由內(nèi)膜系統(tǒng)引起的疾病.doc

由內(nèi)膜系統(tǒng)異常引起的疾病內(nèi)膜系統(tǒng)是真核細(xì)胞特有的結(jié)構(gòu)，主要包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體、溶酶體、各種轉(zhuǎn)運(yùn)小泡以及核膜和過氧化物酶體等功能結(jié)構(gòu)。 因?yàn)樗鼈兊哪な窍嗷チ鲃?dòng)的， 處于動(dòng)態(tài)平衡， 在功能上也是相互協(xié)同的。廣義上的內(nèi)膜系統(tǒng)概念也包括線粒體、葉綠體、過氧化物酶體、細(xì)胞核等細(xì)胞內(nèi)所有膜結(jié)合的細(xì)胞器。功能：擴(kuò)大膜的總面積，為酶提供附著的支架，如脂肪代謝、氧化磷酸化相關(guān)的酶都結(jié)合在線粒體內(nèi)膜上；將細(xì)胞內(nèi)部區(qū)分為不同的功能區(qū)域，保證各種生化反應(yīng)所需的獨(dú)特的環(huán)境。性質(zhì)：內(nèi)膜系統(tǒng)具有動(dòng)態(tài)性質(zhì)。雖然內(nèi)膜系統(tǒng)中各細(xì)胞器是一個(gè)個(gè)封閉的區(qū)室，并各具一套獨(dú)特的酶系，有著各自的功能，在分布上有各自的空間。實(shí)際上，內(nèi)膜系統(tǒng)中的結(jié)構(gòu)式不斷變化的，此為內(nèi)膜系統(tǒng)的最大特點(diǎn)，動(dòng)態(tài)性質(zhì)。由內(nèi)膜系統(tǒng)異?？梢鹨韵录膊。阂?、 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常阿爾茨海默病(AD)阿爾茨海默病(AD)是最常見的導(dǎo)致腦退化癥（老年癡呆癥）,影響到數(shù)百萬人的世界。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性遠(yuǎn)近的記憶力障礙、分析判斷能力衰退、行為失常，甚至意識(shí)模糊等。該病的病理基礎(chǔ)特征主要為大腦皮層存在廣泛范圍的淀粉樣斑和神經(jīng)原纖維的纏結(jié)。目前研究表明AD 形成和發(fā)展的原因：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能改變?nèi)鐑?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子構(gòu)象功能障礙, 使蛋白質(zhì)無法與輸送機(jī)制偶聯(lián), 從而引發(fā)疾病。AD 的神經(jīng)病理特點(diǎn)包括細(xì)胞外的老年斑(SP)、 細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)及選擇性的大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞大量損傷和丟失。A的構(gòu)象改變與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，ER 應(yīng)激后的UPR 機(jī)制的激活是對(duì)細(xì)胞的保護(hù)反應(yīng)；過度的ER 應(yīng)激或ER 應(yīng)激機(jī)制的異常與AD神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，其實(shí)ER 應(yīng)激還與其他一些神經(jīng)元退行性疾病有關(guān)，如帕金森氏病等。雖然近年來ER應(yīng)激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其與AD關(guān)系的研究很多，但很多具體機(jī)制仍還需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，如IRE1既參與UPR，也參與ER應(yīng)激引起細(xì)胞凋亡的途徑，IRE1在這兩種截然相反的途徑中怎樣起到協(xié)調(diào)作用的；PS1/2基因突變均可導(dǎo)致Ab聚集，其中ER應(yīng)激機(jī)制是否起到主導(dǎo)作用；PS1/2突變體通過ER應(yīng)激如何加速AD 的發(fā)生等。另外，如何有效調(diào)控具有保護(hù)作用的UPR 機(jī)制也是需要深入研究的一個(gè)重要方面。通過對(duì)這些方面的認(rèn)識(shí)，可能為研究探索AD 發(fā)病機(jī)制和治療方案開辟了新的思路。二、 溶酶體異常1、矽肺硅沉著病又稱為矽肺，是塵肺中最為常見的一種類型，是最早被認(rèn)識(shí)的職業(yè)性肺病，見于有多年硅塵吸入史的患者?；颊咭蜷L(zhǎng)期吸入大量含有游離二氧化硅（石英）粉塵導(dǎo)致永久性肺組織瘢痕形成。 嚴(yán)重時(shí)影響呼吸功能，喪失勞動(dòng)力?？煞譃樗侔l(fā)型和晚發(fā)型。 矽肺(silicosis)是以肺組織纖維化為主的疾病。矽結(jié)節(jié)形成是肺部纖維化最簡(jiǎn)單的形式,但其發(fā)病機(jī)制仍不清楚,國(guó)內(nèi)外學(xué)者在探索其發(fā)病機(jī)理方面做了大量的研究,現(xiàn)綜述如下。矽肺發(fā)病機(jī)制石英是如何引起肺纖維化的,學(xué)者們?cè)岢鲞^多種假說,如機(jī)械刺激學(xué)說,化學(xué)中毒學(xué)說和硅酸聚合學(xué)說;近年又提出可表面活性學(xué)說和免疫學(xué)說,但都難以圓滿的解釋發(fā)病過程,現(xiàn)概括如下:(1)石英顆粒表面的羥基活性基團(tuán)與肺泡巨噬細(xì)胞、多核白細(xì)胞等構(gòu)成氫鍵,產(chǎn)生氫的交換和電子傳遞,使細(xì)胞膜流動(dòng)性降低,通透性增高、進(jìn)而破裂。(2)石英在粉碎過程中,硅氧鍵斷裂產(chǎn)生硅載自由基,于空氣中的O2, CO2、水或液體中水反應(yīng)生成自由基和過氧化氫。參與生物膜過氧化反應(yīng),引起膜損傷。(3)石英損害巨噬細(xì)胞膜,導(dǎo)致細(xì)胞膜上的Na+-k+ATP酶和Ca+-ATP酶失活,線粒體和內(nèi)織網(wǎng)。Ca+-ATP酶失活,鈣離子由細(xì)胞器釋放入胞漿,細(xì)胞外的鈣離子大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),形成“鈣超載”,導(dǎo)致細(xì)胞死亡、破裂。(4)巨噬細(xì)胞受損后,釋放出多種細(xì)胞因子,包括白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、纖維粘聯(lián)蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等。這些因子參與刺激成纖維細(xì)胞增生或網(wǎng)織纖維及膠原纖維的合成。(5)肺泡型上皮細(xì)胞在石英的作用下,變性腫脹,崩解脫落,當(dāng)肺泡型上皮細(xì)胞不能及時(shí)修補(bǔ)時(shí),基底膜受損松解,暴露間質(zhì),激活成纖維細(xì)胞增生。(6)巨噬細(xì)胞功能改變及受損后,啟動(dòng)免疫系統(tǒng),形成抗原抗體復(fù)合物,沉淀在網(wǎng)狀纖維上,形成矽結(jié)節(jié)透明樣物質(zhì)。2矽肺纖維化發(fā)生中的細(xì)胞機(jī)制肺泡巨噬細(xì)胞是矽塵作用的主要靶細(xì)胞。矽塵進(jìn)入肺泡后,肺泡巨噬細(xì)胞吞噬矽塵顆粒,細(xì)胞活化并產(chǎn)生大量炎性因子和致纖維化因子,如活性氧(ROS)、活性氮(RNS)、脂多糖(LPS)、細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素IL-1、IL-2、腫瘤壞死因子(TNF-)、纖維粘連蛋白(FN)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-)、趨化因子以及巨噬細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子等。近年來的研究表明,肺巨噬細(xì)胞除了通過分泌一系列生物活性介質(zhì)參與矽肺纖維化外,其細(xì)胞凋亡在矽肺炎癥/纖維化發(fā)生發(fā)展中也具有重要的意義。在矽肺病變?cè)缙?肺巨噬細(xì)胞凋亡有利于清除受損細(xì)胞,消除炎癥,重塑肺組織結(jié)構(gòu)以及維持肺功能;但晚期階段,隨著巨噬細(xì)胞凋亡的增多,又不利于這一保護(hù)過程。2、 痛風(fēng)痛風(fēng)多發(fā)人體各部位，關(guān)節(jié)劇烈疼痛，痛不欲生的“痛”，很快1-7天痛像“風(fēng)”一樣吹過去了，所以叫“痛風(fēng)”。痛風(fēng)是長(zhǎng)期嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一組異質(zhì)性、代謝性疾病。痛風(fēng)的臨床特點(diǎn)為高尿酸血癥、反復(fù)發(fā)作的急性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石是沉積、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)畸形,累及腎臟引起慢性間質(zhì)性腎炎和腎結(jié)石等1。常并發(fā)心腦血管疾病而危及生命。好發(fā)男性,絕經(jīng)期女性、4050歲為發(fā)病高峰。分原發(fā)性(遺傳、酶缺陷等)、繼發(fā)性(慢性溶血性貧血、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、各種腎病等)。痛風(fēng)發(fā)病的先決條件是高尿酸血癥,高尿酸血癥是指37時(shí)血清中尿酸含量男性超過416mol/L(70mg/L);女性超過357mol/L(60mg/L)1。超過此濃度時(shí)尿酸鹽可沉積在組織中,造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。5%12%的高尿酸血癥患者最終發(fā)展成為痛風(fēng),高尿酸血癥患者只有出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉積、關(guān)節(jié)炎、腎病、腎結(jié)石等稱為痛風(fēng)。因此,高尿酸血癥是痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ),其次尿酸鹽沉積引起炎性反應(yīng),現(xiàn)僅從以上兩方面闡述痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。3、 高尿酸血癥（1）尿酸的生成尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物,人體內(nèi)嘌呤有如下兩個(gè)來源。外源性:來源于食物,占體內(nèi)尿酸來源的20%,由于食物中攝入的嘌呤在體內(nèi)幾乎都轉(zhuǎn)變成尿酸,因此高嘌呤飲食可使血尿酸濃度增高;反之低嘌呤飲食可使血尿酸濃度降低,但痛風(fēng)患者采用低嘌呤飲食或無嘌呤飲食,雖然可降低血尿酸但不能完全糾正高尿酸血癥,因此高嘌呤飲食不是原發(fā)病因,而是痛風(fēng)誘發(fā)和加重的原因。內(nèi)源性:占體內(nèi)尿酸來源的80%,是體內(nèi)尿酸生成增多的首要因素。包括嘌呤生物合成增多和分解加速,可分為原發(fā)性尿酸生成增多和繼發(fā)性尿酸生成增多。原發(fā)性尿酸生成增多的主要因素是酶的缺陷,嘌呤代謝反饋調(diào)節(jié)及尿酸合成途徑見。酶缺陷的部位可能有:磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高。磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶的濃度或活性增高。次黃嗦呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶部分缺乏,使鳥嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)轼B嘌呤核苷酸及次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷酸減少,以致對(duì)嘌呤代謝的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱。黃嘌呤氧化酶活性增加,以上這些酶的缺陷均可導(dǎo)致尿酸生成增多。上述酶缺陷的前3項(xiàng)已證實(shí)可引起臨床痛風(fēng),經(jīng)家系調(diào)查表明為性連鎖遺傳。繼發(fā)性尿酸生成增多,包括酶的缺陷、細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加和嘌呤核苷酸分解加速:細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加常由血液病、惡性腫瘤、銀屑病等疾病導(dǎo)致體內(nèi)核酸合成和分解增強(qiáng),血尿酸水平增高。嘌呤核苷酸分解加速:細(xì)胞毒性藥物短時(shí)間內(nèi)大量破壞細(xì)胞導(dǎo)致細(xì)胞核裂解,核酸分解加速,尿酸生成增多4。酶的缺陷主要為次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶完全缺乏和葡萄糖-6-磷酸酶缺乏,分別由Lesch-X-伴性Nyhan綜合征和糖原貯積癥型所致。綜上所述,痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制與遺傳因素和環(huán)境因素有關(guān),隨著分子生物學(xué)和基因遺傳學(xué)進(jìn)展,由于基因突變引發(fā)酶的結(jié)構(gòu)改變和尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能改變導(dǎo)致尿酸合成增多和排泄減少,同時(shí)在高嘌呤飲食、酗酒、肥胖等飲食習(xí)慣和生活方式影響下出現(xiàn)高尿酸血癥,了解其發(fā)病機(jī)制對(duì)于今后降尿酸