喹諾酮類(lèi)抗菌藥物.ppt

喹諾酮類(lèi)抗菌藥物 山東省千佛山醫(yī)院臨床藥師學(xué)員王維欣 目錄 發(fā)展簡(jiǎn)史 作用機(jī)制及耐藥的產(chǎn)生 抗菌作用 不良反應(yīng) 發(fā)展簡(jiǎn)史 一代 二代 四代 三代 1962 1969 萘啶酸 吡咯酸 1970 1979 吡哌酸 西諾沙星 1980 1996 氟喹諾酮類(lèi) 諾氟沙星 培氟沙星 環(huán)丙沙星 氧氟沙星 氟羅沙星 洛美沙星 依諾沙星 司帕沙星 左氧氟沙星 1997 新氟喹諾酮類(lèi) 加替沙星 莫西沙星 目錄 發(fā)展簡(jiǎn)史 作用機(jī)制及耐藥的產(chǎn)生 抗菌作用 不良反應(yīng) 化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系 母核 1 4 二氫 4 氧 3 喹啉羧酸 3 羧基 4 羰基抗菌活性必須基團(tuán)6 氟高活性所必需 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶能力增強(qiáng)10倍7位通常5或6元堿性氮雜環(huán) 對(duì)抗菌譜 藥代動(dòng)力學(xué)有較大影響8位主要控制體內(nèi)活性 擴(kuò)大抗菌譜 包括厭氧菌活性1位取代基控制抗菌活性 作用機(jī)制 抑制細(xì)菌DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶 干擾細(xì)菌細(xì)胞的DNA復(fù)制拓?fù)洚悩?gòu)酶 DNA的松解拓?fù)洚悩?gòu)酶II IV II DNA超螺旋的形成 IV 把染色體分配到子代 三代氟喹諾酮 G 菌的主要靶位為拓?fù)洚悩?gòu)酶IIG 菌的主要靶位為拓?fù)洚悩?gòu)酶IV四代氟喹諾酮 同時(shí)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶II和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 耐藥性的產(chǎn)生 靶位的改變 拓?fù)洚悩?gòu)酶活性位點(diǎn)的改變 降低了與氟喹諾酮類(lèi)的親和力 但莫西沙星在其中一個(gè)靶位發(fā)生突變時(shí) 仍可以保持一定的活性 細(xì)胞內(nèi)濃度降低 膜孔蛋白改變藥物的內(nèi)流 內(nèi)源性主動(dòng)外排系統(tǒng)表達(dá)增強(qiáng)使藥物的外排增加 這兩者都由染色體介導(dǎo) J M BLONDEAUetal JournalofChemotherapyVol 16 Sn 3 1 19 2004 防突變濃度 MPC MPC是防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實(shí)驗(yàn)表明MPC通常高于MIC4 8倍應(yīng)用MPC值 能預(yù)測(cè)在達(dá)到清除感染目的的同時(shí) 兼顧防止耐藥的產(chǎn)生 目錄 發(fā)展簡(jiǎn)史 作用機(jī)制及耐藥的產(chǎn)生 抗菌作用 不良反應(yīng) 抗菌譜 致病菌 肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌A族鏈球菌MSSA G 球菌 厭氧菌 G 桿菌 流感嗜血桿菌銅綠假單胞菌大腸埃希菌卡他莫拉菌 非典型病原菌 嗜肺軍團(tuán)菌肺炎支原體肺炎支原體 抗菌活性 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 生物利用度高 大多數(shù)口服生物利用度 50 部分可達(dá)100 蛋白結(jié)合率低 約15 50 因此可廣泛分布于各組織 特別是骨 關(guān)節(jié) 前列腺 半衰期均較長(zhǎng) 每天給藥1 2次即可 大部分藥物主要以原型從腎臟排泄 濃度依賴性抗菌藥物 常用氟喹諾酮類(lèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 目錄 發(fā)展簡(jiǎn)史 作用機(jī)制及耐藥的產(chǎn)生 抗菌作用 不良反應(yīng) 不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 最多見(jiàn) 發(fā)生率為2 20 中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 僅次于胃腸道反應(yīng) 可能因?yàn)樗幬镞M(jìn)入腦組織后 阻斷GABA與受體結(jié)合 抽搐常發(fā)生在與茶堿或NSAIDs合用時(shí) 以依諾沙星和洛美沙星較顯著 不良反應(yīng) 皮膚反應(yīng) 光敏反應(yīng)多見(jiàn)于氟羅沙星 洛美沙星 司帕沙星 后兩者引起者程度較嚴(yán)重 肌肉骨骼系統(tǒng) 較多發(fā)生于培氟沙星 患者可有關(guān)節(jié)病變 肌腱炎或肌腱斷裂等 可能與本類(lèi)藥物引起肌腱的膠原組織缺乏和缺血性壞死有關(guān) 不良反應(yīng) 肝腎毒性 發(fā)生肝酶升高者約占2 3 程度大多輕微 停藥后可緩解 腎毒性少見(jiàn) 偶有血尿 間質(zhì)性腎炎 急性腎功能不全 大劑量使用喹諾酮類(lèi)時(shí) 部分患者可出現(xiàn)結(jié)晶尿 不良反應(yīng) 心臟毒性 可出現(xiàn)Q T間期延長(zhǎng) 甚至可發(fā)展為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速 危險(xiǎn)因素包括 已有Q T間期延長(zhǎng)的患者 充血性心力衰竭或合并使用Ia類(lèi)或III類(lèi)抗心律失常藥 低鉀血癥 低鎂血癥等 與西沙比利 紅霉素 三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥合用時(shí)也需加以注意 以司帕沙星的發(fā)生率最高 不良反應(yīng) 血糖異常 加替沙星的發(fā)生率較高 患者服用加替沙星后血糖異常的風(fēng)險(xiǎn)增加 甚至有死亡的病例 主要發(fā)生于糖尿病患者 其他危險(xiǎn)因素包括老年患者 腎功能不全 影響葡萄糖代謝的合并用藥 特別是降糖藥 低血壓 少見(jiàn) 可能與組胺釋放有關(guān) 禁忌癥 禁用 對(duì)本類(lèi)藥物過(guò)敏者 孕婦 18歲以下的青少年 慎用 有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者 嚴(yán)重肝腎功能不全者 QT間期延長(zhǎng)的患者 使用Ia類(lèi)及III類(lèi)抗心律失常藥者 低鉀血癥者 使用注意事項(xiàng) 丙磺舒可減少喹諾酮類(lèi)自腎小管分泌 合用時(shí)可使喹諾酮類(lèi)血藥濃度升高而產(chǎn)生毒性 與茶堿類(lèi)藥物 華法林和環(huán)孢素合用時(shí) 因競(jìng)爭(zhēng)P450酶 使這些藥物的血藥濃度升高 以依諾沙星和環(huán)丙沙星較為明顯 注意事項(xiàng) 本類(lèi)藥物可與多價(jià)離子螯合而減少吸收 因此口服給藥時(shí)不宜與含鋁 鎂藥物 如抗酸藥