第四章 藥物的分布.ppt

第四章藥物的分布 第一節(jié)概述 定義 藥物的分布 distribution 是指藥物從給藥部位吸收進入血液后 由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內(nèi)各臟器 組織 體液和細胞的轉運過程 分布 distribution 藥物分布涉及到 藥物作用的強度藥物作用的速度藥物在體內(nèi)持續(xù)的時間藥物的毒副作用藥物在組織內(nèi)蓄積 藥物體內(nèi)轉運的基本過程 藥物與血漿蛋白結合達到平衡游離藥物透過毛細血管壁進入細胞間液 與組織蛋白結合達到平衡透過細胞膜進入細胞 作用部位R DRDD P DD代謝非特異性結合貯存 血漿D PD PD 分布 分布 排泄 吸收 一般組織D 藥理效應 排泄物D D D 藥物 D 代謝物 P 血漿蛋白 P 組織蛋白 R 受體 藥物的體內(nèi)分布過程 一 組織分布與藥效 藥物 分布 組織 器官 受體 藥理作用藥物在血液中的形式 游離藥物 血漿蛋白藥物血漿結合型有效型 游離藥物 一 組織分布與藥效 分布速度與靶器官藥物濃度 藥物起效快慢 強弱 持續(xù)時間血藥濃度 藥效 持續(xù)時間 消除速度 藥物與組織有親和力 從血液去組織的游離藥物多到達非病灶部位 毒副作用到達病灶部位 適當濃度 發(fā)揮藥效超過濃度 毒副作用 藥物去組織 心 肝 脾 肺 腎 的速度一樣 回來的量與組織親和力強弱有關停止用藥后 非病灶部位的游離藥物又回到血液 重新分布到病灶部位 二 組織分布與化學結構 結構差異 脂溶性 戊巴比妥與硫噴妥構型差異普萘洛爾 環(huán)己烯巴比妥 布洛芬 三 藥物的體內(nèi)分布與蓄積 蓄積概念 藥物連續(xù)應用時 某組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢蓄積產(chǎn)生原因藥物對某些組織有特殊親和性藥物從組織解脫入血的速度比進入組織速度慢蓄積的意義 藥物貯庫和藥物中毒 三 藥物的體內(nèi)分布與蓄積 蓄積發(fā)生在非藥理作用部位 往往產(chǎn)生毒副作用ex 四環(huán)素沉積于骨骼 牙齒汞 銻 砷等重金屬沉積在肝 腎等內(nèi)臟組織中吩噻嗪與黑色素作用 引起視網(wǎng)膜病變 四 表觀分布容積 1 定義 在假設藥物充分分布的前提下 體內(nèi)藥物按血中濃度分布時所需體液總容積V X C 單位 L或L kg 60Kg成人體液分布和比例 四 表觀分布容積 藥物分布的特性參數(shù) 評價藥物的分布程度藥物不與血漿或組織蛋白結合 接近真實分布容積伊文思蘭 血漿容積溴離子 細胞外液容積安替比林 體液總容積 2 意義 V大 說明什么問題 1 藥物與組織器官的親和力大2 藥物分布廣泛 提問 某抗菌消炎藥 A藥V大 B藥V小 如果手受傷了 該選哪個藥 為什么 表觀分布容積有不有上限 下限 下限 0 041L kg如果藥物血漿蛋白結合率高 99 說明C大 V最小 提問 如果某藥V 5L 說明什么問題 表觀分布容積 藥物的分布偏小 藥物在體內(nèi)分布范圍有限 組織攝取少V偏大 藥物在體內(nèi)分布廣泛 或藥物與生物大分子大量結合極大 藥物在某特定組織中蓄積 藥物與血漿或組織蛋白結合時 C血 C組時 藥物主要與血漿蛋白結合V真實分布容積 四 表觀分布容積 一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積 Vd 第二節(jié)影響分布的因素 一 體內(nèi)循環(huán)與血管透過性對分布的影響二 藥物血漿蛋白結合力對分布的影響三 藥物理化性質對藥物分布的影響四 藥物與組織親和力的影響五 藥物相互作用對分布的影響 一 血循環(huán)與血管透過性對分布的影響 血液循環(huán) 取決于循環(huán)速度和灌注速率具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量 血管通透性 藥物透過毛細血管壁的方式有 被動擴散 大部分藥物微孔途徑 小分子藥物 分子量200 800 二 藥物血漿蛋白結合對分布的影響 藥物和體內(nèi)蛋白反應生成藥物 蛋白質復合物的過程稱為藥物 蛋白結合 drug proteinbinding 常見的結合蛋白 白蛋白 1 酸性糖蛋白 AAG 脂蛋白 一 蛋白結合與體內(nèi)分布 血漿蛋白結合率 轉運速度取決于血液中游離型藥物濃度蛋白結合的可逆性 飽和性 競爭性蛋白結合可作為藥物貯庫置換現(xiàn)象 血漿蛋白結合的特點 二 蛋白結合與藥效 藥物在血漿中的一種貯存形式可降低藥物的分布與消除速度 延長作用時間有減毒和保護機體的作用血漿游離藥物濃度和藥物療效血漿蛋白結合率高的藥物 藥理作用將受到顯著影響 血漿蛋白結合率的改變顯著影響藥效 例 A與血漿蛋白結合率為99 A B聯(lián)合用藥后 A的血漿蛋白結合率只有49 結果游離型藥物增多 毒副作用增加 三 影響蛋白結合因素 藥物理化性質給藥劑量藥物蛋白親和力藥物相互作用動物種差性別差異生理 病理狀態(tài) 藥物與血漿蛋白結合的利與弊 有利 某些脂溶性藥物與血漿蛋白結合后水溶性增大 便于運輸 對于某些毒副作用較大的藥物來說 與血漿蛋白結合后可起到減毒和保護機體的作用 以蛋白結合作為 貯庫 使血液中游離藥物濃度保持相對穩(wěn)定不利 結合后會影響藥物療效 如雙氯青霉素等蛋白結合較強的青霉素類藥物 當遇血漿蛋白時 其抗菌效力顯著降低 三 藥物理化性質對分布的影響 被動轉運 脂溶性 分子量 解離度媒介轉運 蛋白結合 分子結構胞飲與吞噬作用 分子量和微粒制劑因素使藥物絡合 增溶 微粒化 膠體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布 四 藥物與組織親和力對分布的影響 不同組織對藥物的親和力如蛋白 脂肪 DNA 酶以及粘多糖等與藥物非特異性結合 引起特征分布貯存方式維持藥效積蓄中毒 五 藥物相互作用對分布的影響 競爭結合作用對低分布容積和高蛋白結合率的藥物影響大主要影響分布容積 半衰期 清除率 受體結合量 最終導致藥效和毒性的改變 藥物與血漿蛋白結合的程度 高度結合率 80 中度結合率 50 低度結合率 20 淋巴轉運的意義 特定物質如脂肪 蛋白質類大分子體內(nèi)轉運必須依賴淋巴系統(tǒng)傳染病 炎癥 癌癥轉移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時 必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布藥物經(jīng)由淋巴轉運可避開肝臟首過作用 第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉運 一 淋巴管生理構造 一端封閉的盲管 通透性更大內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流成分同血漿類似 蛋白質含量較低淋巴結控制淋巴流動 內(nèi)有吞噬細胞流速1 0 1 6ml kg h 流入血管量1 2L 天 二 從血液向淋巴液的轉運 藥物由毛細血管進入淋巴管的限速因素是通透性較小的毛細血管壁 藥物從毛細血管向末梢組織淋巴液的轉運速度 肝 腸 頸部 皮膚 肌肉大分子藥物的轉運 可用淋巴藥物濃度 CL 和血漿藥物濃度 CP 的比值R來表示L為淋巴流量 P為透過性 S為表面積 三 從組織液向淋巴液的轉運 物質從組織液向淋巴液的轉運主要取決于物質的性質和分子量的大小分子量大于5000的藥物主要經(jīng)淋巴轉運 分子量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉運脂質體 微球 毫微粒 復合乳劑等載體制劑淋巴分布的傾向性高 不同乳劑給藥的淋巴濃度以W O W型 W O型 O W型為序 四 從消化管向淋巴液的轉運 口服或直腸給藥時大部分接進入血液 2 進入淋巴液大分子物質通過腸管時 以淋巴轉運為主 一 血腦屏障概念 腦組織對外來物質有選擇的攝取的能力稱為血腦屏障 blood brainbarrierBBB 其功能在于保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有穩(wěn)定的化學環(huán)境 第四節(jié)腦內(nèi)分布 腦屏障的生理基礎 神經(jīng)膠質細胞無膜孔的毛細血管壁脂質屏障腦屏障的種類 血液 腦組織屏障 血液 腦脊液屏障 腦脊液 腦屏障 腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙成人腦脊液總量約為120ml腦脊液中蛋白質含量比血漿少得多 其他成分差別不大 腦脊液pH值比血漿偏酸0 1 二 腦脊液 三 藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉運 藥物的油水分配系數(shù) 決定性因素藥物分子大小 解離度血漿蛋白結合葡萄糖 氨基酸的主動轉運 藥物從腦組織排出 主要有兩條途徑 從腦脊液向血液中排出 通過具有較大孔隙的蛛網(wǎng)膜絨毛濾過從腦脊液經(jīng)脈絡叢主動轉運進入血液 四 藥物由中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出 頸動脈灌注高滲甘露醇溶液對藥物結構進行改造 增加化合物脂溶性 制備納米載藥系統(tǒng)粒 粒徑小于100nm 對納米粒進行表面進行聚乙二醇修飾利用腦毛細血管內(nèi)皮細胞上存在的特異性載體 如氨基酸載體 己糖載體 單羧酸載體等 在載藥微粒表面連接上相應的配體 促進藥物透過血腦屏障 通過鼻腔途徑給藥 嗅神經(jīng)通路 嗅黏膜上皮通路 血液循環(huán)通路 五 提高藥物腦內(nèi)分布的方法 第五節(jié)血細胞內(nèi)分布 意義 紅細胞常被用作生物膜的物質轉運模型 需要了解其轉運機制紅細胞的物質轉運包括被動擴散 促進擴散 主動轉運等三種轉運機制體外藥物的紅細胞轉運 和解離度和脂溶性有關體內(nèi)藥物的紅細胞轉運 還取決于蛋白結合率 第六節(jié)胎兒內(nèi)分布 胎盤構造和胎兒血液循環(huán) 胎盤中藥物轉運 胎盤屏障影響轉運因素 藥物理化性質如脂溶性 解離度 分子量等藥物蛋白結合率胎盤生理狀況如血流量 代謝 藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征胎兒內(nèi)分布血腦屏障不完善 血漿蛋白含量低 第七節(jié)脂肪組織分布 脂肪組織內(nèi)的藥物分布會降低某些藥物如農(nóng)藥 殺蟲劑等毒物的血藥濃度從而減輕機體毒性 藥物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄積 由于脂肪組織中血管較少并且流速較慢 體內(nèi)脂肪可以有藥物貯庫作用 第八節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設計 微粒系統(tǒng)給藥后的體內(nèi)分布過程1 在血液中分布 并隨血液進行全身循環(huán) 在此過程中微粒會和血漿蛋白結合 會被巨噬細胞吞噬或被酶降解 2 穿過血管壁 在組織間隙積聚 3 通過細胞的內(nèi)化作用向細胞內(nèi)轉運 4 細胞核內(nèi)轉運 一 微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置 二 影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素 一 細胞對微粒的作用 膜間轉運和接觸釋放 吸附 融合 內(nèi)吞 二 粒徑對分布的影響 粒徑大于7 m 被最小的肺血管機械地截留粒徑小于7 m 被肝和脾中的單核巨噬細胞攝取粒徑小于0 2 m 大大增加進入體循環(huán)分布的量粒徑小于0 01 m 可進入骨髓 帶正電的微粒很容易被白細胞吸附和吞噬帶負電的微粒則由于排斥作用不易被白細胞吞噬微粒的表面 電勢可影響其和血漿蛋白的結合微粒表面負電勢的絕對值越高 越易被血小板附著 微粒表面的電荷對藥物的細胞內(nèi)轉運具有重要意義 三 電荷對分布的影響 微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物 受各種酶催化可發(fā)生降解發(fā)應如胰蛋白酶 淀粉酶等 三 微粒的生物降解對體內(nèi)分布的影響 血管通透性發(fā)生改變 會明顯影響微粒系統(tǒng)的分布EPR Enhancingpermeabilityandretaintion 效應納米粒能穿透腫瘤的毛細血管壁的 縫隙 進入腫瘤組織 而腫瘤組織的淋巴系統(tǒng)回流不完善 造成粒子在腫瘤部位蓄積小于200納米的微粒在炎癥組織部位的分布明顯增加 可利用這一特性研究各種抗炎藥物的微粒給藥系統(tǒng) 四 病理生理狀況對分布的影響 三 微粒給藥系統(tǒng)的制劑設計 1 根據(jù)微粒分布特性進行給藥系統(tǒng)設計2 根據(jù)微粒粒徑進行給藥系統(tǒng)設計3 對微粒進行結構修飾的給藥系統(tǒng)設計4 根據(jù)物理化學原理的微粒給藥系統(tǒng)設計 1 根據(jù)微粒分布特性進行給藥系統(tǒng)設計 銻劑和砷劑 脂質體包裹 治療利什曼病毒性 療效 阿霉素 脂質體包裹 化療 毒性 療效 2 根據(jù)微粒粒徑進行給藥系統(tǒng)設計 較大微粒 12 44 m 肺靶向分布0 5 0 7 m的微粒 肝和脾靶向分布小于0 2 m的微粒 減少吞