主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子(PPT 65頁(yè)).ppt

第六章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子 majorhistocompatibilitycomplex MHC 全球首例自體干細(xì)胞人造氣管移植手術(shù)實(shí)施成功 2011年07月25日15 06來(lái)源 廣州日?qǐng)?bào) 2011年6月9日意大利干細(xì)胞專家保羅 馬基亞利尼領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)在瑞典卡羅林斯卡大學(xué)醫(yī)院對(duì)一名患?xì)夤馨┑?6歲男子安德米拉姆 泰克萊森伯特 貝耶內(nèi)實(shí)施了該移植手術(shù) 將病人自己的干細(xì)胞種 植 在支架上 兩天后再將其移植入病人體內(nèi)獲得成功 人造氣管支架由倫敦大學(xué)制作 堪稱是當(dāng)前仿生程度最高的人造氣管移植手術(shù) 大腦若有一天也能更換 你還是你嗎 定制器官是科學(xué)家和患者的共同夢(mèng)想 因?yàn)檫@樣可以有效克服因不同個(gè)體間主要組織相容性抗原不同而引起的強(qiáng)烈的免疫排斥反應(yīng) 個(gè)性化人造器官將是21世紀(jì)具有巨大潛力的高技術(shù)產(chǎn)業(yè) 自體干細(xì)胞人造器官技術(shù)不但擺脫了對(duì)器官捐獻(xiàn)者的依賴 排除了排斥反應(yīng)的危險(xiǎn) 還解決了器官移植中存在的倫理問(wèn)題 實(shí)現(xiàn)了真正意義上的無(wú)損傷修復(fù)和功能重建 這是一項(xiàng)突破性技術(shù) 盡管離成熟還有待時(shí)日 但曙光已經(jīng)出現(xiàn) 小鼠MHC H 2 人MHC HLA 小鼠MHC H 2Ir基因 器官移植與免疫學(xué)有什么關(guān)系呢 Histocompatibility 是指在不同個(gè)體間進(jìn)行組織或血管移植時(shí) 受體與供體雙方相互接受的程度 HistocompatibilityAntigen 是指決定移植物排斥反應(yīng)發(fā)生 代表個(gè)體特異性的同種異型抗原 稱為組織相容性抗原 又稱為移植抗原 可分為兩大類 MajorHistocompatibilityAntigencauseaverystrongimmuneresponseandaremostimportantinrejection MinorHistocompatibilityAntigencauseaweakimmuneresponseandaresecondaryinrejection Themajorhistocompatibilitycomplex MHC comprisesastretchoftightlylinkedgenesthatencodeproteinsassociatedwithintercellularrecognitionandantigenpresentationtoTlymphocytes HLA humanleukocyteantigens MHCantigensofhuman firstdetectedonleukocytes MajorHistocompatibilityComplex MHC 編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的基因群 人的MHC通常稱為人類白細(xì)胞抗原基因復(fù)合體 HLA基因復(fù)合體 MHC分子或HLA抗原 第1節(jié)HLA復(fù)合體StructureandGeneticsofHLA StructureofHumanLeukocyteAntigen HLA Complex 圖6 1人類HLA復(fù)合體 第6號(hào)染色體 P55 圖6 2人類MHC HLA 胚系基因圖 P56 人類MHC 又稱為HLA humanleukocyteantigen 位于第6號(hào)染色體短臂6p21 31總長(zhǎng)為3600 4000Kb 239個(gè)基因座位分為 和 類基因區(qū) StructureofHumanLeukocyteAntigen HLA Complex Chromosome6 Centromere C2 C4 DP DQ DR CGenes B C A DRegion HLA HLA HLA 3600Kb HLAComplex 一 經(jīng)典HLA 基因 1 集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端 2 包括B C A三個(gè)基因座位 每個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因 具有高度多態(tài)性 分別編碼化學(xué)機(jī)構(gòu)相似但抗原特異性不同的HLA B HLA C HLA A肽鏈 形成HLA 類分子的 鏈 3 鏈與15號(hào)染色體編碼的 2m共同組成HLA 類分子 二 經(jīng)典HLA 基因 1 位于復(fù)合體中近著絲點(diǎn)的一端 2 包括DP DQ DR三個(gè)亞區(qū) 每個(gè)亞區(qū)至少存在4個(gè)基因座位 可編碼HLA 類分子的 鏈和 鏈 3 DPA1和DPB1 DQA1和DQB1分別編碼DP DQ分子的 鏈和 鏈 二者以非共價(jià)鍵相連 形成DP和DQ分子 4 DR亞區(qū)包含1個(gè)DRA基因 編碼DR 鏈 還包括9個(gè)DRB基因 其中DRB1 DRB3 DRB4 DRB5是功能基因 他們共同編碼DR 鏈 二者共同組成HLADR分子 5 不同的DRB座位參與構(gòu)成不同的單體型 表達(dá)不同的DR抗原特異性 三 抗原加工提呈相關(guān)基因 GenesAssociatedwithAntigenProcessingandPresenting 也稱為巨大多功能蛋白酶體 舊稱蛋白酶體 亞單位 PSMB 包括LMP 2和LMP 7編碼胞質(zhì)溶膠中的蛋白酶體 proteasome 相關(guān)成分參與內(nèi)源性抗原的酶解 低分子量多肽基因 LowMolecular weightPolypeptide LMP TAP 1和TAP 2編碼內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的TAP參與內(nèi)源性抗原的轉(zhuǎn)運(yùn) 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因 TransporterAssociatedwithantigenProcessing TAP DMA和DMB參與外源性抗原的提呈幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入MHCII類分子的抗原結(jié)合槽 HLA DM基因 HLAMolecule 第二節(jié)MHC分子的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞分布 MHC基因的共顯性表達(dá) 正常染色體 同源染色體 同源染色體 homologouschromosomes 有絲分裂中期看到的長(zhǎng)度和著絲點(diǎn)位置相同的兩個(gè)染色體 或減數(shù)分裂時(shí)看到的兩兩配對(duì)的染色體 同源染色體一個(gè)來(lái)自父本 一個(gè)來(lái)自母本 它們的形態(tài) 大小和結(jié)構(gòu)相同 由于每種生物染色體的數(shù)目是一定的 所以它們的同源染色體的對(duì)數(shù)也有一定 例如豌豆有14條染色體 7對(duì)同源染色體 同源染色體上常含有不同的等位基因 減數(shù)分裂時(shí)又進(jìn)行了交換并隨機(jī)地分配到不同的性細(xì)胞中去 這對(duì)于遺傳重組有重要意義 一對(duì)同源染色體有 2個(gè)或4個(gè) DNA分子 如果是染色體復(fù)制前 即染色體不含染色單體時(shí) 一對(duì)同源染色體有2個(gè)DNA分子 如果是染色體復(fù)制后 即1條染色體含2個(gè)染色單體時(shí) 一對(duì)同源染色體有4個(gè)DNA分子 每個(gè)染色單體含一個(gè)DNA分子 實(shí)際上就是父方和母方來(lái)源的兩個(gè)染色單體分別含有一個(gè)DNA鏈 區(qū)分同源染色體與姐妹染色單體 區(qū)分同源染色體與姐妹染色單體 姐妹染色單體是由一個(gè)著絲點(diǎn)連著的并行的兩條染色單體 是在細(xì)胞分裂的間期由同一條染色體經(jīng)復(fù)制后形成的 由一條染色體復(fù)制形成的兩條子染色體不是同源染色體 因?yàn)樗鼈儽M管形狀大小相同 但它們并非一條來(lái)自父方 一條來(lái)自母方 染色體結(jié)構(gòu)模式圖 胎兒產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)染色體不平衡性轉(zhuǎn)位 MHC基因的共顯性表達(dá) PeptideBindingRegion Ig likeRegion TransmembraneRegion CytoplasmRegion HLA分子 2 1 1 1 2 2 2微球蛋白 I類分子 II類分子 肽結(jié)合區(qū) 免疫球蛋白樣區(qū) 跨膜區(qū) 胞漿區(qū) N C C C N StructureofHLA I是由兩條分離的多肽鏈組成異二聚體 HChain Chain HLA基因編碼 為多態(tài)性跨膜糖蛋白 分子量約44KD LChain 2 microglobulinChain 2 m 非HLA基因編碼 在15號(hào)染色體編碼 分子量約12KD 鏈 2微球蛋白 與a1 a2 a3片段的相互作用對(duì)維持I類分子天然構(gòu)型的穩(wěn)定性及其分子表達(dá)具有重要作用 圖6 3HLA 類抗原分子結(jié)構(gòu)示意圖 1 PeptideBindingRegion 是由a1和a2構(gòu)成抗原結(jié)合槽 與抗原結(jié)合 決定HLA 類分子多態(tài)性 同時(shí)也是MHC分子同種異型抗原決定基存在的部位 兩端相對(duì)封閉 可容納8 12個(gè)氨基酸形成的抗原肽 PeptideBindingRegion Ig likeRegion CytoplasmRegion 2 Ig likeRegion a3片段 微球蛋白 與Ig的恒定區(qū)具有同源性 a3片段是CD8分子的識(shí)別部位 TransmembraneRegion PeptideBindingRegion Ig likeRegion CytoplasmRegion 3 TransmembraneRegion aa殘基形成螺旋狀穿過(guò)細(xì)胞膜 將I類分子錨定在膜上 TransmembraneRegion PeptideBindingRegion Ig likeRegion CytoplasmRegion 4 CytoplasmRegion 與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān) TransmembraneRegion 圖6 5HLA 類分子抗原結(jié)合凹槽頂面觀 鏈 HLA基因編碼 分子量約34KD 鏈 HLA基因編碼 分子量約29KD 均為跨膜糖蛋白 基本結(jié)構(gòu)與HLA 類分子類似 StructureofHLA II由兩條分離的多肽鏈以非共價(jià)鍵組成異二聚體 圖6 4HLA 類抗原分子結(jié)構(gòu)示意圖 TransmembraneRegion PeptideBindingRegion Ig likeRegion CytoplasmRegion 1 PeptideBindingRegion 由a1和 1共同形成抗原結(jié)合槽 是TCR識(shí)別的主要部位 同時(shí)也是MHC分子同種異型抗原決定基存在的部位 決定HLA 類分子多態(tài)性 兩端相對(duì)開(kāi)放 可容納12 17個(gè)氨基酸形成的抗原肽 PeptideBindingRegion Ig likeRegion CytoplasmRegion 2 Ig likeRegion 2是CD4分子結(jié)合部位 TransmembraneRegion PeptideBindingRegion Ig likeRegion TransmembraneRegion CytoplasmRegion 3 TransmembraneRegion aa殘基形成螺旋狀穿過(guò)細(xì)胞膜 將I類分子錨定在膜上 4 CytoplasmRegion 與細(xì)胞內(nèi)外信息傳遞有關(guān) 不同的組織細(xì)胞表達(dá) 類分子的密度不同外周血白細(xì)胞和淋巴結(jié) 脾淋巴細(xì)胞最多 而成熟的紅細(xì)胞一般不表達(dá) 類分子 HLAI類分子表達(dá)減弱或缺陷與腫瘤免疫逃逸 除了上述免疫細(xì)胞表面存在高密度的 類分子表達(dá)之外 內(nèi)皮細(xì)胞和某些上皮細(xì)胞可誘導(dǎo)性表達(dá) 類分子 某些組織在病理情況下也可異常表達(dá) 類分子 與某些自身免疫病有關(guān) 表6 1HLAI類和II類分子的編碼基因 結(jié)構(gòu) 組織分布和功能特點(diǎn) 第三節(jié)MHC分子與抗原肽的相互作用BindofantigenicpeptidesandMHCmolecules MHC分子與抗原肽的結(jié)合 盒子兩端封閉 盒子兩端開(kāi)放 MHCclassIaccommodatepeptidesof8 12aminoacids MHCclassIIaccommodatepeptidesof12 17aminoacids MHC分子和抗原肽的相互作用 抗原肽與MHC分子的結(jié)合HLA I類分子肽槽及其所結(jié)合抗原肽的頂面觀和縱向剖面圖顯示 肽槽中共有6個(gè)深凹 為錨定位 抗原肽 九肽 中的第2 3 6 7和9位的氨基酸殘基為錨定殘基 對(duì)于某一特定結(jié)構(gòu)的HLA分子來(lái)說(shuō) 其所接納的抗原肽有共同特征形成共同基序 第1 4 5和8位的殘基側(cè)鏈指向溶液面 與TCR接觸 HLA II類分子比HLA I類分子有更多的錨定位 且組成錨定殘基的氨基酸種類變化更大 NH2 抗原肽 凹槽 鉚釘側(cè)鏈 MHC II分子 C00H 抗原肽與MHC分子的結(jié)合MHC II分子肽槽及其所結(jié)合抗原肽縱向剖面圖顯示 抗原肽的N和C末端均位于肽槽之外 抗原肽中部的鉚釘殘基側(cè)鏈嵌入肽槽的幾個(gè) 口袋 之內(nèi) 以維持抗原肽和MHC II分子之間的結(jié)合 包容性 或者稱為泛特異性MHC分子通過(guò)錨著點(diǎn)與多肽錨定殘基結(jié)合 只要某一段多肽在特定位置上帶有特定的錨定殘基 含有共同基序 就可與某種MHC分子結(jié)合 因此一個(gè)MHC分子可與多個(gè)不同的抗原肽結(jié)合 某些抗原肽也可能與多個(gè)不同的MHC分子結(jié)合 抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn)P61 二 約束免疫細(xì)胞之間的相互作用 MHC限制性MHC 類分子提呈的抗原對(duì)應(yīng)活化CD8 T細(xì)胞MHC 類分子提呈的抗原對(duì)應(yīng)活化CD4 T細(xì)胞三 參與免疫應(yīng)答的遺傳控制 一 作為抗原提呈分子參與抗原加工和提呈MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽 形成MHC分子 抗原肽復(fù)合物 以MHC限制性的方式供T