喻東山講精神藥理筆記-多巴胺通路與精神病效應(yīng).ppt

多巴胺能與精神病效應(yīng) 精一科 中樞神經(jīng)系統(tǒng)生化基礎(chǔ) 3 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 胞體 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 神經(jīng)元 突起 細(xì)胞核 細(xì)胞質(zhì) 細(xì)胞膜 結(jié)構(gòu)尼氏體 神經(jīng)元纖維 細(xì)胞器 細(xì)胞體 樹突 髓鞘 神經(jīng)纖維 神經(jīng)末梢 傳出信息 接受信息 2 神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和功能 主要集中在腦和脊髓里 神經(jīng)元之間的信息傳遞 1 經(jīng)典的化學(xué)突觸傳遞單向傳遞2 非突觸性化學(xué)傳遞非定向傳遞3 電突觸雙向傳遞 相關(guān)概念 受體 對(duì)特定的生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力并可選擇性結(jié)合能力的生物大分子 配體 對(duì)受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì) 效應(yīng)器 配體與受體結(jié)合后進(jìn)而引發(fā)機(jī)體某一特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生生物效應(yīng) 這一特定結(jié)構(gòu)稱叫 結(jié)合點(diǎn) 配體和受體大分子中的一小部分結(jié)合 這個(gè)部位即是激動(dòng)劑 與受體結(jié)合并能產(chǎn)生生物效應(yīng)的配體 完全激動(dòng)劑 產(chǎn)生最大反應(yīng)作用的配體 部分激動(dòng)劑 只能引起較弱的生理效應(yīng) 卻能拮抗激動(dòng)劑的部分生理效應(yīng) 拮抗劑 與受體親和力強(qiáng) 但缺乏內(nèi)在活性 完全激動(dòng)劑 地西泮 拮抗劑 氟哌啶醇 受體完全激活 無(wú)受體活性 部分受體活性 配體與受體結(jié)合效應(yīng) 部分激動(dòng)劑 阿立哌唑 神經(jīng)沖動(dòng) 經(jīng)典化學(xué)突觸傳遞 Ca 突觸前膜 突觸間隙 受體 突觸后膜 神經(jīng)遞質(zhì) 突觸小泡 離子通道 中樞神經(jīng)遞質(zhì) 1 生物胺 單胺類 多巴胺 DA 去甲腎上腺素 NE 5 羥色胺 5 HT 膽堿類 乙酰膽堿 ACh 組胺類 組胺 H 2 氨基酸類 氨基丁酸 GABA 谷氨酸等3 多肽類 內(nèi)啡肽 P物質(zhì) 前列腺素等 中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體 多巴胺五羥色胺去甲腎上腺多巴胺能受體五羥色胺能受體去甲腎上腺能受體膽堿能受體組胺受體 多巴胺能與精神病效應(yīng) DA的代謝 酪氨酸酪氨酸羥化酶 TH 多巴 DOPA 多巴脫羧酶 DDC 多巴胺 DA 單胺氧化 MAO 高香草酸 HVA Dopamine DA 多巴胺受體的亞型 藥理學(xué)分類為 D1 D2樣受體克隆技術(shù)分類為 D1 D2 D3 D4和D5D1樣受體包括D1及D5受體D2樣受體包括D2 D3及D4受體 Dopamine DA 多巴胺通路 多巴胺假說 繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制 DA功能亢進(jìn) 引起陽(yáng)性癥狀原發(fā)性前額葉DA功能降低 引起陰性癥狀 Dopamine DA 多巴胺通路 黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng) 運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào) EPS中腦邊緣系統(tǒng) 情感活動(dòng) 抗精神病作用中腦皮質(zhì)系統(tǒng) 精神理智 復(fù)雜的作用結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng) 神經(jīng)內(nèi)分泌 催乳素分泌 Dopamine DA 神經(jīng)沖動(dòng) 突觸前膜 突觸間隙 D2 突觸后膜 DA 氯丙嗪 中腦 邊緣DA通路 中腦 邊緣DA通路 中腦 邊緣DA通路 DA D2 X 陽(yáng)性癥狀 氯丙嗪 D2 陽(yáng)性癥狀 DA 氯丙嗪 D2 陽(yáng)性癥狀 D2 第二次至少5年 終身 氯丙嗪長(zhǎng)期維持 第一次至少1 2年 抗精神病藥 D2 劑量 抗精神病藥 D2 劑量 利培酮 2 6mg 氟哌啶醇 5 20mg 氯丙嗪 300 600mg 喹硫平 300 800mg 100mg高效價(jià) 100mg低效價(jià) 多巴胺通路 神經(jīng)沖動(dòng) 突觸前膜 突觸間隙 D1 突觸后膜 DA 5 HT2a 中腦 皮質(zhì)DA通路 X 利培酮 中腦 皮質(zhì)DA通路 中腦 皮質(zhì)DA通路 陰性癥狀 抑郁癥狀 D1 認(rèn)知障礙 DA 中腦 皮質(zhì)DA通路 DA D1 D1 思維活躍 情感愉快 精力增強(qiáng) CompanyLogo D1受體 5 HT2a DA 利培酮 X 5 HT2a DA D1 陰性癥狀 認(rèn)知障礙 抑郁癥狀 D1 CompanyLogo 經(jīng)典與非典型抗精神病藥物的區(qū)別 典型抗精神病藥 對(duì)D2受體的阻斷 對(duì)5 HT2a受體的阻斷 改善陽(yáng)性癥 非典型抗精神病藥 對(duì)D2受體的阻斷 對(duì)5 HT2a受體的阻斷 改善陰性癥狀 認(rèn)知癥狀 情感癥狀 陽(yáng)性癥狀 非典型抗精神病藥的概念 1 動(dòng)物僵住作用弱 對(duì)人產(chǎn)生抗精神病作用的劑量很少或不引起EPS 2 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙少 3 對(duì)某此難治病例可能有效 4抗精神病作用譜廣 包括陽(yáng)性 陰性情感癥狀和認(rèn)知功能 5 不興奮催乳素分泌 相關(guān)不良反應(yīng)少 CompanyLogo 黑質(zhì) 紋狀體DA通路 正常情況下 黑質(zhì) 紋狀體DA通路激動(dòng)時(shí)引起DA釋放增加 激動(dòng)突觸后膜的D2受體 引起肌張力下降 阻斷D2受體則引起肌張力增高 這是EPS的總機(jī)制 利培酮阻斷D2受體比氟哌啶醇還要強(qiáng) 但其EPS并不太嚴(yán)重 原因是該藥同時(shí)阻斷DA神經(jīng)元突觸前膜的5 HT2a受體 引起DA的脫抑制釋放 部分抵消了藥物對(duì)D2受體的阻斷 使EPS減輕 屬于中等強(qiáng)度的EPS 氯丙嗪是中等強(qiáng)度的阻擋D2受體 同時(shí)還有抗膽堿作用 類似苯海索 減輕了EPS 另外氯丙嗪還可以抗H1受體 可以強(qiáng)化抗膽堿作用 改善EPS 所以氯丙嗪的EPS較少 氯氮平和喹硫平阻斷D2受體較弱 EPS較輕 另外有較輕的抗膽堿和抗H1受體作用 同時(shí)又可以阻斷DA神經(jīng)元突觸前膜的5 HT2a受體 所以EPS很少見 CompanyLogo 下丘腦 漏斗通路DA通路 該通路激動(dòng)時(shí)強(qiáng)效抑制催乳素釋放 氯丙嗪阻斷D2受體 催乳素脫抑制釋放 高到一定程度時(shí)就是高催乳素血癥 當(dāng)催乳素 20 g L 稱為高催乳素血癥 當(dāng)催乳素 30 g L 可以出現(xiàn)高催乳素血癥的癥狀 當(dāng)催乳素 200 g L 必然有高催乳素血癥的癥狀 高催乳素血癥的癥狀 1 乳房 男性表現(xiàn)為乳房女子化 女性肥大一般不是問題 但有可能出現(xiàn)脹痛或觸痛 溢乳等 2 生殖癥狀 正常情況下雌激素和孕激素使子宮內(nèi)膜增厚 沒有受孕就會(huì)血管收縮 缺血 缺氧而壞死 子宮內(nèi)膜脫落而來(lái)月經(jīng) 催乳素抑制雌激素和孕激素 引起月經(jīng)延長(zhǎng)或閉經(jīng) 超過3個(gè)月不來(lái)月經(jīng) 3 雄激素降低 雄激素維持兩性性欲 催乳素增高導(dǎo)致雄激素降低 從而引起男性 女性的性欲下降 男性表現(xiàn)性欲低下 陽(yáng)痿 快感缺失 精子量下降 高催乳素血癥的處理 CompanyLogo 下丘腦 漏斗通路DA通路 1 減藥 利培酮和舒必利是最容易引起高催乳素血癥的 利培酮引起EPS較低 但其引起高催乳素血癥方面并不輕 因?yàn)槠渥钄郉A神經(jīng)元突觸前膜的5 HT2a受體在緩解高催乳素血癥方面沒有發(fā)揮多大作用 機(jī)制不明 舒必利是D2受體和D3的阻滯劑 其阻斷的效應(yīng)并不強(qiáng) 但穿過血腦屏障的量較少 故需要大劑量才能維持有效的治療作用 引起EPS較輕 進(jìn)入中樞黑質(zhì) 紋狀體通路的藥物較少 但下丘腦 漏斗通路在垂體 位于血腦屏障之外 當(dāng)大劑量治療精神病時(shí)對(duì)該通路作用較強(qiáng) 引起高催乳素血癥的作用較強(qiáng)