「細胞信號轉導版本二【學習資料】」.ppt

細胞信號轉導 第二章 CellularSignalTransduction 1 學習資料 細胞信號轉導的重要性 生物體的生命活動受遺傳信息及環(huán)境變化信息的調節(jié)控制 細胞的基因表達及增殖 分化 生長 衰老 死亡 代謝 神經傳導 免疫等生存依賴于精巧調控的細胞間 細胞內分子通訊網絡內環(huán)境恒穩(wěn)態(tài) 2 學習資料 對于多細胞生物來說 為了協(xié)調和配合各組織細胞之間的功能活動 需要對各組織細胞的物質代謝或生理活動進行調節(jié) 此外當外界環(huán)境變化時也需通過細胞間復雜的信號傳遞系統(tǒng)來傳遞信息 從而調控機體活動 細胞信息的傳遞是由許多不同的信息物質所組成的信息傳遞鏈來完成的 3 學習資料 貝時璋 根據生物物理學的觀點 無非是自然界三個量綜合運動的表現 即物質 能量和信息在生命系統(tǒng)中無時無刻地在變化 這三個量有組織 有秩序的活動是生命的基礎 信息流起著調節(jié)控制物質和能量代謝的作用 薛定諤 生命的基本問題是信息問題 貝時璋院士 1903 10 10 實驗生物學家 細胞生物學家 教育家 我國細胞學 胚胎學的創(chuàng)始人之一 我國生物物理學的奠基人 薛定諤 1887 1961 奧地利物理學家 概率量子力學的創(chuàng)始人 4 學習資料 外部環(huán)境刺激 單細胞生物直接反應 多細胞生物多級調節(jié) 5 學習資料 細胞信號轉導 化學信號是細胞分泌的各種化學物質并用以調節(jié)自身及其他細胞的代謝和功能 能調節(jié)細胞生命活動的化學物質 化學信號 稱為信息物質 指特定的化學信號在靶細胞內的傳遞過程 6 學習資料 細胞信息傳遞方式 通過相鄰細胞的直接接觸通過細胞分泌各種化學物質來調節(jié)其他細胞的代謝和功能 7 學習資料 跨膜信號轉導的一般步驟 特定的細胞釋放信息物質 信息物質經擴散或血循環(huán)到達靶細胞 與靶細胞的受體特異性結合 受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統(tǒng) 靶細胞產生生物學效應 8 學習資料 跨膜信號轉導的一般步驟 9 學習資料 1信息物質 SignalMolecules 10 學習資料 一 信息物質 一 細胞間信息物質 extracellularsignalmolecules 是由細胞分泌的調節(jié)靶細胞生命活動的化學物質的統(tǒng)稱 又稱作第一信使 一 細胞間信息物質 二 細胞內信息物質 11 學習資料 細胞間信息物質的化學本質 蛋白質和肽類 如生長因子 細胞因子 胰島素等 氨基酸及其衍生物 如甘氨酸 甲狀腺素 腎上腺素等 類固醇激素 如糖皮質激素 性激素等 脂肪酸衍生物 如前列腺素 氣體 如一氧化氮 一氧化碳 等 12 學習資料 1 神經遞質 又稱突觸分泌信號 synapticsignal 特點由神經元細胞分泌 通過突觸間隙到達下一個神經細胞 作用時間較短 例如 乙酰膽堿 去甲腎上腺素等 細胞間信息物質的分類 13 學習資料 2 內分泌激素 又稱內分泌信號 endocrinesignal 特點由特殊分化的內分泌細胞分泌 通過血液循環(huán)到達靶細胞 大多數作用時間較長 例如胰島素 甲狀腺素 腎上腺素等 14 學習資料 含氮激素 蛋白質和肽類 如腎上腺素 甲狀腺 促甲狀腺激素 胰高血糖素 胰島素 生長激素等 類固醇激素如性激素 皮質醇 醛固酮等 按激素受體的分布部位 胞內受體激素 甲狀腺素 類固醇激素胞膜受體激素 除甲狀腺素外其他的含氮激素 按內分泌激素的化學組成分為 15 學習資料 3 局部化學介質 又稱旁分泌信號 paracrinesignal 特點由體內某些普通細胞分泌 不進入血循環(huán) 通過擴散作用到達附近的靶細胞 一般作用時間較短 例如生長因子 細胞因子 前列腺素等 16 學習資料 4 氣體信號 例如 NO合酶 NOS 通過氧化L 精氨酸的胍基而產生NO 血紅素單加氧酶氧化血紅素產生的CO等 17 學習資料 5 其他 有些細胞間信息物質能對同種細胞或分泌細胞自身起調節(jié)作用 稱為自分泌信號 autocrinesignal 有些細胞間信息物質可在不同的個體間傳遞信息 如昆蟲的性激素 18 學習資料 第一信使物質經轉導刺激細胞內產生的傳遞細胞調控信號的化學物質 第二信使 secondarymessenger 在細胞內傳遞信息的小分子物質 如 Ca2 甘油二酯 DAG 三磷酸肌醇 IP3 腺苷 3 5 環(huán)化一磷酸 cAMP 鳥苷 3 5 環(huán)化一磷酸 cGMP 花生四烯酸及其代謝產物等 第三信使 thirdmessenger 負責細胞核內外信息傳遞的物質 又稱為DNA結合蛋白 是一類可與靶基因特異序列結合的核蛋白 能調節(jié)基因的轉錄 如立早基因 immediate earlygene 的編碼蛋白質 二 細胞內信息物質 intracellularsignalmolecules 19 學習資料 細胞內信息物質的化學本質 無機離子 如Ca2 脂類衍生物 如DAG Cer 神經酰胺 糖類衍生物 如IP3 核苷酸 如cAMP cGMP 信號蛋白分子RasPr 20 學習資料 第二信使 由細胞表面受體接受信號后轉換而來的細胞內信號稱為第二信使 21 學習資料 二 信號分子的傳遞方式 一 內分泌信號 endocrinesignaling 傳遞 二 旁分泌信號 paracrinesignaling 傳遞 三 自分泌信號 autocrinesignaling 傳遞 22 學習資料 CellA 內分泌信號 由內分泌細胞合成并分泌到細胞外進行信號傳導的分子稱為內分泌信號 一般為激素類物質 這類信號分子通訊方式的距離最遠 覆蓋整個生物體 23 學習資料 CellA CellB 旁分泌信號 分泌到細胞外后只能作用于鄰近細胞的信號分子稱為旁分泌信號 如生長因子 growthfactors 蛋白 24 學習資料 Cell 自分泌信號 局部介質中的某些信號分子也作用于分泌細胞本身 如前列腺素 prostaglandin PG 是由前列腺合成分泌的脂肪酸衍生物 主要是由花生四烯酸合成的 它不僅能夠控制鄰近細胞的活性 也能作用于合成前列腺素細胞自身 通常將由自身合成并作用于自身的信號分子稱為自分泌信號 25 學習資料 2受體 Receptor 26 學習資料 受體 receptor 是一種能夠識別和選擇性結合某種配體 ligand 信號分子 的大分子物質 多為糖蛋白 一般至少包括兩個功能區(qū)域 與配體結合的區(qū)域和產生效應的區(qū)域 當受體與配體結合后 構象改變而產生活性 啟動一系列過程 最終表現為生物學效應 27 學習資料 受體的分類 28 學習資料 29 學習資料 細胞內受體 細胞內受體通常有兩個不同的結構域 一個是與DNA結合的結構域 另一個是激活基因轉錄的N端結構域 此外有兩個結合位點 一個是與配體結合的位點 位于C末端 另一個是與抑制蛋白結合的位點 在沒有與配體結合時 則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結合 若是有相應的配體 則釋放出抑制蛋白 30 學習資料 糖皮質激素受體激活 a 類固醇激素通過擴散穿過細胞質膜 b 激素分子與胞質溶膠中的受體結合 c 抑制蛋白與受體脫離 露出與DNA結合和激活基因轉錄的位點 d 被激活的復合物進入細胞核 e 與DNA增強子區(qū)結合 f 促進受激素調節(jié)的基因轉錄 31 學習資料 細胞表面受體 32 學習資料 三種類型的細胞表面受體 33 學習資料 離子通道偶聯(lián)受體 ino channellinkedreceptor 具有離子通道作用的細胞膜受體稱為離子通道受體 這種受體見于可興奮細胞間的突觸信號傳導 產生一種電效應 34 學習資料 離子通道偶聯(lián)受體與信號傳導 動作電位到達突觸末端 引起暫時性的去極化 去極化作用打開了電位門控鈣離子通道 導致鈣離子進入突觸球 Ca2 濃度提高誘導分離的含神經遞質分泌泡的分泌 釋放神經遞質 Ca2 引起儲存小泡分泌釋放神經遞質 分泌的神經遞質分子經擴散到達突觸后細胞的表面受體 神經遞質與受體的結合 改變受體的性質 離子通道開放 離子得以進入突觸后細胞 突觸后細胞中產生動作電位 35 學習資料 煙堿樣乙酰膽堿受體 nicotinicacetylcholinereceptor 是研究得比較清楚的離子通道偶聯(lián)受體 它存在于脊椎動物骨骼肌細胞以及某些魚的放電器官細胞的質膜上 受體與乙酰膽堿結合 引起Na 通道的開放 Na 流入靶細胞 使得質膜去極化并引起細胞的收縮 36 學習資料 G 蛋白偶聯(lián)受體 G proteinlinkedreceptor 這類受體的種類很多 在結構上都很相似 都是一條多肽鏈 并且有7次 螺旋跨膜區(qū) 這種7次跨膜受體蛋白的超家族包括視紫紅質 脊椎動物眼中的光激活光受體蛋白 以及脊椎動物鼻中的嗅覺受體 每一種G 蛋白偶聯(lián)受體都有7個 螺旋的跨膜區(qū) 信號分子與受體的細胞外部分結合 并引起受體的細胞內部分激活相鄰的G 蛋白 37 學習資料 G蛋白在信號轉導中的作用 38 學習資料 G 蛋白偶聯(lián)受體的信息傳遞可歸納為 39 學習資料 酶聯(lián)受體 enzymelinkedreceptor 這種受體蛋白既是受體又是酶 一旦被配體激活即具有酶活性并將信號放大 又稱催化受體 catalyticreceptor 按照受體的細胞內結構域是否具有酶活性將此類受體分為兩大類 缺少細胞內催化活性的酶聯(lián)受體和具有細胞內催化活性的酶聯(lián)受體 40 學習資料 缺少細胞內酪氨酸激酶的酶聯(lián)受體 非酪氨酸激酶受體 nonreceptortyrosinekinases 就是缺少細胞內催化活性的酶聯(lián)受體 雖然這種受體本身沒有酶的結構域 但實際效果與具有酶結構域的受體是一樣的 受體與酪氨酸激酶是分開的 配體與受體結合后 受體形成二聚體 兩個酪氨酸激酶分別與受體結合并被激活 41 學習資料 具有細胞內催化結構域的酶聯(lián)受體 細胞內具有催化結構域的酶聯(lián)受體有很多種類型 包括具有鳥苷環(huán)化酶活性受體酪氨酸磷酸酶的活性受體絲氨酸 蘇氨酸蛋白激酶活性受體酪氨酸蛋白激酶的活性受體 42 學習資料 受體的功能 識別特異的信號物質 配體 識別的表現在于兩者結合 把識別和接受的信號準確無誤的放大并傳遞到細胞內部 啟動一系列胞內生化反應 最后導致特定的細胞反應 使得胞間信號轉換為胞內信號 43 學習資料 受體的主要特征 受體與配體結合的特異性高度的親和力配體與受體結合的飽和性靶組織特異性結合可逆性 44 學習資料 3信息的傳遞途徑 SignalTransductionPathway 45 學習資料 一 細胞表面受體介導的信息傳遞 cAMP 蛋白激酶途徑 cGMP 蛋白激酶途徑 Ca2 依賴性蛋白激酶途徑 酪氨酸蛋白激酶途徑 核因子 途徑 TGF 轉化生長因子 途徑 46 學習資料 一 cAMP 蛋白激酶 途徑 組成 胞外信息分子 受體 G蛋白 腺苷酸環(huán)化酶 adenylatecyclase AC cAMP 蛋白激酶A proteinkinaseA PKA 47 學習資料 胞外信號 受體 G蛋白 AC cAMP PKA 蛋白質磷酸化 生物學效應 該信號轉導途徑的級聯(lián)反應為 48 學習資料 腎上腺素對糖原代謝的影響 腎上腺素 受體 腎上腺素 受體復合物 激活 蛋白 激活AC ATP cAMP 糖元分解 血糖升高 49 學習資料 1 cAMP的合成與分解 50 學習資料 1 cAMP的合成與分解 51 學習資料 cAMP ATP AMP 磷酸二酯酶 phosphodiesterase PDE 腺苷酸環(huán)化酶 adenylatecyclase AC 52 學習資料 2 cAMP的作用機理 激活cAMP依賴性蛋白激酶 PKA 53 學習資料 3 PKA的作用 對代謝的調節(jié)作用 通過對效應蛋白的磷酸化作用 實現其調節(jié)功能 對肝臟的作用 對肌肉的作用 對脂肪組織的作用 對心臟的作用 54 學習資料 55 學習資料 受cAMP調控的基因中 在其轉錄調控區(qū)有一共同的DNA序列 TGACGTCA 稱為cAMP應答元件 cAMPresponseelement CRE 可與cAMP應答元件結合蛋白 cAMPresponseelementboundprotein CREB 相互作用而調節(jié)此基因的轉錄 2 對基因表達的調節(jié)作用 56 學習資料 ATP cAMP 蛋白磷酸化 57 學習資料 結構基因 細胞核 DNA 蛋白質 58 學習資料 二 cGMP 蛋白激酶G途徑 受體 鳥苷酸環(huán)化酶 guanylatecyclase GC cGMP 蛋白激酶G proteinkinaseG PKG 組成 1 cGMP的合成和降解 59 學習資料 信號轉導的級聯(lián)反應為 ANP NO CO 可溶性GC PKG cGMP 受體型GC 60 學習資料 61 學習資料 屬于單跨膜 螺旋受體 62 學習資料 使有關蛋白或酶類的絲 蘇氨酸殘基磷酸化 3 PKG的功能 GTP cGMP 激素 R 胞膜 生理效應 ANP 松弛血管平滑肌 利尿利鈉 降血壓 NO 松弛血管平滑肌 擴張血管 63 學習資料 三 Ca2 依賴性蛋白激酶途徑 1 Ca2 磷脂依賴性蛋白激酶途徑 組成 胞外信息分子 G蛋白 蛋白激酶C proteinkinaseC PKC 磷脂酶C phospholipaseC PLC 甘油二脂 diacylglycerol DAG 三磷酸肌醇 inositol1 4 5triphosphate IP3 64 學習資料 信號傳導途徑為 配體 受體 PLC PIP2 4 5二磷酸磷脂酰肌醇 IP3 Ca2 PKC DAG G蛋白 內質網 酶或功能蛋白磷酸化 生物學效應 配體為乙酰膽堿 血管緊張素等 65 學習資料 1 DAG IP3的生物合成和功能 PIP2 PLC DAG IP 66 學習資料 67 學習資料 68 學習資料 內質網 肌質網 Ca2 儲存器 69 學習資料 DAG IP3的功能IP3 與內質網和肌質網上的受體結合 促使細胞內Ca2 釋放DAG 在磷脂酰絲氨酸和Ca2 協(xié)同下激活PKC 70 學習資料 2 PKC的結構與生理功能 結構與分型 其氨基酸序列有四個保守區(qū) C1 C2 C3 C4 和可變區(qū) 其保守區(qū)分為調節(jié)域和催化域 C1 富含Cys 胱氨酸 DAG TPA 血纖維蛋白溶酶原激活劑 結合部位 C2 Ca2 結合部位 調節(jié)域 C3 ATP結合部位 C4 結合底物并進行磷酸化轉移的場所 催化域 71 學習資料 調節(jié)基因表達PKC對基因的活化分為早期反應和晚期反應 PKC的生理功能 調節(jié)代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲 蘇氨酸殘基磷酸化 靶蛋白包括 質膜受體 膜蛋白和多種酶 72 學習資料 肝細胞中兩個第二信使的協(xié)同作用 促進糖原分解并抑制糖原合成 73 學習資料 PKC對基因的早期活化和晚期活化早期反應 磷酸化立早基因 immediate earlygene 的反式作用因子 加速立早基因表達 合成第三信使 晚期反應 第三信使受磷酸化修飾后 最終活化晚期反應基因并導致細胞增生或核型變化 目錄 74 學習資料 2 Ca2 鈣調蛋白依賴性蛋白激酶途徑 受體 G蛋白 PLC IP3 Ca2 鈣調蛋白 CaM PK Ca2 CaM激酶途徑 組成 75 學習資料 鈣調蛋白 calmodulin CaM 鈣受體蛋白 為鈣結合蛋白 由一條肽鏈組成 有四個Ca2 結合位點 與Ca2 結合后成為4Ca2 CaM的活性形式并可激活CaM激酶 能磷酸化多種功能蛋白質的絲 蘇氨基酸殘基 76 學習資料 CaM與靶蛋白結合 鈣調蛋白 calmodulin CaM 鈣受體蛋白 為鈣結合蛋白 由一條肽鏈組成 有四個Ca2 結合位點 與Ca2 結合后成為4Ca2 CaM的活性形式并可激活CaM激酶 能磷酸化多種功能蛋白質的絲 蘇氨基酸殘基 77 學習資料 Ca2 CaM激酶途徑的級聯(lián)反應包括 78 學習資料 磷脂酰絲氨酸 磷脂酶C 三磷酸肌醇 二磷酸肌醇 內質網 79 學習資料 Ca2 依賴性蛋白激酶途徑 80 學習資料 四 酪氨酸蛋白激酶途徑 分類 受體型TPK 位于細胞質膜上 如胰島素受體 生長因子受體等 非受體型TPK 位于胞漿 如JAK STAT途徑 81 學習資料 受體酪氨酸激酶的激活及細胞內信號轉導復合物的形成 82 學習資料 1 受體型TPK Ras MAPK途徑 GRB2 growthfactorreceptorboundprotein2 SH2域 srchomology2domain 細胞內某些連接物蛋白共有的氨基酸序列 與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源 該區(qū)域能識別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結合 組成 催化性受體 GRB2 SOS Ras蛋白 Raf蛋白 MAPK系統(tǒng) 83 學習資料 Ras蛋白原癌基因產物 類似于G蛋白的G 亞基 因其分子量小而被稱為小G蛋白 SOS sonofsevenless 一種鳥苷酸釋放因子 富含脯氨酸 可與Ras SH3結構域結合 促使GTP與GDP的交換 84 學習資料 Raf蛋白 具有絲 蘇氨酸蛋白激酶活性 MAPK系統(tǒng) mitogen activatedproteinkinase 包括MAPK MAPK激酶 MAPKK MAPKK激酶 MAPKKK 是一組酶兼底物的蛋白分子 目錄 85 學習資料 細胞外信號EGF PDGF等 具TPK活性的受體 Ras GTP 細胞膜 二聚化 86 學習資料 2 JAKs STAT途徑 非催化性受體 JAKs januskinases 信號轉導子和轉錄激動子 signaltransductorsandactivatorsoftranscription STAT 組成 87 學習資料 配體 非催化性受體 JAKs STAT 基因的轉錄 88 學習資料 干擾素誘導JAK STAT復合體核內轉移及調節(jié)基因轉錄機制 目錄 89 學習資料 五 核因子 B途徑 核因子 B nuclearfactor B NF B 90 學習資料 NF B的激活過程示意圖 目錄 91 學習資料 該途徑主要涉及機體防御反應 組織損傷和應激 細胞分化和凋亡 以及腫瘤生長抑制過程的信息傳遞 92 學習資料 六 TGF 轉化生長因子 途徑 93 學習資料 二 細胞內受體介導的信息傳遞 細胞內受體存在于細胞漿或細胞核內 通常為單純蛋白質 屬配體依賴的轉錄調節(jié)因子 主要包括 類固醇激素受體家族 如糖皮質激素受體 GR 鹽皮質激素受體 MR 雌激素受體 ER 孕激素受體 PR 雄激素受體 AR 除雌激素受體位于核內 其余均位于核外與熱休克蛋白 heatshockprotein HSP 結合存在 處于非活化狀態(tài) 甲狀腺激素受體家族 如維生素D3受體 VDR 甲狀腺激素受體 TR 和維甲酸受體 此類受體位于核內 不與HSP結合 配體入核與受體結合后 激活受體調節(jié)基因轉錄 94 學習資料 通過細胞內受體傳遞信息的第一信使有 類固醇激素 包括糖皮質激素 鹽皮質激素 雌激素 孕激素 雄激素等 維生素 1 25 OH 2D3 視黃酸 甲狀腺激素 三碘甲腺原氨酸 T3 和四碘甲腺原氨酸 T4 95 學習資料 細胞內受體的結構 細胞內受體通常有兩個不同的結構域 一個是與DNA結合的結構域 另一個是激活基因轉錄的N端結構域 此外有兩個結合位點 一個是與配體結合的位點 位于C末端 另一個是與抑制蛋白結合的位點 在沒有與配體結合時 則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結合 若是有相應的配體 則釋放出抑制蛋白 96 學習資料 類固醇激素受體激活 a 類固醇激素通過擴散穿過細胞質膜 b 激素分子與胞質溶膠中的受體結合 c 抑制蛋白與受體脫離 露出與DNA結合和激活基因轉錄的位點 d 被激活的復合物進入細胞核 e 與DNA增強子區(qū)結合 f 促進受激素調節(jié)的基因轉錄 97 學習資料 激素進入細胞后 有些可與其胞核內的受體相結合形成激素 受體復合物 有些則先與其在胞漿內的受體結合 然后以激素 受體復合物的形式進入核內 作用于染色體DNA 調節(jié)基因表達 從而影響細胞的物質代謝和生理活動 98 學習資料 類固醇激素與甲狀腺素通過胞內受體調節(jié)生理過程 目錄 99 學習資料 4信息傳遞的