胺碘酮抗心律失常指南.doc

.胺碘酮抗心律失常治療應用指南中國生物醫(yī)學工程學會心臟起搏與電生理分會 中華醫(yī)學會心血管病學分會 中華心血管病雜志編輯委員會 中國心臟起搏與心電生理雜志編輯委員會工作組成員(按姓氏拼音首字母排序)：郭林妮 黃元鑄 蔣文平 李庚山 陸再英戚文航 任自文 吳 寧 向晉濤 朱 俊 指導審查：方圻 高潤霖.胺碘酮(amiodarone )用作抗心律失常藥物已30余年，它在心律失常治療中的地位褒貶不一；但自上世紀90年代后，該藥的地位逐漸被多項臨床試驗所確立，在美國和歐洲占抗心律失常藥物處方的1/3，在拉美占70%左右，已成為抗心律失常藥物治療中不可缺少的成員。我國自上世紀80年代初應用胺碘酮以來，積累了豐富的經(jīng)驗，但臨床用藥方法還有不規(guī)范之處。故此制訂本指南，以供臨床應用參考。 1 胺碘酮的藥理作用胺碘酮是多通道阻斷劑，可表現(xiàn)出 類所有抗心律失常藥物的電生理作用。包括：輕度阻斷鈉通道，作用于通道失活態(tài)，特點是心率快時阻斷作用強，但沒有類抗心律失常藥物所特有的促心律失常作用。阻斷鉀通道，胺碘酮可同時抑制慢、快成分的延遲整流鉀電流（IKs、IKr），特別是開放狀態(tài)的IKS。一般的鉀通道阻斷劑多作用于IKr ，IKr是心動過緩時的主要復極電流，因此該通道的阻斷劑表現(xiàn)出逆使用依賴（reverse use dependence）特性，即在心率減慢時作用加強，易誘發(fā)尖端扭轉型室性心動過速（TdP）。但在心動過速時，IKS復極電流加大，此時胺碘酮作用較強，表現(xiàn)為使用依賴性，即在快速心率時胺碘酮仍有抗心律失常作用。胺碘酮延長動作電位時程（APD），但基本不誘發(fā)TdP。這是因為胺碘酮雖可延長心房和心室的APD，但不誘發(fā)后除極電位。此外，胺碘酮還可阻斷超快激活的延遲整流鉀電流（IKur）和內向整流鉀電流（IK1）。阻斷L型鈣通道，抑制早期后除極(EAD)和延遲后除極(DAD)。非競爭性阻斷受體和受體，擴張冠狀動脈、增加血流量，減少心肌耗氧，擴張外周動脈、降低外周阻力。因此靜脈注射能明顯地降低血壓，對心排量無明顯影響。胺碘酮有類似-阻斷劑的抗心律失常作用，但作用較弱，因此可與-阻斷劑合用。胺碘酮藥代動力學的最大特點是吸收慢，半衰期長，且個體差異大。其生物利用度約為30%50%，血藥濃度和劑量呈線性相關。胺碘酮具有高度脂溶性，廣泛分布于肝臟、肺、脂肪、皮膚及其他組織，主要通過肝臟代謝，幾乎不經(jīng)腎臟清除，可用于腎功能減退的患者且無需調整劑量。胺碘酮口服起效及清除均慢，其口服需數(shù)天至數(shù)周起效。靜脈注射顯示類、類、類的藥理作用較快，類藥理起效時間較長。胺碘酮清除半衰期長，長期口服治療后清除半衰期可長達60余天。靜脈注射后血漿中藥物濃度下降較快，此并非代表其清除半衰期短，而是由于胺碘酮從血漿再分布于組織中。胺碘酮主要代謝產(chǎn)物去乙基胺碘酮亦具有藥理活性，比胺碘酮的清除半衰期更長。胺碘酮的電生理作用主要表現(xiàn)在抑制竇房結和房室交界區(qū)的自律性，減慢心房、房室結和房室旁路傳導，延長心房肌、心室肌的APD和有效不應期，延長旁道前向和逆向有效不應期。因此它有廣泛的抗心律失常作用，可抗心房顫動（簡稱房顫）和心室顫動（簡稱室顫），可治療房性心動過速（簡稱房速）和室性心動過速（簡稱室速），也可治療房室結折返性心動過速和房室折返性心動過速等。2 胺碘酮在房顫中的應用房顫是最常見的心律失常，而且患病率隨著年齡增長。60歲以上多發(fā)生于器質性心血管病。房顫雖不即刻導致生命危險，但多造成不適及血流動力學障礙，尤其伴有明顯器質性心臟病時可能使心臟功能惡化，出現(xiàn)低血壓、休克或心力衰竭（簡稱心衰）加重。房顫分為陣發(fā)性、持續(xù)性及永久性。發(fā)作過程中不論有無癥狀，其對患者的不利是相似的。房顫的藥物處理策略為：將房顫轉復并維持竇性節(jié)律（簡稱竇律）；對不能恢復竇律者則控制心室率。近年來非藥物或起搏治療房顫取得成績，但藥物仍是多數(shù)房顫患者的主要治療措施。雖然四類抗心律失常藥物對房顫都能起到不同程度的作用，但其中以類的胺碘酮循證醫(yī)學的資料最豐富。與其他藥物或安慰劑對比，胺碘酮對房顫的療效較好，促心律失常反應少，適用于各種臨床情況。多中心臨床試驗證明，在心肌急性缺血或急性心肌梗死或心功能障礙時，其他抗心律失常藥屬于禁忌，胺碘酮并不增加重癥心血管病的死亡率，也未促使心功能惡化，使之成為重癥情況合并房顫時的首選藥物。2.1 胺碘酮轉復房顫臨床轉復之前要充分估計復律的必要性、成功率、復發(fā)的可能性以及可能出現(xiàn)的危險。當房顫導致急性心衰、低血壓、心絞痛惡化、或心室率難以控制，尤其是房顫經(jīng)房室旁道前傳引起的快速心室率時，應立即施行復律。雖然目前主要采用同步直流電復律，但藥物轉復仍是經(jīng)常使用的方法。胺碘酮轉復竇律的效果和安全性已被眾多試驗證實，國內也較廣泛應用。有較多的因素影響或決定房顫復律成功與否，其中關鍵之一是房顫的病程。短于48 h的短時程房顫中，約有1/3可自行復律。超過48 h的房顫，自行復律的機會減少，藥物轉復成功率也有所降低。不論病程長短，胺碘酮轉復率均高于其他抗心律失常藥物或對照組。7天上下是劃分陣發(fā)性或持續(xù)性房顫的界限。2002年歐美制定關于房顫的治療指南中，將治療房顫的常用藥物分為兩類，即：已證實有效的藥物和療效較差或未完全了解的藥物，按房顫發(fā)病時程，藥物轉復的推薦類別和證據(jù)水平列于表1，21。表1 房顫發(fā)作在7天以內（包括7天）的轉復藥物藥物分類 給藥途徑 推薦類別 證據(jù)水平已證實有效藥多非利特 口服 A氟卡尼 口服或靜脈 A依布利特 靜脈 A普羅帕酮 口服或靜脈 A胺碘酮 口服或靜脈 a A奎尼丁 口服 b B療效較差或未完全了解藥普魯卡因胺 靜脈 b C 地高辛 口服或靜脈 A索他洛爾 口服或靜脈 A注：推薦類別：類：證據(jù)和（或）共識認為該處理對患者有效；類：對該處理的效益在證據(jù)或認識上存在分歧，a類：證據(jù)或認識傾向于該處理有效，b類：對該處理的效益缺少證據(jù)；類：證據(jù)和（或）共識認為該處理對患者無效，甚至對某些患者有危害。證據(jù)水平：A：最強，證據(jù)來源于多個隨機臨床研究；B：中等，證據(jù)來源于有限的隨機、非隨機研究或觀察性登記；C：最弱，根據(jù)專家的共識推薦。表2同此表2 房顫持續(xù)超過7天的轉復藥物藥物分類 給藥途徑 推薦類別 證據(jù)水平已證實有效藥多非利特 口服 A胺碘酮 口服或靜脈 a A依布利特 靜脈 a A氟卡尼 口服或靜脈 b B普羅帕酮 口服或靜脈 b B奎尼丁 口服 b B療效較差或未完全了解藥普魯卡因胺 靜脈 b C索他洛爾 口服或靜脈 A地高辛 口服或靜脈 C從表1，2中可見，無論是7天以上或7天以內的房顫，胺碘酮都是充分證實有效的轉復藥物（證據(jù)水平為A級，推薦級別為a）；但因為胺碘酮有一定的不良反應，選藥前需要謹慎。胺碘酮轉復房顫的有效率各家報告不一，在12 h內復律占25%89%，不良反應占7%27%。在重癥心血管病合并房顫，類及部分類藥物相對禁忌使用，胺碘酮可作為首選復律藥物2。雖然胺碘酮轉復起效時間較長，在血流動力學相對穩(wěn)定者，12 h左右的等待時間是可以接受的，況且在用藥過程中心室率減慢，也有利于房顫患者。胺碘酮轉復的用量，目前國內外相近似，不主張用量過大，明顯小于惡性室律失常者，以免發(fā)生不必要的不良反應。用大劑量者的低血壓、心動過緩甚至病死率可增加。情況穩(wěn)定的患者可在門診開始服藥，但仍需23天隨訪一次。2.2 胺碘酮用于房顫后維持竇律2.2.1 胺碘酮在房顫復律后維持竇律的效果由于各種試驗所選房顫的類型、年齡、心臟病等情況及病程均不同，其結果的可比性差。多數(shù)抗心律失常藥物在612個月時能夠保持竇律者不及50%，而胺碘酮仍有50%73%可以維持。胺碘酮的不良反應與維持劑量大小有關，若為5001 200 mg/周，不少房顫患者可有效保持竇律而副作用卻明顯減少。國內臨床經(jīng)驗表明，對房顫往往只需較小劑量即可保持竇律，如200 mg隔日1次或200 mg/d、每周5天。尤其對體重較小的患者可減少用量。若是應用某個維持量仍有發(fā)作，可以短期適當增加劑量，以后給予新的維持量。用胺碘酮期間，如果僅有偶爾的發(fā)作，發(fā)作時頻率不快，持續(xù)時間不長，不應視為失敗，可以繼續(xù)用原劑量維持。2.2.2 控制房顫發(fā)作或控制心室率的選擇近年發(fā)表的AFFIRM(Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management)試驗，入選老年(65歲以上)的房顫患者，發(fā)現(xiàn)用生存率進行評價，控制房顫發(fā)作并不比控制心室率更好，控制心室率還可減少藥物不良反應3。這一結論簡化了臨床處理房顫的概念，明確指出對于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫，控制心室率同樣是一線的處理方案。但AFFIRM試驗入選者為老年，心功能正常為主；若是年輕的房顫患者，癥狀明顯或合并有心衰，則室率控制與竇律維持是否等效還有待證實。2.3 胺碘酮控制房顫心室率房顫不能轉復為竇律或無需復律時，應該將心室率控制到合理范圍，安靜時60次/分左右，一般活動時7080次/分。首選的藥物是-阻斷劑或鈣拮抗劑。有心功能降低時，洋地黃制劑最為合適。胺碘酮口服或靜脈給藥，雖然也可以降低快速房顫的心室率，但長期應用可能有一定副作用，而且與華法令等藥物有相互作用，因此在歐美及我國處理房顫的建議中，實際推薦類別僅為b。2.4 胺碘酮治療房顫的進展臨床研究表明，胺碘酮與-阻斷劑合用，心臟死亡、心律失常及猝死死亡相對危險均較單用其一明顯降低，用藥后心率減慢程度不因合用-阻斷劑而明顯降低。已使用-阻斷劑的患者，發(fā)生房顫需要加用胺碘酮，無需停用-阻斷劑。伊貝沙坦(irbesartan)與胺碘酮合用預防房顫復發(fā)的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，胺碘酮與血管緊張素受體拮抗劑合用，可使維持竇律者明顯增多，未發(fā)房顫者的生存率明顯高于復發(fā)者。 心臟手術（尤其是冠狀動脈旁路術）后，房顫發(fā)生率達20%50%，多發(fā)生于術后23天。近年有臨床試驗在手術前后用胺碘酮預防取得療效，因例數(shù)較少，尚缺乏效價比值。 3 胺碘酮在快速室性心律失常中的應用3.1 胺碘酮用于快速室性心律失常的急性治療靜脈胺碘酮的適應證為控制血流動力學穩(wěn)定的單形性室速、不伴QT間期延長的多形性室速和未能明確診斷的寬QRS波心動過速。在嚴重心功能受損的患者，胺碘酮優(yōu)于其他抗心律失常藥。在相同的情況下，與其他藥物相比療效較好，促心律失常作用低。雖然有報道，胺碘酮可以使持續(xù)性室速終止，但室速持續(xù)時間過長或血流動力學不可耐受時，對不能及時終止者應進行電復律。本藥的主要功效是預防復發(fā)，這種作用可能需要數(shù)小時甚至數(shù)日才能達到。靜脈胺碘酮應首先使用負荷劑量，在不短于10 min的時間內緩慢注射，繼之靜脈滴注維持。如果心律失常復發(fā)或對首劑治療無反應，可以追加負荷量。靜脈胺碘酮的使用劑量和方法要因人而異。不同患者的劑量可有很大的差異，應根據(jù)心律失常的發(fā)作情況和患者的其他情況進行調節(jié)。靜脈胺碘酮的使用最好不要超過34天，應特別注意使用大靜脈，最好是中心靜脈給藥。胺碘酮已被證明可以改善院外心肺復蘇患者的入院存活率，并證實此種作用優(yōu)于利多卡因，因此胺碘酮用于持續(xù)室速和室顫可以改善電轉復的效果。在室速或室顫造成心臟驟停時，經(jīng)常規(guī)心肺復蘇、應用腎上腺素和電復律無效的患者，在持續(xù)進行心肺復蘇的情況下應首選靜脈胺碘酮，劑量是300 mg稀釋后10 min靜脈注射完畢，然后再次電復律。當口服胺碘酮劑量過低而導致室性心律失常復發(fā)時，若病情緊急，可以進行靜脈再負荷。再負荷后的靜脈維持用法與初始用法基本相同?？梢砸恢庇玫叫穆墒С？刂撇㈤_始新的口服維持量。靜脈使用胺碘酮的主要副作用是低血壓和心動過緩，減慢靜脈推注速度、補充血容量、使用升壓藥或正性肌力藥物可以預防，必要時采用臨時起搏。靜脈使用胺碘酮時，除注意觀察療效和可能出現(xiàn)的副作用外，應做好詳細的使用記錄，內容包括當日靜脈劑量、口服劑量、當日總劑量、累計劑量（從使用胺碘酮第1天開始累加的劑量）、血壓、心率、心電圖的重要指標（PR、QRS、QT、QTc等）以及一些重要的病情和實驗室檢查資料。3.2 胺碘酮用于持續(xù)快速室性心律失常的慢性治療對于已經(jīng)有惡性室性心律失常（無脈搏室速、室顫）病史的患者，目前已明確埋藏式心臟轉復除顫器（ICD）應該作為首選。即使置入了ICD，3070的患者仍然需要同時口服胺碘酮。如果沒有條件置入ICD，雖然臨床試驗的證據(jù)不多，但目前認為應該選擇胺碘酮治療，單用胺碘酮無效或療效不滿意者可以合用-阻斷劑。即使不能完全控制心律失常的發(fā)作，但胺碘酮可使室速的頻率明顯減慢，血流動力學可以耐受。有惡性室性心律失常病史的患者，口服胺碘酮不應過分強調小劑量。根據(jù)目前臨床使用的情況，多數(shù)患者可以用200300 mg/d維持而無發(fā)作。最大的每日維持劑量400 mg/d應該是安全的。劑量越大，出現(xiàn)副作用的可能也越大，有關的檢查（如甲狀腺功能、X線胸片、肝功能）也應越頻繁。3.3 胺碘酮用于有器質性心臟病的室性早搏（簡稱室早）和非持續(xù)性室速雖然單個臨床試驗沒有證實胺碘酮能夠減少總死亡率，但多數(shù)證實可明顯減少心律失常死亡，薈萃分析顯示也可使總死亡率明顯下降。對于有器質性心臟病同時伴有頻發(fā)室早和短陣室速的患者，特別是復雜室早伴有心功能不全者，應該進行危險分層，越是高危的患者越要加強治療。首先應治療原發(fā)疾病，控制促發(fā)因素。在此基礎上，-阻斷劑為起始治療。胺碘酮可用于此種復雜室早的患者，特別適用于有心功能不全者。發(fā)生于器質性心臟病患者的非持續(xù)性室速很可能是惡性室性心律失常的先兆。如果患者左心功能不全或電生理檢查誘發(fā)出有血流動力學障礙的持續(xù)性室速或室顫，應該首選ICD。無條件置入ICD者用藥物治療，首選胺碘酮。如果電生理檢查不能誘發(fā)持續(xù)性室速，治療主要針對病因和誘因，在此基礎上，應用-阻斷劑有助于改善癥狀和預后。對于上述治療措施效果不佳且室速發(fā)作頻繁、癥狀明顯者可以按持續(xù)性室速用胺碘酮，預防或減少發(fā)作。對此種潛在惡性心律失常的患者，可直接口服負荷量直至維持治療。起始負荷劑量不必很大，可以采用目前常規(guī)的做法：即200 mg、每日3次，共57天；200 mg、每日2次，共57天；以后200（100300）mg、每日1次維持。 4 胺碘酮在心肌梗死中的應用急性心肌梗死時，由于缺血性心電不穩(wěn)定可出現(xiàn)室早、室速、室顫或出現(xiàn)加速性室性自主心律；由于泵衰竭或過度交感興奮可引起竇性心動過速、房性早搏、房顫、心房撲動或室上性心動過速（簡稱室上速）。急性心肌梗死并發(fā)快速性心律失常的治療必須在積極血運重建、改善泵功能及抑制過度交感激活的基礎上進行。胺碘酮在急性心肌梗死中的應用原則如下。4.1 急性心肌梗死合并心律失常的治療4.1.1 急性心肌梗死伴發(fā)快速室上性心律失常急性心肌梗死伴發(fā)房顫較為常見，且與預后密切相關，尤多見于老年、高Killip分級及左室功能不全的患者。房顫急性發(fā)作時如血流動力學穩(wěn)定可靜脈推注胺碘酮，或復律后竇律不能穩(wěn)定地維持者亦可靜脈推注胺碘酮（推薦類別，證據(jù)水平C）4，僅在有心衰時可靜脈用毛花甙C。靜脈注射胺碘酮可減慢快速心室率，并可能對終止房顫發(fā)作有用。復律后可口服用于維持竇律，避免房顫復發(fā)。急性心肌梗死后恢復期需對房顫持續(xù)或復發(fā)傾向做進一步評價，以決定是否需要長期應用胺碘酮。急性心肌梗死伴發(fā)心房撲動較為少見，且多為暫時性，胺碘酮應用原則與房顫相同。急性心肌梗死伴發(fā)其他室上性心律失常的胺碘酮治療指征尚未確定。4.1.2 急性心肌梗死伴發(fā)室性快速心律失常胺碘酮可用于持續(xù)單形性室速，ACC/AHA在ST段抬高心肌梗死的治療指南中指出，在血流動力學穩(wěn)定的患者（無心絞痛、低血壓、肺水腫等），靜脈注射胺碘酮為首選，未推薦利多卡因的應用4。4.2 急性心肌梗死后發(fā)生心律失常的治療對快速室上性心律失常，特別是房顫，胺碘酮應用與一般原則相同。對需要持續(xù)用抗心律失常藥物治療者，不宜長期用類抗心律失常藥，胺碘酮應屬首選藥物。對于急性心肌梗死后室性心律失常治療，類鈉通道阻斷劑可使這種患者的死亡率增高。有關胺碘酮在這類患者中的臨床試驗均證明，胺碘酮可顯著減少心律失常死亡及心臟猝死，薈萃分析發(fā)現(xiàn)可降低總死亡相對危險性。因此對于急性心肌梗死后室性心律失常的患者，在整體治療和-阻斷劑的基礎上，可采用低劑量胺碘酮口服治療，包括對室速或室顫的預防性治療，也可用于頻發(fā)或復雜型室早。對于伴心功能不全患者尤為適宜。對于伴復發(fā)性致命性室性心律失?；颊撸部膳cICD聯(lián)合應用，可顯著降低心律失常死亡及心臟猝死。但一般急性心肌梗死無室性心律失常高危因素，胺碘酮未列入預防用藥。上述各指征中，胺碘酮的劑量及應用方法與一般用法相同。急性心肌梗死時，靜脈用藥尤需注意密切觀察血壓等變化。5 胺碘酮在心衰合并心律失常時的應用心衰是心功能失代償?shù)谋憩F(xiàn)，心衰時心臟射血分數(shù)降低，交感神經(jīng)張力上升，腎素血管緊張素系統(tǒng)活動增加，心電活動已不穩(wěn)定，因此房顫、室速或室顫的概率上升，在心衰病例中的年心律失常/ 猝死率為10.7%。心衰者NYHA心功能級、左室射血分數(shù)0.35、室早10次/小時、年齡65歲并有室速史者，屬心衰猝死高?；颊?。已有資料表明，類抗心律失常藥物的促心律失常作用在長期應用中使總死亡率增加，不能用于心衰時心律失常和猝死的防治。但心衰高危者,特別是室上性心律失常發(fā)作者，從胺碘酮預防治療中能獲益。惡性室律失常患者和無條件置入ICD者，應考慮胺碘酮治療。但在心衰猝死一級預防中胺碘酮的防治效果與安慰劑相似，僅ICD能降低心衰猝死的死亡率（SCD-HeFT試驗）5。器質性心臟病、左心功能不全、左室肥大、室內傳導障礙者發(fā)生室性心律失常，只能選用胺碘酮作為防治藥物，因為胺碘酮無論靜脈注射或口服基本不影響心功能狀態(tài)，不影響心室內傳導，基本無促心律失常作用。胺碘酮用于慢性心衰合并心律失?；蜮赖闹委熂邦A防，安全性高于其他抗心律失常藥物。心衰合并心律失常的治療應該是綜合性的，只有在心功能改善的基礎上，才能更好地發(fā)揮抗心律失常作用，血管緊張素轉換酶抑制劑、-阻斷劑、利尿劑、洋地黃是不可少的。但胺碘酮與某些抗心衰藥物合用，尤其與利尿劑、洋地黃聯(lián)合應用，有可能表現(xiàn)出促心律失常作用，甚至發(fā)生TdP。因此在心衰中應用胺碘酮要勤觀察，勤隨訪，隨時調整劑量。6 胺碘酮使用方法與劑量的建議由于胺碘酮的藥效學、電藥理學及藥代動力學有諸多復雜的特性，針對不同的心律失常，其用藥途徑、方法和劑量均有不同的要求。同時，由于用藥不當還可造成急性低血壓、休克或慢性心外并發(fā)癥。因此必須針對具體的患者慎重選擇用藥途徑、劑量并進行必要的監(jiān)測和隨訪。以下根據(jù)現(xiàn)有的國內外文獻資料，針對不同的心律失常，對胺碘酮的靜脈和口服的用法和用量提出一個范圍，供臨床應用參考68。6.1 室顫或無脈性室速的搶救經(jīng)連續(xù)3次有效放電除顫并在加用腎上腺素后再次除顫未能成功復律者：即刻用胺碘酮300 mg靜脈注射，以5%葡萄糖稀釋，于10 min注射完畢（切忌快速推注），然后再次除顫。如仍無效可于10 15 min后重復追加胺碘酮150 mg，用法同前。室顫轉復后，胺碘酮可靜脈滴注維持量。在初始6 h內以1 mg/min速度給藥，隨后18 h內以0.5 mg/min速度給藥，在第1個24 h內用藥總量（包括靜脈首次注射、追加用量及維持用藥）一般控制在2 000 mg 以內。第2個24 h及以后的維持量一般推薦720 mg/24 h，即0.5 mg/min。維持量的用法要根據(jù)病情行個體化調整。6.2 持續(xù)性室速對于血流動力學尚穩(wěn)定的持續(xù)性室速，胺碘酮亦可作為藥物復律的選擇之一。首劑靜脈用藥150 mg，用5%葡萄糖稀釋，于10 min注入。首劑用藥1015 min后如仍不見轉復，可重復追加150 mg靜脈注射，用法同前。維持用藥同室顫或無脈性室速者。6.3 惡性室性心律失常的預防非可逆原因引起的室顫或室速，在復律后為預防復發(fā)常需在靜脈用藥后繼續(xù)口服維持；非持續(xù)性陣發(fā)性室速的治療和預防，胺碘酮口服亦屬優(yōu)選藥物之一。起始負荷量8001 600 mg/d，分次服用，共23周，宜在住院期內開始應用。維持用量一般不宜超過400 mg/d，女性或低體重者可減至200300 mg/d維持。對已置入ICD者，合并應用小劑量胺碘酮（200 mg/d）可以減少室顫或室速發(fā)作次數(shù)，降低室速的頻率，使發(fā)作時易于耐受。6.4 房顫的治療與預防復發(fā)口服胺碘酮用于治療房顫，用量明顯低于治療有致命危險的室性心律失常。一般可在門診開始用藥。負荷量：600 mg/d或400 mg/d，分次服用714天；維持量：100300 mg/d 或200 mg/每周5次；病情嚴重、房顫室率較快時，靜脈注射胺碘酮可有效地控制心室率。6.5 胺碘酮的使用劑量國內外都沒有明確地統(tǒng)一過胺碘酮的使用劑量，這是因為：個體差異很大，年齡(老年用量小)、性別(女性用量小)、體重(體重輕用量小)、疾病(重癥心衰耐量小)、心律失常類型(室上速、房顫用量小)及個體 (相同條件的個體反應不同) 均有差異，因此反映在使用劑量上有差別。胺碘酮過去使用劑量較大，維持量在400600 mg/d，現(xiàn)在多偏向小劑量100300 mg/d維持。可見胺碘酮的以上推薦劑量，在個體治療中仍可調整。6.6 胺碘酮由靜脈過渡到口服的方法大多數(shù)靜脈應用胺碘酮的患者都需要繼續(xù)口服治療。目前沒有嚴格的藥理學試驗指導靜脈與口服的接替方法。原則上靜脈應用的時間越長，劑量越大，口服的開始劑量越小。如靜脈負荷后，720 mg/24h靜脈滴注2周者，停用時改口服直接可用維持量200400 mg/d。靜脈維持量720 mg/24h、超過1周者，停用時口服負荷量400 mg/d分次，2周后改200 mg /d。靜脈維持量720 mg/24h、不足1周者，停用時口服負荷量600 mg，2周后改200 mg /d。鑒于靜脈使用胺碘酮的時間不宜太長，可以考慮從靜脈使用的當天就開始口服，從常規(guī)負荷量起始；如果患者的情況不允許（如氣管插管、意識不清等），可以延長靜脈的使用時間直至具備口服的條件。7 不良反應胺碘酮的藥理學特征復雜，作用多樣,不難預料會引起多種不良反應(表3)。由于半衰期長, 胺碘酮潛在的器官毒性比半衰期短的藥物更嚴重,也更難處理。有些不良反應只要予以解釋，解除患者的顧慮，嚴密隨訪觀察即可。而重要臟器的毒性,可能是致命性的,需要更積極的處理措施。肺毒性最早期的表現(xiàn)是咳嗽,但病情進展時可出現(xiàn)發(fā)熱和呼吸困難。胸部X線片顯示局部或彌漫的浸潤,一氧化碳彌散功能較用藥前基礎檢查下降支持診斷。支氣管鏡檢查有助于除外結核、腫瘤播散等其他疾病。泡沫樣巨嗜細胞只是藥物吸收的表現(xiàn)，并不一定表明毒性作用。糖皮質激素治療胺碘酮的肺毒性通常是有效的,但一般應予停藥。肺毒性的早期表現(xiàn)可以類似于慢性心衰，因此高度警惕這一毒性作用是必要的。未能早期診斷肺毒性反應可能導致生命危險。目前臨床實踐中主張使用小劑量維持（400 mg/d，肺毒性的發(fā)生率大大降低。消化系統(tǒng)的不良反應如惡心、食欲下降和便秘很常見，特別是在開始服用負荷量時容易出現(xiàn)，減量后服用維持量時癥狀通?？梢跃徑?。最嚴重的消化系統(tǒng)不良反應是肝炎和肝硬化。如丙氨酸氨基轉移酶升高達2倍以上，應考慮肝炎的可能。診斷胺碘酮的肝臟毒性時應除外其他原因（如其他藥物、病毒、酒精等）所致的肝功能異常。肝臟活檢有助于明確是否有肝炎或壞死性肝硬化。Mallory小體(與前面已經(jīng)提到過的泡沫樣巨嗜細胞一樣)只是胺碘酮吸收的征象,并不表明發(fā)生了毒性反應。如果確診發(fā)生了胺碘酮肝臟毒性反應，應該停藥。胺碘酮引起的肝炎可能是致命的。甲狀腺功能異常的發(fā)生率報告不一，有高達20%以上，對于僅化驗異常而無臨床表現(xiàn)的患者，可監(jiān)測促甲狀腺素的水平而不需要特殊處理。甲狀腺功能低下的發(fā)生可能比較隱匿，其癥狀和體征易被誤診為其他原因所致，如心動過緩常歸因于胺碘酮本身或其他藥物。甲狀腺功能亢進則可能表表3 胺碘酮的不良反應不良反應靶器官發(fā)生率(%)診斷處理肺120咳嗽；特別是X線胸片可見限局性或彌漫性浸潤,提示間質性肺炎；一氧化碳彌散功能比用藥前降低一般需要停藥；可考慮用糖皮質激素；偶爾于不良反應消失后可以繼續(xù)用藥；在沒有其他選擇的極少情況下，可以聯(lián)合使用胺碘酮與糖皮質激素胃腸肝3015503惡心，食欲下降，便秘天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶升高到正常的2倍肝炎，肝硬化減量可緩解癥狀應除外其他原因，藥物引起持續(xù)升高者應停藥觀察停藥和（或）肝臟活檢以明確是否有肝硬化甲狀腺1223甲狀腺功能減退甲狀腺功能亢進甲狀腺素糖皮質激素，丙基硫氧嘧啶或他巴唑，可能需要行甲狀腺切除皮膚102575呈藍色改變光敏感解釋，避光避光神經(jīng)330共濟失調，感覺異常，末梢神經(jīng)炎，睡眠障礙，記憶力下降，震顫一般與劑量相關，減量可以減輕或消除癥狀眼5190光暈，特別是晚上視神經(jīng)炎角膜微粒沉著不做特殊處理停藥角膜沉著是正常反應，不做特殊處理心臟51心動過緩，房室傳導阻滯致心律失常減量或停藥，必要時安裝永久起搏器需要停藥生殖1附睪炎，勃起功能障礙疼痛可自行緩解現(xiàn)為心律失常加重或體重減輕，由于胺碘酮的負性變時作用，通常沒有靜息性心動過速。甲狀腺功能低下用左旋甲狀腺素易于治療,而甲狀腺功能亢進比較難處理。由于碘化鈉的吸收被胺碘酮分子中的碘化物抑制,所以不能進行131I放射治療。胺碘酮所致甲狀腺功能亢進一般是甲狀腺炎，所以糖皮質激素可能有效。丙基硫氧嘧啶和他巴唑可以作為間歇治療措施。如果無法停用胺碘酮，可以考慮甲狀腺切除術，能夠逆轉甲狀腺功能亢進，可以繼續(xù)服用胺碘酮。術后的醫(yī)源性甲狀腺功能低下容易治療。皮膚藍灰色改變是長期服用胺碘酮的特征，通常在面部和眼睛周圍最明顯。這只表明有藥物的吸收，日曬可使之加重。如患者有光過敏，即使不嚴重，也要告訴患者避免日曬，使用防曬用品。神經(jīng)系統(tǒng)異常有小腦性共濟失調，表現(xiàn)為感覺異常的末梢神經(jīng)炎、睡眠障礙,偶爾有記憶力下降；往往與藥量有關，減量即可減輕或消除癥狀。視覺變化常見。角膜沉著僅反映藥物吸收，光暈也很常見，一般不影響視力，應向患者解釋，使之免除顧慮。最嚴重但很少見的合并癥是視神經(jīng)炎,一旦發(fā)生,必須停藥。心臟的不良反應比較少見。心動過緩是可想而知的藥物作用，偶爾需要永久心臟起搏。服藥期間QT間期均有不同程度的延長，一般不是停藥的指征。QT間期延長是藥物與組織結合的表現(xiàn)，不屬藥物不良反應指征。胺碘酮并發(fā)TdP不常見，即使有扭轉型室速發(fā)生，多有誘因如低血鉀、心動過緩或與洋地黃類合用等，因此必須注意消除誘因。對老年人或竇房結功能低下者，胺碘酮進一步抑制竇房結，竇性心律50次/分者，宜減量或暫停用藥。心室收縮功能不受影響。其他藥物反應更為少見，如附睪炎、勃起功能障礙等。盡管需要停藥,但附睪疼痛的消失多與停藥無關。靜脈推注有低血壓反應和誘發(fā)靜脈炎，因此應選用大靜脈、緩慢注射。最后, 胺碘酮常與起搏器以及ICD合用。胺碘酮不改變起搏閾值，但與ICD有明顯的相互作用。胺碘酮可使室速的心率減慢至ICD診斷的頻率閾值以下，長期應用還可以提高除顫閾值。因此已經(jīng)置入ICD的患者服用胺碘酮時，完成負荷量之后應進行電生理復查，明確是否需調整感知和除顫參數(shù)。8 隨訪對于服用胺碘酮的患者應進行長期隨訪。隨訪的主要目的是：評價藥效，達到穩(wěn)態(tài)后仔細調整藥量，監(jiān)測和處理毒副作用，注意藥物相互作用，藥物和置入性裝置之間的相互作用等，并給予患者必要的解釋、指導，以便患者更好地配合。隨訪的內容如下。8.1 相關病史詢問患者心律失常控制情況和可能不良反應的癥狀，有無乏力(提示心動過緩、房室阻斷或甲狀腺功能低下)、呼吸困難或咳嗽(提示肺毒性)、心悸(提示甲狀腺功能亢進或心律失常復發(fā))、暈厥(提示快速心律失?；虻脱獕?、感覺異?；驘o力(提示外周神經(jīng)炎);詢問用藥的情況，特別是是否加用其他抗心律失常藥、華法令、-阻斷劑和地高辛等，以防相互不良作用(表4)；是否新置起搏器、ICD等。表4 胺碘酮與其他藥物的相互作用藥物相互作用地高辛增加藥物濃度，加重對竇房結和房室結的抑制作用以及對消化系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用華法林增加藥物濃度和效應奎尼丁、普魯卡因胺、雙異丙比胺增加藥物濃度、效應以及尖端扭轉型室速的發(fā)生率地爾硫卓、維拉帕米心動過緩、房室傳導阻滯受體阻滯劑心動過緩、房室傳導阻滯氟卡尼藥物濃度增加，效應增強苯妥英鈉藥物濃度增加，效應增強麻醉藥物低血壓和心動過緩環(huán)孢菌素藥物濃度增加，效應增強8.2 體格檢查和實驗室檢查檢測血壓、心律(率)、甲狀腺有無腫大、肺啰音、肺動脈高壓和左心功能不全的體征、肝臟大小、有無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(震顫、書寫困難或異常步態(tài))。如有視覺變化，應請眼科醫(yī)生進行包括裂隙燈在內的全面檢查。實驗室檢查包括心電圖、甲狀腺功能、肝功能、X線胸片、肺功能(包括一氧化碳彌散功能)等。在服藥第1年隨訪，應3個月一次，以后每半年一次。隨訪應有詳細記錄，以資比較。9 結語胺碘酮屬類抗心律失常藥。它的急性作用(靜脈推注)主要起類效應，但無類的促心律失常作用，不影響心室內傳導；它的慢性作用(口服)主要顯示類效應，使QT間期延長，但在通常情況下不誘發(fā)Tdp；它雖有L型鈣流的阻斷和-阻斷作用，但基本不顯負性肌力反應。胺碘酮是多通道阻斷劑，能終止多種室上速和室性快速心律失常，無論對自律性增加、觸發(fā)活性或折返激動均有效。因其促心律失常作用小，不影響室內傳導，不加重心衰，有良好的抗顫作用，所以主要用于各種器質性心臟病、急性心肌梗死、慢性心衰、心肌肥厚、左室功能不全、室內傳導阻斷中的維持竇律、終止危重室性心律失常并預防其復發(fā)，降低猝死率，增加房顫電復律和室顫除顫成功率，也能與ICD合用，減少放電次數(shù)。胺碘酮是呋喃類結構含碘化合物，因此慢性應用可誘發(fā)甲狀腺功能減退或亢進，也能引起肺纖維化等心外副作用，因此應用中要加強隨訪，急性應用中可出現(xiàn)低血壓、心動過緩、靜脈炎，因此需有心電和血壓監(jiān)護，并選用大靜脈滴注。胺碘酮反應個體差異甚大，本指南編寫根據(jù)國內外有關臨床應用指南、循證資料、臨床報告和薈萃分析，提出了不同心律失常中胺碘酮的應用，著重于應用原則，以便能個體化地治療患者