藝路線設(shè)計(jì)和篩選 工藝研究的評(píng)價(jià)方法 中藥新藥藥學(xué)研究指南 1993 對(duì)提取效果的評(píng)價(jià) 不宜單純用浸膏中總固體量作為評(píng)價(jià)指標(biāo) 因總固體量的高低往往并不代表提取效果的優(yōu)劣 可采用處方內(nèi)某藥味的指標(biāo)成分在浸膏中的總量作為評(píng)價(jià)指標(biāo) 工藝研究的評(píng)價(jià)方法 中藥新藥藥學(xué)研究指南 1993 應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選用不同的濃縮方法根據(jù)藥物所含有效成分或有效部位的理化性質(zhì)選擇不同的精制方法根據(jù)藥物性質(zhì)不同選用不同的干燥方法 可測(cè)定某藥味指標(biāo)成分的含量作為干燥物質(zhì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo) 工藝研究的評(píng)價(jià)方法 中藥新藥研究的技術(shù)要求 1999 工藝設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)方劑的功能 主治 通過文獻(xiàn)資料的查閱 分析每味中藥的有效成分與藥理作用 結(jié)合臨床要求與新藥類別 所含有效成分或有效部位的理化性質(zhì) 選擇適宜的提取方法 設(shè)計(jì)合理的工藝路線 工藝研究的評(píng)價(jià)方法 中藥新藥研究的技術(shù)要求 1999 采用準(zhǔn)確 簡便 具代表性可量化的綜合性評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法 優(yōu)選合理的提取工藝技術(shù)條件 考查純化精制方法各步驟的合理性及所測(cè)成分的保留率 應(yīng)以濃縮干燥物的收率及指標(biāo)成分含量評(píng)價(jià)工藝過程的合理性與可行性 四 評(píng)價(jià)工藝的要素 有效成分 指標(biāo)成分評(píng)價(jià)工藝路線評(píng)價(jià)工藝參數(shù)轉(zhuǎn)移率 評(píng)價(jià)工藝的要素 指標(biāo)成分的選擇應(yīng)與藥理作用相吻合盡可能兼顧其他成分檢測(cè)方法較成熟 五 提取工藝研究 常用的提取方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定 表 1 三因素三水平設(shè)計(jì)水平A時(shí)間B溶劑量C提取次數(shù) 小時(shí) 倍 次 113122423353表 2 L9 34 正交試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)號(hào)A時(shí)間B溶劑量C次數(shù)黃芩苷含量 小時(shí) 倍 次 11112 8021222 3231332 1842122 48 水平A時(shí)間B溶劑量C提取次數(shù) 小時(shí) 倍 次 113122423353表2 L9 34 正交試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)號(hào)A時(shí)間B溶劑量C次數(shù)得膏量 小時(shí) 倍 次 g 11113 3921225 8031335 1842124 52 六 分離與純化工藝研究 常用的分離方法常用的純化方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定 七 濃縮與干燥工藝研究 常用的濃縮方法常用的干燥方法方法選擇的依據(jù)技術(shù)條件的確定 八 制劑成型性研究 1 制劑處方設(shè)計(jì)制劑處方量應(yīng)以1000個(gè)制劑單位計(jì)輔料品種及用量的確定制劑分劑量與使用量的確定2 制劑成型工藝研究 九 中試研究 目的規(guī)模批次需提供的數(shù)據(jù) 有效成分利用不當(dāng)?shù)睦?例1 膠囊 制法 取丹參提取物 加輔料適量 裝入膠囊 即得 丹參提取物制法 取經(jīng)水煎后的丹參 干燥 粉碎 加90 乙醇回流三次 第一次2小時(shí) 第二 三次各1 5小時(shí) 濾過 濾液濃縮成浸膏 加入浸膏10倍量的常水 邊加邊攪拌 靜置 濾過 沉淀物低溫干燥 粉碎 過篩 即得 例2 注射液 處方 1 丹參1000g降香1000g 比例1 1 2 丹參1000g降香100g 比例10 1 3 丹參64g降香40g 比例1 6 1 制法降香水蒸氣蒸餾 收集蒸餾液 冷藏 分去油層 水溶液另器收集 二 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求 1 名稱漢語拼音按制劑命名原則制定 2 處方 名稱書寫規(guī)范藥味排列有序處方量以出成品1000單位計(jì) 3 制法 寫出全過程列出關(guān)鍵技術(shù)條件控制半成品質(zhì)量 制法 舉例 制法 以上七味 A部分藥材粉碎成細(xì)粉 備用 B部分藥材用6倍量70 乙醇回流提取二次 每次2小時(shí) 合并提取液 濾過 濾液回收乙醇 濃縮至相對(duì)密度為1 24 1 26 80 的清膏 藥渣與C部分藥材加8倍量水煎煮二次 每次1 5小時(shí) 合并煎液 濾過 濾液濃縮至相對(duì)密度為1 24 1 26 80 的清膏 合并上述二種清膏 加入藥材細(xì)粉 混勻 60 減壓干燥 粉碎 過80目篩 加入10 淀粉 混勻 用80 乙醇制粒 干燥 裝入膠囊 制成1000粒 即得 4 性狀 劑型藥品色澤 形態(tài) 氣味等 5 鑒別 常用鑒別方法顯微鑒別理化鑒別薄層鑒別其他方法鑒別數(shù)量 6 檢查 制劑通則規(guī)定的項(xiàng)目毒性成分重金屬 砷鹽大孔吸附樹脂殘留物 苯 甲苯 二甲苯 苯乙烯 二乙烯基苯 烷烴類 其他新劑型 7 浸出物測(cè)定 應(yīng)有針對(duì)性和質(zhì)控意義 8 含量測(cè)定 測(cè)定對(duì)象測(cè)定方法方法學(xué)考察含量限 幅 度的制定含量限度低于萬分之一 含量測(cè)定 有效部位的含量測(cè)定有效部位 大類成分 的含量測(cè)定由數(shù)類成分組成的有效部位 需測(cè)定每類成分的含量應(yīng)對(duì)每類成分中的代表成分進(jìn)行含量測(cè)定 并規(guī)定下限 毒性成分規(guī)定幅度 含量測(cè)定 注射劑的含量測(cè)定以有效部位為組分有效部位的含量應(yīng)不少于總固體量 扣除附加劑 的70 靜脈用不少于80 以藥材為組分所測(cè)定成分的總含量應(yīng)不少于總固體量的20 靜脈用不少于25 9 功能與主治用法與用量注意 10 規(guī)格 重量裝量 11 貯藏 三 穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求 穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求 初步穩(wěn)定性試驗(yàn)采用擬上市包裝室溫條件考察日期為0 1 2 3個(gè)月 穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求 穩(wěn)定性試驗(yàn)繼初步穩(wěn)定性考核后考察日期為6 12 18 24個(gè)月 穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求 加速穩(wěn)定性試驗(yàn)溫度37 40 相對(duì)濕度75 考察日期為0 1 2 3個(gè)月 穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求 影響因素試驗(yàn)高溫試驗(yàn)60 下放置10天 于第5天和第10天取樣 若供試品有明顯變化 如含量下降5 應(yīng)在40 下同法進(jìn)行試驗(yàn) 否則不再進(jìn)行40 試驗(yàn) 高濕度試驗(yàn)25 RH90 5 下放置10天 于第5天和第10天取樣 若吸濕增重5 以上 則在25 RH75 5 下同法進(jìn)行試驗(yàn) 若吸濕增重5 以下 且其他考察項(xiàng)目符合要求 則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn) 強(qiáng)光照射試驗(yàn)照度4500lx 500lx下放置10天 于第5天和第10天取樣 四 對(duì)照品研究的技術(shù)要求 一 化學(xué)對(duì)照品 中檢所提供的對(duì)照品說明批號(hào) 類別 化學(xué)對(duì)照品 其他途徑獲得的對(duì)照品原料及制備方法結(jié)構(gòu)確證的有關(guān)文獻(xiàn) 參數(shù) 圖譜純度檢查含量 二 對(duì)照藥材 品種鑒定 已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑注冊(cè)技術(shù)要求 處方 制法 制成總量 用法用量與被仿藥品一致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有所提高加速穩(wěn)定性試驗(yàn) 牛黃解毒片 處方 牛黃5g雄黃50g石膏200g大黃200g黃芩150g桔梗100g冰片25g甘草50g制成1000片 大片 或1500片 小片 功能與主治 清熱解毒 用于火熱內(nèi)盛 咽喉腫痛 牙齦腫痛 口舌生瘡 目赤腫痛 用法與用量 口服 小片一次3片 大片一次2片 一日2 3次 雄黃日服量 50g 1000片 2 2 200mg藥典規(guī)定的藥材用量 1990年版 0 15 0 3g2000年版 0 05 0 1g 降脂減肥片 處方 何首烏600g葛根600g枸杞子300g丹參290g茵陳200g澤瀉265g大黃155g菟絲子17g三七43g松花粉40g 制成1000片 制法 以上十味 除松花粉外 三七粉碎成細(xì)粉 其余8味粉碎成粗粉 乙醇回流提取 回收乙醇并濃縮成浸膏 藥渣水煎 煎液濃縮成膏 烘干 粉碎成細(xì)粉 再與松花粉 三七細(xì)粉 醇提浸膏混勻 加輔料適量 制粒 干燥 壓制成1000片 包糖衣 即得 藥典會(huì)對(duì)本品制法的核實(shí)結(jié)果 以上十味 除松花粉外 三七粉碎成細(xì)粉 備用 其余何首烏等八味粉碎成粗粉 加3倍量的乙醇回流提取二次 每次3小時(shí) 濾過 合并濾液回收乙醇并濃縮成相對(duì)密度為1 1 80 的浸膏 藥渣加3倍量的水煎煮二次 每次2小時(shí) 合并煎液 濾過 濾液濃縮至相對(duì)密度為1 3 90 的稠膏 烘干 粉碎成細(xì)粉 再與松花粉 三七粉 醇提浸膏混合 加輔料適量 制粒 干燥 壓制成1000片 包糖衣 即得 申報(bào)資料的整理 一 綜述資料 1 藥品名稱2 證明性文件3 立題目的與依據(jù)4 對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)5 藥品說明書樣稿 起草說明及參考文獻(xiàn)6 包裝 標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿 二 藥學(xué)研究資料 7 藥學(xué)研究資料綜述8 藥材來源及鑒定依據(jù)藥材來源鑒定依據(jù) 9 藥材生態(tài)環(huán)境 生長特征 形態(tài)描述 栽培或培植 培育 技術(shù) 產(chǎn)地加工和炮制方法等10 藥材性狀 組織特征 理化鑒別等研究資料 方法 數(shù)據(jù) 圖片和結(jié)論 及文獻(xiàn)資料11 提供植 礦物標(biāo)本 植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花