新生兒巨細(xì)胞病毒感染幻燈片.ppt

新生兒巨細(xì)胞病毒感染 巨細(xì)胞病毒感染是由人類巨細(xì)胞病毒 HCMV 引起的人類感染性疾病 不同國家及不同經(jīng)濟(jì)狀況感染率不同 美國HCMV抗體陽性率 新生兒1 3 10歲3 6 2 青年人10 15 中上階層成年人40 60 下層人群80 發(fā)展中國家HCMV抗體陽性率 3歲以下80 成年人群 100 我國 孕婦抗體陽性率 95 臍血抗CMVIgM陽性率0 6 8 5 尿CMVDNA陽性率6 5 27 3 明顯高于發(fā)達(dá)國家 先天性感染者死亡率平均為37 3 47 9 肺炎 黃疸 溶血性貧血 先心病較常見 新生兒間質(zhì)性肺炎中有40 CMV抗原或抗體陽性 乳兒肝炎綜合征中有48 1 78 3 有CMV感染的證據(jù) 孕婦HCMV感染有30 40 的可能傳給胎兒 一旦侵入體內(nèi) 將長期或終身存在于體內(nèi) 大多數(shù)免疫正常的人體 常無明顯臨床癥狀 為亞臨床狀態(tài) 在亞臨床狀態(tài)下 孕婦仍可垂直傳播給胎兒 對胎兒的生長發(fā)育造成嚴(yán)重危害 人類巨細(xì)胞病毒新生兒隱性感染率為84 2 活產(chǎn)兒感染占1 2 絕大多數(shù)先天性感染的胎兒出生時為隱性感染 但在生后1 2年內(nèi)約有10 20 將發(fā)展成神經(jīng)系統(tǒng)障礙后遺癥 HCMV又稱為涎病毒 屬于皰疹病毒亞科 直徑為200nm 由分子量約為150 106的線狀雙股DNA所組成 為人類皰疹病毒組中最大的一種病毒 HCMV感染特點為受感染細(xì)胞變大 核和胞漿內(nèi)有包涵體 類似貓頭鷹眼 過去稱巨細(xì)胞包涵體病 因單純皰疹病毒亦有相同的細(xì)胞反應(yīng) 故在1960年Weller等于CID嬰兒尿和肝臟中分離出病毒后 改名為巨細(xì)胞病毒 人類一生中的任何時期都可獲得CMV的感染 原發(fā)感染后 患者可從身體各部位 尿 咽分泌物 陰道分泌物 粘液 乳汁 眼淚 血液等 排出病毒 持續(xù)數(shù)周 數(shù)月 數(shù)年 以后病毒逐漸潛伏 復(fù)燃常有潛伏病毒重新激活 再感染可由抗原不同的CMV所致 新生兒HCMV感染的危險因素 1 HCMV感染與社會經(jīng)濟(jì)狀況 地理位置 懷孕年齡 文化背景及生育胎產(chǎn)次等有關(guān) 經(jīng)濟(jì)條件差 文化程度低 胎產(chǎn)次多 HCMV發(fā)病率高 2 HCMV屬性傳播疾病 有資料表明 性活動頻繁是先天性HCMV感染的重要因素 宮頸HCMV感染與性活動有關(guān) 較小年齡開始性生活 較多的性伴侶 為孕婦HCMV感染的危險因素 有學(xué)者調(diào)查表明 性病門診的病人HCMV IgM陽性較非性病門診病人的高 3 孕婦IgM陽性率隨年齡的增大而上升 4 孕婦有病理性生產(chǎn)史者 早 活 死產(chǎn) 胎兒宮內(nèi)感染危險率比正常生產(chǎn)史者高6 25倍 HCMV感染在孕初期對胎兒損傷程度尤其嚴(yán)重 它能破壞胎絨毛組織 導(dǎo)致流產(chǎn) 死產(chǎn) 若破壞不嚴(yán)重 胎兒存活下來 病毒以損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)為突出 可引起智力發(fā)育不全 小頭畸形 腦水腫 聽力障礙等先天畸形 嚴(yán)重影響出生人口素質(zhì) 新生兒HCMV感染的傳播途徑 宮內(nèi)感染產(chǎn)道感染母乳傳播 1 宮內(nèi)感染 HCMV通過胎盤經(jīng)血流或?qū)m頸逆行感染胎兒為宮內(nèi)感染 稱先天性感染 經(jīng)胎盤血流感染指孕母HCMV原發(fā)感染后 產(chǎn)生病毒血癥 孕母的淋巴細(xì)胞將病毒帶至胎盤 使胎兒血流中的接觸細(xì)胞受染而感染胎兒 病毒也可經(jīng)宮頸逆行感染宮內(nèi)膜 通過感染宮內(nèi)膜血管或感染胚胎間質(zhì)或滋養(yǎng)層細(xì)胞使胎兒受染 臍血HCMV IgM檢測陽性率4 6 僅5 11 在新生兒期和嬰兒早期出現(xiàn)巨細(xì)胞包涵體病的臨床表現(xiàn) 2 產(chǎn)道感染 分娩過程中吸入母產(chǎn)道內(nèi)HCMV污染的分泌物 隱性感染的孕婦 妊娠期可能因體內(nèi)激素水平和生理上變化 HCMV可被激活 且排毒隨孕周的增長而增加 多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床型 有癥狀者在新生兒后期或生后數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)癥狀較輕的CID 生后一般3 12周開始從尿中排毒 臍血HCMV IgM陰性 嬰兒血清HCMV IgM陽轉(zhuǎn) 可與先天性感染鑒別 3 母乳傳播 為生活第一年內(nèi)獲得性HCMV感染的重要來源之一 血清HCMV抗體陽性的婦女 產(chǎn)后身體多部位可發(fā)生HCMV活化 乳腺是最常見的部位 HCMV在乳腺的活化高峰在產(chǎn)后2 12周 排毒時間最少持續(xù)2 6個月或更長 Hayes等報道HCMV感染的婦女乳汁排毒率為27 70 經(jīng)母乳感染的嬰兒 經(jīng)過30 120天的潛伏期出現(xiàn)病毒尿 但多為亞臨床感染 HCMV感染的發(fā)病機(jī)理 HCMV 巨細(xì)胞病毒 感染可引起機(jī)體的免疫功能降低 特別是細(xì)胞免疫功能下降 HCMV感染對胸腺發(fā)育及脾細(xì)胞 單核吞噬細(xì)胞 NK細(xì)胞及CTL細(xì)胞的功能有著顯著的影響 1 對胸腺 脾臟的影響2 對免疫細(xì)胞的影響3 抗體有降低HCMV感染的毒力作用 1 對胸腺 脾臟的影響 實驗室急性HCMV感染的新生豚鼠 胸腺發(fā)育受抑 T細(xì)胞數(shù)減少 成年鼠感染HCMV后 88 胸腺可檢出HCMV HCMV感染致脾功能受影響 脾臟淋巴細(xì)胞對conA刺激的增殖下降 脾細(xì)胞產(chǎn)生的IL 2顯著降低 2 對免疫細(xì)胞的影響 HCMV感染引起的免疫抑制與病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制有關(guān) HCMV可以在單核吞噬細(xì)胞 T細(xì)胞 B細(xì)胞及一些尚未確定的單核細(xì)胞中復(fù)制 其中單核吞噬細(xì)胞最易感染HCMV 淋巴細(xì)胞在免疫反應(yīng)中具有重要的調(diào)節(jié)功能和效應(yīng)功能 HCMV感染后 可引起淋巴細(xì)胞的多種免疫功能受損 3 抗體有降低HCMV感染的毒力作用 機(jī)體受HCMV的感染后 可出現(xiàn)多種抗體 乳汁 宮頸分泌物 唾液中盡管有特異性抗體出現(xiàn) 包括中和抗體 但仍能檢出HCMV 說明抗體并不能阻止病毒擴(kuò)散 胎兒從母體被動獲得的抗體不能阻斷經(jīng)宮內(nèi) 產(chǎn)道或乳汁傳播的感染 研究證明 致死性HCMV攻擊前 在小鼠腹腔或靜脈注入0 2ml高效價抗HCMV球蛋白 可完全保護(hù)動物免于死亡 1個月后再用HCMV等二次攻擊 動物仍全部存活 表明抗體有降低HCMV的毒力作用 初次感染后 HCMV將在宿主細(xì)胞中無限期存在成潛伏狀態(tài) 可能累及多種組織器官 尸檢提示肺 肝 胰 唾液腺 中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸也可能是病毒潛伏場所 先天性感染的嚴(yán)重程度 與缺乏產(chǎn)生沉淀抗體的能力和T細(xì)胞對HCMV的應(yīng)答有關(guān) HCMV感染的分類 1 根據(jù)病毒在宿主體內(nèi)復(fù)制情況分為 1 產(chǎn)毒型感染或活動性感染病毒在宿主體內(nèi)完成復(fù)制 并擴(kuò)散 2 潛伏型感染或非產(chǎn)毒型感染HCMV進(jìn)入宿主細(xì)胞后 沒有子代病毒產(chǎn)生 也不引起宿主細(xì)胞病變 但受感染的細(xì)胞有HCMVDNA存在 2 根據(jù)感染的次序分為 1 原發(fā)感染 指初次感染 2 再發(fā)感染 指內(nèi)源性潛伏病毒激活或再次感染外源性不同的病毒株或再次感染更大劑量的同種病毒株 3 根據(jù)感染時間分為 1 先天性感染 指由HCMV感染的母親所生育的子女出生14天內(nèi) 含14天 證實有HCMV感染 是宮內(nèi)感染所致 2 圍生期感染 指由HCMV感染的母親所生育的子女出生14天內(nèi)沒有HCMV感染 而于生后第3 12周內(nèi)證實有HCMV感染 是嬰兒于出生過程或吮吸母乳感染 3 生后感染或獲得性感染 指在出生12周后才發(fā)現(xiàn)HCMV感染 4 根據(jù)臨床征象分為 1 全身性感染 2 HCMV肝炎3 HCMV肺炎4 無癥狀性感染 1 全身性感染 如HCMV損害宿主2個或2個以上器官 多見于先天性感染 過去所稱的巨細(xì)胞包涵體病 多見黃疸 肝脾腫大 間質(zhì)性肺炎 中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常如驚厥 肌無力或軟癱 腦室鈣化 視神經(jīng)系統(tǒng)萎縮等眼部異常 斜視 視神經(jīng)萎縮等 并見溶血 血小板減少 異常淋巴細(xì)胞增高等血液系統(tǒng)改變 2 HCMV肝炎 嬰兒肝炎綜合征患兒中 48 78 有HCMV感染證據(jù) 據(jù)觀察HCMV感染嬰兒肝臟病變發(fā)現(xiàn)1 5出現(xiàn)顯性肝炎 而多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床型肝炎或單純肝腫大伴質(zhì)地異常 但HCMV引起的肝損害多能恢復(fù) 唯先天感染的HCMV性嬰兒黃疸型肝炎病死率達(dá)20 主要死因為肝功能衰竭及并發(fā)肺炎 3 HCMV肺炎 呼吸道感染兒血清HCMV IgM陽性率高達(dá)40 左右 鼻咽部排毒率為34 臨床多見間質(zhì)性肺炎 4 無癥狀性感染 可有2種情況 a 患兒癥狀 體征全無 b 患兒無癥狀 卻有受損器官的體征和或?qū)嶒灆z查異常 后者又稱亞臨床型感染 后遺癥與缺陷病 先天性HCMV感染可引起小頭畸形 腹股溝疝 膽道畸形 先心病 膽總管閉鎖 膽囊缺如 多囊腎 巨結(jié)腸 臍疝 皮膚海綿狀血管瘤等多種先天缺陷 并可遺留智力障礙 感覺神經(jīng)性耳聾等后遺癥 后者在圍生期感染兒亦可見到 實驗室診斷依據(jù) 單靠臨床表現(xiàn)不能診斷HCMV感染 從臨床標(biāo)本中分離出病毒 同時抗體呈出4倍以上增加或持續(xù)抗體滴度升高 將有助于診斷 1 脫落細(xì)胞檢查2 病毒分離3 血清抗體檢測4 DNA探針5 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) PCR 1 脫落細(xì)胞檢查 取新鮮晨尿或腦脊液沉渣作涂片 瑞氏 吉姆薩染色作光鏡檢查 受感染的細(xì)胞變大 核內(nèi)有嗜酸性巨細(xì)胞包涵體 直徑8 10 m 占核中央?yún)^(qū)的大部分 似貓頭鷹眼 本法特異性高 但陽性率低 有時需多次采樣才獲得陽性結(jié)果 2 病毒分離 最好用唾液 尿 血或組織 接種到人的成纖維細(xì)胞內(nèi)繁殖和分離 細(xì)胞病變效應(yīng) CPE 在1天或數(shù)周后出現(xiàn) 經(jīng)固定和HE染色后可觀察到巨細(xì)胞 核內(nèi)有內(nèi)包涵體 核周暈圈及嗜酸性胞漿內(nèi)包涵體 很象 貓頭鷹眼 owl seye 亦可用單克隆或多克隆抗體的熒光染色等方法檢查 3 血清抗體檢測 最常用的有補體結(jié)合試驗 CF 間接免疫熒光試驗 IIF 免疫酶試驗 IEA 間接血凝試驗 IHA 和放射免疫試驗 RIA 等檢測HCMV IgG和IgM抗體 a 抗HCMV IgG b 抗HCMV IgM a 抗HCMV IgG 陽性結(jié)果表明HCMV感染 6個月內(nèi)嬰兒需除外胎傳抗體 從陰性轉(zhuǎn)為陽性 表明原發(fā)感染 雙份血清抗體滴度呈 4倍增高 可以表明產(chǎn)毒 在嚴(yán)重免疫缺陷者 可出現(xiàn)假陰性 IgG分子小 可從母體通過胎盤傳給胎兒 出生5 6個月時特異性IgG抗體仍很高 證明是胎兒本身的IgG抗體 母體被動的IgG抗體一般于生后數(shù)月 6 8周 內(nèi)逐漸消失 b 抗HCMV IgM HCMV IgM出現(xiàn)在感染早期 還常在3個月以內(nèi)下降至非常低的水平 以后被IgG取代 所以1gM抗體的檢出 可作為近期活動性感染診斷指標(biāo) 如同時抗HCMV IgG陰性 表明為原發(fā)性感染 新生兒和幼小嬰兒產(chǎn)生IgM的能力較弱 可出現(xiàn)假陰性 受患兒體內(nèi)高水平IgG和類風(fēng)濕因子等干擾 實驗結(jié)果可出現(xiàn)假陽性 當(dāng)單份血清標(biāo)本己確定既往有HCMV感染時 應(yīng)當(dāng)立即留血清標(biāo)本 以及間隔2周 4周 8周再留血清標(biāo)本 結(jié)合病毒分離可作原發(fā)感染診斷 4 DNA探針 已廣泛應(yīng)用于檢測HCMV 其中以32P標(biāo)記的探針敏感性最高 對某些標(biāo)本來說 雜交方法可能比病毒分離更敏感 5 聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng) PCR PCR快速 簡便 特異性和敏感性強 不受標(biāo)本來源的限制可取體液 活檢組織 亦可取石蠟標(biāo)本 尤其是妊娠中期取羊水進(jìn)行PCR檢測 利用PCR法監(jiān)測HCMV IgM陽性及DNA 進(jìn)行孕早期無創(chuàng)傷性產(chǎn)前診斷 降低異常兒出生 對孕婦HCMV IgM及DNA陽性應(yīng)進(jìn)一步檢測 孕婦羊水 臍血 如己證實HCMVIgM陽性應(yīng)及時終止有感染致畸有危險的妊娠 如果均陽性 提示胎兒受感染 可視具體情況對胎兒進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測直到分娩 胎兒分娩后 應(yīng)常規(guī)檢測 臍血查DNA 陽性則檢查胎兒有無異常 無異常與陰性者追蹤觀察 長期隨訪 治療 藥物選擇 更昔洛韋膦甲酸納西多福韋阿昔洛韋 acyclovir 用于治療CMV感染的效果不理想 主要用于其他皰疹病毒的治療 免疫球蛋白對CMV感染的防治作用尚未得到證實 以上藥物中以更昔洛韋最為常用 特別對防治聽力損傷有一定的效果 治療先天性CMV感染有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的新生兒有明確的優(yōu)勢 長時間的治療可能會導(dǎo)致病毒耐藥株的出現(xiàn) 表現(xiàn)為在連續(xù)治療的過程中 CMV的拷貝數(shù)會出現(xiàn)先降后升的情況 此時可用其他藥物進(jìn)行替代治療 并繼續(xù)監(jiān)測CMV的拷貝數(shù) 更昔洛韋 丙氧鳥苷 96年國內(nèi)上市 無環(huán)脫氧鳥嘌嶺核苷同工異質(zhì)體 經(jīng)磷酸化后可競爭性抑制HCMV DNA多聚酶 對病毒DNA聚合酶的親和力高于正常細(xì)胞15 且能插入病毒DNA中 終止其復(fù)制與轉(zhuǎn)錄 因此療效高 副作用小且不易產(chǎn)生耐藥性 直接滲入病毒DNA 終止病毒DNA鏈的延長 是目前唯一治療HCMV最有效的藥物 用法 胎齡 32周 出生體重 1200g新生兒可用劑量 每日5 10mg kg 12小時1次 靜脈滴注 療程6周 副作用 白細(xì)胞 血小板減少 肝功能損害 脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎 還可能影響精子生成 孕婦HCMV感染的預(yù)防 首先 我們要加強對HCMV感染的宣教 以提高廣大人民群眾對HCMV感染危害性