真菌感染的診斷標準與治療原則(草案).doc

.侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則中華內(nèi)科雜志編輯委員會近年來由于造血干細胞移植(HSCT)、實體器官移植的廣泛開展、高度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應用以及各種導管的體內(nèi)介入、留置等，臨床上侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）的發(fā)病率明顯上升。IPFI也日益成為導致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重患者的死亡原因之一。IPFI的診斷標準與治療原則至今尚未統(tǒng)一。為了規(guī)范我國IPFI的診斷與治療，中國侵襲性肺部真菌感染工作組經(jīng)反復討論，參照歐美國家的相關(guān)診斷與治療指南，結(jié)合中國國情，制定出我國IPFI的診斷標準和治療原則（草案），供國內(nèi)同道在臨床實踐中借鑒。診斷標準一、定義IPFI是不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染，分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。引起IPFI常見的真菌主要是念珠菌屬、曲霉屬、隱球菌屬、接合菌（主要指毛霉）和肺孢子菌等。IPFI的診斷由宿主因素、臨床特征、微生物學檢查和組織病理學四部分組成。臨床診斷IPFI時要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。診斷IPFI分確診、臨床診斷及擬診3個級別。二、確診IPFI至少符合1項宿主因素（附錄1），肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征（附錄2）及下列1項微生物學或組織病理學依據(jù)。1.霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時需結(jié)合臨床，要排除標本污染。表1 IPFI的診斷標準宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診+臨床診斷+-擬診+-注：原發(fā)性者無宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）2.酵母菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。3.肺孢子菌：肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。三、臨床診斷IPFI至少符合1項宿主因素（附錄1），）肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征（附錄2）及1項微生物學檢查依據(jù)（附錄3）。四、擬診IPFI至少符合1項宿主因素（附錄1），肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征（附錄2）。IPFI的各自診斷標準可簡要概括為表1。臨床處理程序與策略一、IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需要綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。圖1 IPFI臨床處理程序臨床和胸部影像學征象疑似IPFI按確診治療組織學+微生物學診斷調(diào)整治療繼續(xù)治療無效有效有創(chuàng)性診斷技術(shù)療效評價抗原DNA檢測按擬診治療或按臨床診斷治療急性、重癥亞急性或慢性、輕重癥低（或無危險因素）真菌監(jiān)測高危險因素 1.一般預防：有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預防IPFI的重要環(huán)節(jié)。無發(fā)病時應注意保護環(huán)境（有條件時應入住層流室），及時處理漏水、溢水，濕式清潔病房，不用布飾家具與地毯，不布置花卉與觀賞植物。當院內(nèi)有建筑物施工或患者離開保護性環(huán)境時，應佩戴高保護性口罩。一旦有IPFI發(fā)病時應加強監(jiān)測，評價和改進保護性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預防。2.靶向治療：當艾滋病患者外周血CD4+200/l或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時，應用復方磺胺甲唑(SMZ-TMP)預防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片(每片含SMZ400mg、TMP80mg)，1次d。療程持續(xù)至外周血CD4+200l后3個月。當外周血CD4+50l時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者，推薦口服SMZ-TMP 2片，1次d，預防性用藥。于移植前23周開始服藥，至植入后6個月；若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預防用藥應予繼續(xù)。對實體器官移植受者，術(shù)后可用氟康唑100mgd，或伊曲康唑口服液200mgd，預防真菌感染，療程視病情而定。3.擬診治療：即通常所謂經(jīng)驗性治療，應綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物，參考附錄4。4.臨床診斷治療：亦稱先發(fā)治療(pre-emptive therapy)。對在有宿主因素的患者開展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，按臨床診斷IPFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。5.確診治療：即靶向治療。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。二、常見IPFI的抗真菌治療1.支氣管-肺念珠菌?。喊啄钪榫腥緫梅颠?，參考病情嚴重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B(或含脂制劑)、卡泊芬凈(中國食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準其用于念珠菌治療)、伏立康唑。目前非白念珠菌對氟康唑的耐藥率有上升趨勢，實驗室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應鑒定出菌種。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見表2。療程視治療反應而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。2.侵襲性肺曲霉?。簜鹘y(tǒng)治療為兩性霉素B(或含脂制劑)。但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療。3.肺隱球菌?。翰ド⑿头坞[球菌病或病變雖然局限，但宿主存在免疫損害時，推薦兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療，療程8周至6個月，輕癥患者可用兩性霉素B或氟康唑400mg，1次d，持續(xù)810周。不伴腦膜炎的非艾滋病患者可選擇伊曲康唑口服液400mgd，療程視病情適當延長。表2 念珠菌感染的抗真菌藥物選擇菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑、氟康唑近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈注：劑量依耐性敏感4.肺毛霉病：目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶?？刂坪椭委熁A疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細胞減少對肺毛霉病的治療十分重要。對于肺部局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。5.肺孢子菌肺炎：(1)急性重癥患者呼吸空氣時PaO270 mm Hg(1 mm Hg= 0.133kPa)：SMZ-TMP(按SMZ 75mg/kg/d+TMPl5mg/kg/d)靜脈滴注，分2次給藥，每次滴注6-8h，療程21 d。SMZ-TMP給藥前15-30min開始使用糖皮質(zhì)激素，可口服潑尼松40mg2次d，連用5d，隨后40mgd連用5d，然后20mgd連用11 d，或等效劑量靜脈激素制劑。另選方案為：潑尼松+克林霉素(600mg，每8 h靜滴1次)+伯氨喹(含基質(zhì))30mgd21d，口服(注意伯氨喹溶血不良反應)；或噴他脒4mg/kg/d靜脈滴注21d。(2)非急性輕中癥患者(呼吸空氣時PaO270 mm Hg)：SMZ-TMP2片，每8h口服1次，連用21 d；或氨苯砜100mg每天一次頓服+TMP 15 mgkg分3次口服，連用21d。另選方案為：克林霉素300450 mg、每6 h口服1次+伯氨喹(含基質(zhì))15mgd口服，連用21d。附錄1 宿主因素：(1)外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數(shù)0.5109L，且持續(xù)10d；(2)體溫38或36，并伴有以下情況之一：之前60 d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少(10d)；之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；有侵襲性真菌感染病史；患有艾滋??；存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；持續(xù)應用類固醇激素3周以上；有慢性基礎疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。附錄2 臨床特征：主要特征：(1)侵襲性肺曲霉感染的胸部x線和CT影像學特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；(2)肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：(1)肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。附錄3 微生物學檢查:（1)合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性(包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌)；（2）支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；（3）合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；(4)支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；(5)血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原(GM)(ELISA)檢測連續(xù)2次陽性；血液標本真菌細胞壁成分1,3-D葡聚糖抗原(G試驗)連續(xù)2次陽性；(7)血液、胸液標本隱球菌抗原陽性。血液標本真菌抗體測定作為疾病動態(tài)監(jiān)測指標有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標本各種真菌PCR測定方法，包括二步法、巢式和實時PCR技術(shù)，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價值有待進一步研究。附錄4 侵襲性真菌感染(IFI)的治療藥物簡述：1、兩性霉素B去氧膽酸鹽及其含脂制劑：多烯類抗真菌劑，抗真菌譜包括除土曲霉及癬菌外的多數(shù)致病真菌。(1)適應證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的感染。(2)藥代動力學：幾乎不被腸道吸收需要靜脈給藥。血漿蛋白結(jié)合率高，可通過胎盤屏障，腦脊液的濃度低，血漿半衰期為24h，腎臟清除很慢。(3)用法與用量：靜脈給藥，0.5lmg/kg，開始先以l5 mg(或0.020.10mg/kg)給藥，視耐受情況每日或隔日增加5mg。避光緩慢靜滴(不短于6h)（4）注意事項：兩性霉素B制劑具有嚴重的腎臟毒性，需對患者進行嚴密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測，應避免與其他腎毒性藥物合用。另外，應注意兩性霉素B在輸液中的反應，可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛、抗組胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素。兩性霉素B含脂制劑：目前有3種制劑：兩性霉素B脂質(zhì)復合體(ABLC)、兩性霉素B膽固醇復合體(ABCC)亦稱兩性霉素B膠質(zhì)分散體(ABCD)和兩性霉素B脂質(zhì)體(L-Am，因其分布更集中于單核-吞噬細胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低。(1)適應證：IFI的經(jīng)驗及確診治療；無法耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽的患者，腎功能嚴重損害不能使用兩性霉索B常規(guī)制劑的患者。(2)藥代動力學：非線性動力學，易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積，清除半衰期為100150h。(3)用法與用量：推薦劑量ABLC為5mg/kg，ABCD為34 mgkg，L-AmB為35mgkg。亦主張從低劑量開始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受性良好，滴注時間可縮短12 h。各種制劑的具體使用要求參見說明書。(4)注意事項：該藥腎毒性顯著降低輸液反應也大大減少，但仍需監(jiān)測肝、腎功能。2伊曲康唑：三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌，對鐮刀霉活性較低，對接合菌感染無效。(1)適應證：曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的確診、臨床診斷及擬診IFI的治療(靜脈注射劑和口服液序貫使用)；曲霉和念珠菌感染的預防治療(口服液)。(2)藥代動力學：采用-環(huán)糊精技術(shù)的口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高。蛋白結(jié)合率為99。血漿半衰期為為2030h。在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高23倍，腦脊液中含量很低。經(jīng)肝P450酶廣泛的代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿掖排涖，其中羥基伊曲康唑具有與伊曲康唑同等的抗真菌活性。(3)用法與用量：IFI確診、臨床診斷和擬診患者的治療：第12天：200mg，靜滴，每天2次；第314天：200mg，靜滴，每天1次，輸注時間不得少于1h；之后序貫使用口服液，200mg，每天2次，直至癥狀改善及影像學上病灶基本吸收。IFI的預防治療：口服液每天5mg/kg，療程一般為24周。（4）注意事項：長期治療時應注意對肝功能的監(jiān)護，應避免與其他肝毒性藥物合用?？赡艽嬖谒幬镏g相互作用，詳見說明書。3氟胞嘧啶：氟胞嘧啶類化合物，屬抑菌劑。對隱球菌和念珠菌包括非白念珠茵有良好抗菌作用，其他真菌則多耐荮。(1)適應證：敏感念珠菌和隱球菌所致的嚴重感染。單獨應用易導致耐藥，多與兩性霉索B聯(lián)合使用。(2)藥代動力學：口服生物利用度7890，達峰時間2h。血清蛋白結(jié)合率低。藥物廣泛分布于務器官組織，腦脊液濃度可達血液濃度的50100。清除半衰期2.44.8h，90以上以原形自尿中排出。(3)用法與用量：每天100-150mg/kg，口服分4次，靜滴分2-4次給藥。成人一般每次2.5g，滴速410mlmin。腎功能不全者需減量。(4)注意事項：監(jiān)測血液和肝臟不良反應。嚴重腎功能不全及對本品過敏者禁用，孕婦慎用，哺乳婦女不宜使用。阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品不宜與骨髓抑制藥物同時使用。4氟康唑：三唑類抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬(主要為白念珠菌，對光滑念珠菌的活性逐步降低，對克柔念珠苗幾乎無活性)和隱球菌屬，對曲霉感染無效。(1)適應證；非粒細胞減少者的深部念珠菌??；艾滋病患者的急性隱球菌性腦膜炎；侵襲性念珠菌病的預防。(2)藥代動力學：口服迅速吸收，進食對藥物吸收無影響。蛋白結(jié)合率低易穿透血腦屏障。腎臟清除，血漿半衰期為2030h，血中藥物可經(jīng)透析清除。（3）用法與用量：侵襲性念珠菌?。?00400mg/d，若氟康唑治療5d后，患者仍不能退熱，或出現(xiàn)其他癥狀，則應換用伊曲康唑等其他藥物（表2）念珠菌病的預防：50400mg/d，療程不宜超過3周。（4）注意事項：最常見的不良事件來自胃腸道，長期治療者亦需監(jiān)測肝功能，可能存在藥物相互作用（