第四講 藥品注冊管理.ppt

第四講藥品注冊管理 回顧 1 藥品的概念 2 藥品標(biāo)準(zhǔn)的概念及分類 3 藥品的特殊性與藥品質(zhì)量特性 4 藥品不良反應(yīng)的概念與分類 5 處方藥與非處方藥縮寫及管理規(guī)定 6 國家基本藥物的特點(diǎn)及遴選原則 7 藥品召回的概念與分類 www ppt to 本講內(nèi)容 新藥注冊管理 藥品注冊概述 藥品注冊檢驗(yàn)及標(biāo)準(zhǔn) 批準(zhǔn)文號(hào) 補(bǔ)充申請及再注冊 本堂課知識(shí)目標(biāo) 掌握藥品注冊的概念與分類 新藥與藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的概念及藥品批準(zhǔn)文號(hào)的識(shí)別熟悉藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的管理 新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓 進(jìn)口藥品注冊證 醫(yī)療產(chǎn)品注冊證 新藥證書號(hào)格式了解新藥的申報(bào)與審批程序與操作步驟 藥物研究的分類 一 藥品注冊概述 1 藥品注冊的概念 2 藥品注冊的分類 3 藥品注冊申請的分類 一 藥品注冊概述 無相關(guān)制度時(shí)期 全球性藥害事件 年 西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒 倫茲博士對這種怪胎進(jìn)行了調(diào)查 于 年發(fā)表了 畸形的原因是催眠劑反應(yīng)停 使人們大為震驚 反應(yīng)停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物 它就是造成畸形嬰兒的原因 由于服用該藥物而誕生了 多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒 反應(yīng)停事件的受害者 短肢畸形 藥品注冊制度發(fā)展期 藥品注冊制度立法 國際化標(biāo)準(zhǔn)化經(jīng)濟(jì)學(xué) 美國Hatch Waxman法案 國際化 Hatch Waxman法案又叫做 藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法 英文 DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct 由于是美國的眾議員Waxman和參議員Hatch聯(lián)合與1984年提出 并被國會(huì)批準(zhǔn) 新藥專利保護(hù)由USPTO 美國專利商標(biāo)署 1836年成立 進(jìn)行審批 新藥上市要由FDA 聯(lián)邦食品藥品署 1927年成立 進(jìn)行藥品審批 2008年 國家藥監(jiān)局共受理藥品注冊申請3413件 與06年和07年同期相比分別下降75 和18 其中仿制藥申請分別同比下降了85 和46 國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司司長張偉表示 仿制藥申請和簡單改劑型等申請數(shù)量呈大幅下降趨勢 這在一定程度上反映出注冊申報(bào)數(shù)量開始趨于正常 注冊申請人更加趨于理性 藥品研發(fā)秩序逐步好轉(zhuǎn) 標(biāo)準(zhǔn)化 SFDA注冊司司長 經(jīng)濟(jì)學(xué)意義 藥品注冊辦法 重構(gòu)知識(shí)產(chǎn)權(quán)與藥品文號(hào)關(guān)系醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)周密部署產(chǎn)品專利網(wǎng) 因?qū)＠麊栴}引起知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛很多 如 萬艾可 阿德福韋酯等 代丁TM是由天津藥物研究院泰普藥品科技發(fā)展有限公司采用新的工藝和結(jié)晶方法 研制開發(fā)的無水新晶型阿德福韋酯 于2005年4月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)該國家一類新藥 阿德福韋酯 商品名 代丁TM 并申請了阿德福韋酯無水新晶型 V型 形態(tài)及制備方法的專利 代丁TM新一代慢性乙型肝炎一線治療藥物代丁TMSFDA批準(zhǔn)的一類新藥 1 藥品注冊的概念 藥品注冊證是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊申請人的申請 依照法定程序 對擬上市銷售的藥品的安全性 有效性 質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià) 并決定同意其申請后頒發(fā)的批準(zhǔn)證明文件 時(shí)效為五年 2 藥品注冊的分類 新藥注冊仿制藥品注冊進(jìn)口藥品注冊補(bǔ)充申請和再注冊申請 新藥注冊 臨床 新藥注冊 生產(chǎn) 仿制藥品注冊 3 藥品注冊申請的分類新藥申請進(jìn)口藥品申請仿制藥申請補(bǔ)充申請藥品的再注冊 藥品注冊主管機(jī)關(guān) 國家藥品監(jiān)督管理局主管注冊和受理進(jìn)口藥品注冊申請 省級(jí)藥監(jiān)局負(fù)責(zé)對藥品的三性 真實(shí)性 完整性 規(guī)范性 和受理仿制藥 新藥申請 邵明立局長考察人感染甲型H1N1流感疫苗檢驗(yàn)工作 二 新藥注冊管理1 新藥定義及分類2 新藥申報(bào)資料項(xiàng)目3 藥物臨床前研究4 臨床研究5 新藥監(jiān)測期管理6 新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓 三 新藥注冊管理 新藥定義 截止到2006年10月1日 舒尼替尼的銷售額為1 15億美元 所以這種僅上市一年的新藥被業(yè)界廣泛看好 該藥在2008年上半年進(jìn)入中國市場 未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品 同時(shí)強(qiáng)調(diào)已上市藥品改變劑型 改變給藥途徑 增加新適應(yīng)證的藥品注冊按照新藥申請程序申報(bào) 新藥分類中藥 天然藥物注冊分9類化學(xué)藥品注冊分6類生物制品注冊分15類 互動(dòng) 教材P74改變上市產(chǎn)品 復(fù)方氨酚烷胺顆粒的劑型為泡騰片 該品處方中所含主藥成分及規(guī)格與上市產(chǎn)品相同 復(fù)方氨酚烷胺泡騰片屬注冊分類的哪種 依達(dá)拉奉注射劑日本上市 目前尚未進(jìn)口 國內(nèi)申報(bào)應(yīng)屬注冊分類的哪種 2 新藥申報(bào)資料項(xiàng)目 例子 復(fù)方氨酚烷胺泡騰片資料項(xiàng)目1藥品名稱 包括通用名 化學(xué)名 英文名 漢語拼音 并注明其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 分子量 分子式等 新制定的名稱 應(yīng)當(dāng)說明命名依據(jù) 資料項(xiàng)目2證明性文件 1 申請人機(jī)構(gòu)合法登記證明文件 營業(yè)執(zhí)照等 藥品生產(chǎn)許可證 及變更記錄頁 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 認(rèn)證證書復(fù)印件 申請生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供樣品制備車間的 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 認(rèn)證證書復(fù)印件 2 申請的藥物或者使用的處方 工藝 用途等專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明 以及對他人的專利不構(gòu)成侵權(quán)的聲明 3 麻醉藥品 精神藥品和放射性藥品需提供研制立項(xiàng)批復(fù)文件復(fù)印件 4 完成臨床試驗(yàn)后申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)提供 藥物臨床試驗(yàn)批件 復(fù)印件及臨床試驗(yàn)用藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 5 申請制劑的 應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件 包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件 藥品標(biāo)準(zhǔn) 檢驗(yàn)報(bào)告 原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照 藥品生產(chǎn)許可證 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 認(rèn)證證書 銷售發(fā)票 供貨協(xié)議等的復(fù)印件 6 直接接觸藥品的包裝材料和容器的 藥品包裝材料和容器注冊證 或者 進(jìn)口包裝材料和容器注冊證 復(fù)印件 資料項(xiàng)目3立題目的與依據(jù) 包括國內(nèi)外有關(guān)該品研發(fā) 上市銷售現(xiàn)狀及相關(guān)文獻(xiàn)資料或者生產(chǎn) 使用情況 制劑研究合理性和臨床使用必需性的綜述 資料項(xiàng)目4對研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià) 包括申請人對主要研究結(jié)果進(jìn)行的總結(jié) 并從安全性 有效性 質(zhì)量可控性等方面對所申報(bào)品種進(jìn)行綜合評價(jià) 資料項(xiàng)目5藥品說明書 起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn) 包括按有關(guān)規(guī)定起草的藥品說明書 說明書各項(xiàng)內(nèi)容的起草說明 相關(guān)文獻(xiàn) 資料項(xiàng)目7藥學(xué)研究資料綜述 是指所申請藥物的藥學(xué)研究 合成工藝 劑型選擇 處方篩選 結(jié)構(gòu)確證 質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定 穩(wěn)定性研究等 的試驗(yàn)和國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的綜述 資料項(xiàng)目8原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料 包括工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式 起始原料和有機(jī)溶媒 反應(yīng)條件 溫度 壓力 時(shí)間 催化劑等 和操作步驟 精制方法 主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等 并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物 尚應(yīng)包括對工藝驗(yàn)證的資料 制劑處方及工藝研究資料 應(yīng)包括起始物料 處方篩選 生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料 資料項(xiàng)目10質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 包括理化性質(zhì) 純度檢查 溶出度 含量測定及方法學(xué)驗(yàn)證及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等 資料項(xiàng)目11藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明 并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合 中國藥典 現(xiàn)行版的格式 并使用其術(shù)語和計(jì)量單位 所用試藥 試液 緩沖液 滴定液等 應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)行版 中國藥典 收載的品種及濃度 有不同的 應(yīng)詳細(xì)說明 提供的標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)另附資料 說明其來源 理化常數(shù) 純度 含量及其測定方法和數(shù)據(jù) 藥品標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)當(dāng)包括標(biāo)準(zhǔn)中控制項(xiàng)目的選定 方法選擇 檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù) 資料項(xiàng)目12樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書 指申報(bào)樣品的自檢報(bào)告 臨床試驗(yàn)前報(bào)送資料時(shí)提供至少1批樣品的自檢報(bào)告 完成臨床試驗(yàn)后報(bào)送資料時(shí)提供連續(xù)3批樣品的自檢報(bào)告 資料項(xiàng)目14藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料 包括影響因素試驗(yàn) 采用直接接觸藥物的包裝材料和容器共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn) 資料項(xiàng)目16藥理毒理研究資料綜述 是指所申請藥物的藥理毒理研究 包括藥效學(xué) 作用機(jī)制 一般藥理 毒理 藥代動(dòng)力學(xué)等 的試驗(yàn)和國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的綜述 資料項(xiàng)目27非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 是指所申請藥物的體外和體內(nèi) 動(dòng)物 藥代動(dòng)力學(xué) 吸收 代謝 分布 排泄 試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料 資料項(xiàng)目28國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述 是指國內(nèi)外有關(guān)該品種臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn) 摘要及近期追蹤報(bào)道的綜述 資料項(xiàng)目29臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案 臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案應(yīng)對擬定的適應(yīng)癥 用法用量等臨床試驗(yàn)的重要內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)描述 并有所報(bào)送的研究資料支持 臨床試驗(yàn)計(jì)劃及研究方案應(yīng)科學(xué) 完整 并有對與擬定試驗(yàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)和收益相關(guān)的非臨床和臨床資料進(jìn)行的重要分析的綜合性摘要 3 藥物臨床前研究 文獻(xiàn)研究藥學(xué)研究藥理和毒理研究 藥品命名 化學(xué)藥品 中成藥和中藥材 生物制品通用名稱 法定名稱商品名稱 專利名命名原則命名實(shí)踐 4 臨床研究 臨床試驗(yàn)及最低例數(shù) 期 期 期 期 惠氏與協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合宣布 由雙方合作建立的早期臨床藥物研究中心 期 在開發(fā)新藥過程中 經(jīng)過 多次 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明該藥的安全性和可靠性后 開始在少量目標(biāo)人群進(jìn)行實(shí)驗(yàn) 進(jìn)一步確認(rèn)該藥在目標(biāo)人群中的安全性和可靠性的過程 20 30例 期 在選定的適應(yīng)癥患者 主要觀察新藥的治療效果和不良反應(yīng) 在二期臨床試驗(yàn) 除了使用受試新藥外 通常還應(yīng)有已知活性藥物 陽性對照 和無藥理活性的安慰劑 placebo 進(jìn)行對比試驗(yàn) 其病例數(shù)一般在100人 為艾滋病病毒進(jìn)入細(xì)胞的模式 云南治療艾滋病中藥新藥完成臨床試驗(yàn) 期 III期臨床試驗(yàn)是獲得更多的藥物安全性和療效方面的資料 對藥物的益處 風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估 一般需要幾百甚至上千人 且大多為世界范圍的多中心試驗(yàn) 溫醫(yī)附二院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)接受現(xiàn)場檢查 圖 期 第四階段試驗(yàn)即上市后監(jiān)視 繼續(xù)進(jìn)行大規(guī)模與長期的追蹤評估監(jiān)測藥物的副作用 2000例 5 新藥監(jiān)測期管理為什么不給首家在中國注冊上市進(jìn)口藥品監(jiān)測期 是否違背了國民待遇原則 答 監(jiān)測期是針對國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)首次批準(zhǔn)生產(chǎn)的新藥而設(shè)立的技術(shù)性監(jiān)測制度 目的是根據(jù)維護(hù)公眾健康的要求 對新藥的安全性和質(zhì)量可控性繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測 首家在中國注冊上市進(jìn)口藥品 實(shí)際上在國外已經(jīng)上市了 因此不再設(shè)立監(jiān)測期 6 新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓 新藥證書持有者將新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)給藥品生產(chǎn)企業(yè)并由該企業(yè)申請生產(chǎn)該新藥的行為轉(zhuǎn)讓方條件 1次性轉(zhuǎn)給1個(gè)藥品生產(chǎn)企業(yè)受讓方條件 藥品生產(chǎn)許可證 GMP 證書載明生產(chǎn)范圍一致 三 補(bǔ)充申請及再注冊1 補(bǔ)充申請變更適應(yīng)癥 藥品標(biāo)準(zhǔn)和藥品輔料的補(bǔ)充申請 向省級(jí)藥品監(jiān)督管理局提出 由國家藥品監(jiān)督管理局審批 變更藥品包裝 企業(yè)名稱的補(bǔ)充申請 由省級(jí)藥品監(jiān)督管理局審批 2 藥品再注冊生產(chǎn)藥品向省級(jí)藥品監(jiān)督管理局提出進(jìn)口藥品向國家藥品監(jiān)督管理局提出不能再注冊的范圍 教材P78 四 藥品注冊檢