多囊卵巢綜合癥課件.pptx

多囊卵巢綜合征 1 概念 PCOS是一種生殖功能障礙和糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征育齡期婦女月經(jīng)紊亂最常見的原因 發(fā)生率約為5 10 一類復雜的異質性疾病 病因尚不清楚持續(xù)性無排卵 雄性激素過多 胰島素抵抗是其重要特征1935年由Stein和Leventhalin所描述并命名為Stein Leventhal綜合征內(nèi)分泌紊亂特征 雄激素過多黃體生成素 卵泡刺激素 LH FSH 比值增大高胰島素血癥 危害 PCOS可以增加女性不孕 2型糖尿病 血脂異常 心血管疾病和子宮內(nèi)膜癌的危險性PCOS患者中卵巢上皮癌增加2 5倍目前認為PCOS是神經(jīng) 內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng)和卵巢局部調控失衡而出現(xiàn)的疾病 PCOS的病因 胚胎起源 子宮內(nèi)環(huán)境影響 孕期暴露于高濃度雄激素環(huán)境下 如母親PCOS史 母親為先天性腎上腺皮質增生癥 高雄激素等PCOS遺傳學理論 1 PCOS 卵巢多囊樣改變呈家族聚集現(xiàn)象 2 高雄激素血癥和高胰島素血癥可能是PCOS家族成員的遺傳特征 3 全基因組掃描發(fā)現(xiàn)大量的PCOS相關基因 甾體激素合成相關基因 雄激素合成調節(jié)基因 胰島素合成基因 碳水化合物代謝及能量平衡的基因 促性腺激素功能及調節(jié)基因 脂肪組織相關的基因以及慢性炎癥相關基因 4 PCOS遺傳方式不能確定 可能為X連鎖隱性遺傳 常染色體顯性遺傳或多基因遺傳方式 PCOS的臨床表現(xiàn) 不同程度的月經(jīng)異常 月經(jīng)稀發(fā)35d 6m繼發(fā)性閉經(jīng) 6月 原發(fā)性閉經(jīng) 15歲 不規(guī)則子宮出血不孕 排卵功能障礙雄激素過多表現(xiàn) 多毛 痤瘡 雄激素性脫發(fā)肥胖 腹型肥胖 黑棘皮癥 FrequencyofSignsandSymptoms Hirsuitism 多毛癥 60 90 Oligomenorrhea 月經(jīng)過少 50 90 Infertility 不孕 55 75 PolycysticovariesonUS 多囊卵巢 50 75 Obesity 肥胖癥 40 60 Amenorrhea 閉經(jīng) 25 50 Acne 痤瘡 25 Dysfunctionaluterinebleeding 功血 30 Normalmenstrualpattern 月經(jīng)正常 22 Virilization 男性化 0 28 SouthernMedicalJournal Feb2001 vol94 no2 多毛癥及痤瘡 雄激素刺激性毛區(qū) 乳暈周 腹中線 唇周 腮部 軀體及四肢 產(chǎn)生終毛 毛長而黑硬 與體表毫毛過多有別 后者細 軟 無色而短皮膚毛囊皮脂腺單位 PSU 的成熟發(fā)育既與雄激素水平有關 又決定于雄激素受體的敏感性 Ferriman Gallway毛發(fā)評分法 Ferriman Gallwey多毛評分標準 分區(qū)部位分度標準 1上唇1外緣少許毛2外緣少許胡子3胡子自外緣向內(nèi)達一半4胡子自外緣向內(nèi)達中線2頦1少許稀疏毛2稀疏毛發(fā)伴少量濃密毛3 4完全覆蓋 淡或濃密毛3胸1乳暈周圍毛2乳暈周圍毛 伴中線毛3毛發(fā)融合 覆蓋3 4面積4完全覆蓋4上背1少許稀疏毛2增多仍稀疏3 4完全覆蓋 淡或濃5下背1骶部一簇毛2稍向兩側伸展3覆蓋3 4面積4完全覆蓋6上腹1中線少許毛2毛發(fā)增加 仍分布在中線3 4覆蓋一半或全部7下腹1中線少許毛2中線毛 呈條狀3中線毛 呈帶狀4呈倒V形8上臂1稀疏毛 不超過1 4面積2超過1 4面積 未完全覆蓋3 4完全覆蓋 淡或濃9下臂1 2 3 4完全覆蓋背側 淡的分2度 濃的分2度10大腿1 2 3 4與上臂同11小腿1 2 3 4與上臂同 注 0度為沒有恒毛 摘自 HatchR RosenfieldRL KimMH etal Hirsutism implication etiologyandmanagement AmJObstetGynecol 1981 140 815 830 PCOS的實驗室檢查 血雄激素水平升高 睪酮不超過正常上限2倍 雄烯二酮 4 A 常升高 雄激素脫氫表雄酮 DHEA 脫氫表雄酮硫化物 DHEA S 正?；蜉p度升高血LH水平升高 黃體生成素 卵泡刺激素 LH FSH 比值增大 2 3 1 雌酮 E1 升高 E2正?；蜉p度升高 E1 E2 1血催乳素 20 35 患者催乳素輕度升高高胰島素血癥和胰島素抵抗 糖脂代謝紊亂 超聲檢查 檢查時機 月經(jīng)周期規(guī)則的婦女可于卵泡期早期 經(jīng)期3 5天 閉經(jīng)和 或月經(jīng)稀少的婦女可以在其他時間或黃體酮誘導撤藥性出血后的3 5天行B超檢查卵巢容量的計算 0 5 length width thickness 多囊卵巢 PCO 一側或雙側卵巢有12個以上直徑為2 9mm的卵泡 和 或卵巢體積大于10ml 其他輔助檢查 基礎體溫測定篩查代謝并發(fā)癥 肥胖 血糖 血脂 脂肪肝 OSA 痛風腹腔鏡檢查 直接看見雙側卵巢呈多囊性增大 包膜增厚呈灰白色子宮內(nèi)膜活檢 35歲以上的患者 應作常規(guī)診刮 無排卵性增殖期內(nèi)膜或內(nèi)膜增生過長 腺囊型 腺瘤型 不典型增生過長 排除內(nèi)膜癌剖腹探查 擬診卵巢腫瘤或欲行卵巢楔切時施行 PCOS的診斷 2003年鹿特丹標準 稀發(fā)排卵或無排卵高雄激素的臨床表現(xiàn)和 或高雄激素血癥超聲表現(xiàn)為多囊卵巢上述3條中符合2條 并排除其它疾病如先天性腎上腺皮質增生 庫興綜合征 分泌雄激素的腫瘤 疑似PCOS 月經(jīng)稀發(fā) 閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血是必須條件 再符合下列2項中的1項 1 高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥2 超聲表現(xiàn)為多囊卵巢排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵異常的疾病才能確診 2011年中國行業(yè)標準 鑒別診斷 甲狀腺疾病高泌乳素血癥非典型先天性腎上腺皮質增生癥 21 羥化酶缺乏引起血清17 羥孕酮 17 OHP 升高對于部分閉經(jīng)和嚴重表現(xiàn)的女性 建議進行更加廣泛的檢查 庫欣綜合征和異位ACTH腫瘤卵巢男性化腫瘤 門細胞瘤 類脂質細胞瘤 顆粒細胞瘤及卵泡膜細胞瘤腎上腺腫瘤卵泡膜細胞增生征中樞神經(jīng)性因素 腦炎 顱外傷 多發(fā)性腦脊髓硬化癥或松果體腫瘤妊娠期高雄激素 PCOS的發(fā)病機制 1 下丘腦 垂體功能障礙PCOS患者對促黃體生成激素釋放激素 LHRH 的反應增加 LH值高 FSH值正?；蚱?故LH FSH大于2 3 導致卵巢合成甾體激素的異常 造成慢性無排卵 LH升高可能與少兒時期腎上腺皮質功能亢進生成弱雄激素過多 經(jīng)外周組織芳香化酶轉化成過多的雌激素 雌酮E1 持續(xù)干擾下丘腦 垂體功能 引起LH與卵巢雄激素分泌過多 卵巢局部自分泌旁分泌調控機制異常PCOS患者卵泡內(nèi)某些物質 如表皮生長因子 轉化生長因子及抑制素等 抑制了顆粒細胞對FSH的敏感性 阻礙了優(yōu)勢卵泡的選擇和進一步發(fā)育 PCOS的發(fā)病機制 2 腎上腺皮質功能異常腎上腺皮質P450C17酶的復合物調節(jié)失常 部分PCOS患者腎上腺分泌雄激素升高 遺傳因素有研究者認為PCOS是遺傳性疾病 可能是伴性顯性遺傳 高泌乳素PCOS中有20 30 患者伴有高泌乳素血癥 研究者認為PRL能刺激腎上腺皮質細胞分泌雄激素 PCOS的胰島素抵抗 IR及高胰島素血癥是PCOS患者的基本特征PCOS患者的糖耐量減低的總發(fā)生率達20 40 PCOS患者IR的臨床特點 1 生殖功能障礙的程度與IR程度相關 月經(jīng)稀發(fā)及無排卵患者IR嚴重于部分月經(jīng)正常及有排卵患者 2 青春期患者常先表現(xiàn)為IR及高胰島素血癥 后表現(xiàn)雄激素過多及無排卵等生殖功能障礙 即IR與生殖功能障礙在時間上存在先后次序 雄激素與胰島素抵抗 雄激素對IR影響主要表現(xiàn)在肝臟對胰島素清除及外周組織降解有抑制作用 還表現(xiàn)在人為使用雄激素使胰島素介導葡萄糖攝取下降1 3 藥物及手術治療PCOS的雄激素過多 可改善高胰島素血癥及IR 有關PCOS的IR與雄激素過多之間的關系尚未闡明 但兩者之間很可能是互為因果關系 不過 雄激素誘導的IR較為輕微 高胰島素血癥引起雄激素過多 1 直接作用 直接作用于卵泡膜細胞 引起雄激素過多 對正常卵巢無類似作用 表明PCOS存在卵巢細胞色素P450C17酶失調固有缺陷 2 間接作用 加重垂體促性腺激素的不協(xié)調分泌 LH對于PCOS患者胰島素介導卵巢雄激素過多仍起決定性作用 3 生物利用度升高 抑制肝臟合成性激素結合球蛋白 SHBG 致游離性激素水平升高 4 腎上腺因素 約50 PCOS的硫酸脫氫表雄酮 DHEA S 濃度升高 細胞色素P450C17活性在高胰島素血癥作用下升高 卵巢雄激素過多可誘導腎上腺雄激素過多 即卵巢 腎上腺相互作用 PCOS雄激素過多主要是胰島素協(xié)同LH作用于卵泡膜細胞的結果 PCOS患者的卵泡發(fā)育障礙 正常卵泡發(fā)育經(jīng)歷募集 選擇 優(yōu)勢化及排卵等一系列生理過程 PCOS患者卵泡發(fā)育障礙基本表現(xiàn)是卵泡募集數(shù)量較多 卵泡選擇及優(yōu)勢化受阻 卵泡發(fā)育停滯及無排卵發(fā)生 卵泡發(fā)育障礙與卵泡對促性腺激素的敏感性過高有關 1 促性腺激素敏感性過高的卵泡 可能使顆粒細胞合成過多雌二醇 E2 卵泡期垂體FSH的分泌處于E2嚴格的負反饋調節(jié)之中 而LH則不如此 2 過多的E2使FSH水平下降 不足以誘導其他正常卵泡發(fā)育 即異常卵泡也干擾正常卵泡發(fā)育 優(yōu)勢卵泡選擇受阻 高胰島素血癥與卵泡發(fā)育障礙的關系 卵巢組織上存在胰島素受體 胰島素刺激顆粒細胞分泌孕酮 使黃素化并誘導LH受體合成 PCOS患者體外培養(yǎng)卵巢組織的研究表明 1 單個顆粒細胞的E2合成量大于正常相應細胞 其中無排卵患者FSH誘導E2合成量是正常細胞的6 10倍 2 顆粒細胞經(jīng)胰島素培養(yǎng)后 其LH誘導其性激素合成大大增強 如下臨床現(xiàn)象提示高胰島素血癥與卵巢多囊性改變的形成 1 青春期婦女IR及高胰島素血癥 卵巢多囊性改變是一種常見超聲征象 2 胰島素可協(xié)同人絨毛膜促性腺激素致大鼠無排卵及多囊性卵巢動物模型 PCOS的卵泡發(fā)育障礙主要是胰島素協(xié)同F(xiàn)SH作用于顆粒細胞的結果 IR對PCOS患者代謝異常的影響 1 高胰島素血癥及糖耐量減低 糖耐量減低 糖尿病 肥胖 2 血脂異常 TG及LDL C上升 HDL C水平下降 3 心血管系統(tǒng)異常 血壓升高 動脈粥樣硬化 纖溶酶原激活抑制因子 1升高 胰島素抵抗的影響 PCOS的治療 近期治療目的 調整月經(jīng)周期 改善多毛 痤瘡 促進生殖功能 控制體重遠期目的 是防治代謝綜合征 預防心血管事件 預防子宮內(nèi)膜癌 調整月經(jīng)周期 促進生育 防治防代謝綜合征和子宮癌 生活方式干預 生活方式干預是治療PCOS伴肥胖患者的首要措施患者體重下降7 15 即可改善IR并使糖耐量低減好轉部分患者可恢復自發(fā)月經(jīng)甚至有30 患者排卵受孕部分患者可考慮減肥藥物 激素類避孕藥 hormonalcontraceptives HCs HCs 如口服避孕藥 貼片或陰道環(huán) 作為月經(jīng)異常和多毛癥 痤瘡的PCOS首選治療藥物 有助同時解決這些問題 通常痤瘡 脂溢性皮炎對治療反應要早于多毛癥和脫發(fā)HCs的種類不做推薦 常用OC達英35 炔雌醇30ug和醋酸環(huán)丙孕酮2mg 醋酸環(huán)丙孕酮是雄激素受體競爭性拮抗劑 并通過抗促性腺效應降低雄激素的合成 炔雌醇增強其效應 炔雌醇還上調了SHBG的合成 使游離的雄激素減少對HC禁忌癥進行篩查 包括超過160 100mmHg的高血壓 病程超過20年的糖尿病 存在神經(jīng)病變 視網(wǎng)膜病變或腎臟病變 抽煙超過每天15支孕激素 對無明顯雄激素水平升高的臨床和實驗室表現(xiàn) 且無明顯胰島素抵抗的無排卵患者 可單獨采用定期孕激素治療 以周期性撤退性出血改善子宮內(nèi)膜狀態(tài) 多毛癥及其他抗雄激素治療 非藥物治療 剃毛 電凝是安全的化學性脫毛價廉 但可引起皮膚過敏激光治療可能有較好的效果抗雄激素藥物 安體舒通可抑制睪酮合成 亦可與雄激素受體競爭性結合 降低睪酮效應 30 50mgbid每晚服用地塞米松0 25mg 抑制腎上腺分泌雄激素 但效果不理想促性腺激素釋放激素激動劑 GnRH A 可抑制垂體LH FSH釋放及卵巢雄激素的合成 每天皮下注射500 g 1000 g 持續(xù)6個月 二甲雙胍的使用 合并T2DM或IGT的PCOS患者 若生活方式調整并未得到改善 則建議使用二甲雙胍反對二甲雙胍作為皮膚病變 預防產(chǎn)科并發(fā)癥或肥胖的首選藥物無法使用或不能耐受HCs的PCOS合并月經(jīng)不調患者 二甲雙胍作為二線治療方案 Metabolism vol43 no5 1994 Percentchangesafter8weeksonMetformintherapy 其他藥物治療 胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物 TZD 通過直接作用于卵巢或間接作用于垂體的胰島素受體 使LH的分泌下降 雄激素的合成也減少 出于安全考慮 不建議使用胰島素增敏劑 如肌醇 并無獲益 或噻唑烷二酮 不建議使用他汀類治療PCOS患者的高雄激素血癥和停止排卵 手術治療 雙側卵巢楔形切除術 BOWR 切除1 3的卵巢組織腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔治療 Laparoscopicovariandrilling LOD 應用熱穿透或激光進行腹腔鏡卵巢打孔術 術后促排卵治療反應改善 不孕癥的治療 促排卵藥物 首選枸櫞酸氯米芬 CC 即克羅米芬或其它類似的雌激素調節(jié)藥物 如來曲唑 CC在下丘腦 垂體水平與內(nèi)源性雌激素競爭受體 抑制雌激素的負反饋 增加GnRH脈沖頻率 調整FSH LH比例 GnRH治療 促性腺激素HMG肌肉注射誘發(fā)排卵 需要在B超及雌二醇嚴密監(jiān)護下進行 避免卵巢過度刺激綜合征無法使用或不能耐受HCs的PCOS合