毒理學(xué) 本科期末考試重點(diǎn).doc

毒理學(xué)第一章 緒論 主觀題：名解 :簡(jiǎn)答 填空1、毒理學(xué)(toxicology)是藥理學(xué)的分支。研究外源因素對(duì)機(jī)體的損害作用及其機(jī)制、安全性評(píng)價(jià) 、危險(xiǎn)度分析和管理的一門學(xué)科。毒理學(xué)主要分為三個(gè)研究領(lǐng)域，即描述毒理學(xué)、機(jī)制毒理學(xué)和管理毒理學(xué)。2、替代法（alternatives）又稱3“3R”法：1）優(yōu)化（refinement）試驗(yàn)方法和技術(shù)，2）減少（reduction）受試動(dòng)物的數(shù)量和痛苦，3）取代（replacement）整體動(dòng)物試驗(yàn)的方法。3、目前常用的化學(xué)物質(zhì)有：67萬(wàn)種。第二章 毒理學(xué)基本概念1、外源化學(xué)物(xenobiotic)：是在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用的一些化學(xué)物質(zhì)，又稱為“外源生物活性物質(zhì)”。外來(lái)化合物并非人體的組成成分，也非人體所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而且也不是維持機(jī)體正常生理功能和生命所必需的物質(zhì)，但它們可由外界環(huán)境通過(guò)一定的環(huán)節(jié)和途徑與機(jī)體接觸并進(jìn)入機(jī)體，在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)一定的生物學(xué)作用。2、毒性(toxicity)：化學(xué)物引起有害作用的固有的能力，稱為該物質(zhì)的毒性。內(nèi)在、不變的性質(zhì)，取決于該物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。（物質(zhì)的內(nèi)在能力沒(méi)辦法改變）毒效應(yīng):化學(xué)物對(duì)機(jī)體健康引起的有害作用。（可以人為改變）中毒（poisoning）：是生物體受到毒物作用而引起功能性或器質(zhì)性改變后出現(xiàn)的疾病狀態(tài)。毒物（poison,toxic substance）：在一定條件下，在較低劑量下進(jìn)入機(jī)體就能干擾正常的生化過(guò)程或生理功能，引起暫時(shí)性或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學(xué)物質(zhì)。（即在較低劑量下可導(dǎo)致機(jī)體損傷的物質(zhì)）3、損害作用（aderse effect）：是指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理?yè)p害，或者降低對(duì)外界環(huán)境應(yīng)激的反應(yīng)能力。非損害作用(non-adverse effect)：機(jī)體發(fā)生的生物學(xué)變化在機(jī)體適應(yīng)代償能力范圍之內(nèi)，并對(duì)其他外界不利因素影響的易感性不增高的反應(yīng)能力。（P16，略微改動(dòng)）4、毒效應(yīng)譜(spectrum of toxic effects)：指機(jī)體接觸外源化學(xué)物后，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)和劑量，可引起多種變化，可以表現(xiàn)為：機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加意義不明的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒甚至死亡。5、速發(fā)性毒作用(immediate effect) ：是指某些外源化學(xué)物在一次暴露后的短時(shí)間內(nèi)所引起的即刻毒作用。遲發(fā)性毒作用(delayed effect)：是指在一次或多次接觸某種外源化學(xué)物后，經(jīng)一定時(shí)間間隔才出現(xiàn)的毒性作用。局部毒性作用(local effect)：是指某些外源化學(xué)物在機(jī)體暴露部位直接造成的損害作用。全身毒性作用(systemic effect)：是指外源化學(xué)物被機(jī)體吸收并分布至靶器官或全身后所產(chǎn)生的損害作用。 可逆作用(reversible effect)：是指停止暴露外源化學(xué)物后可逐漸消失的毒作用。不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止暴露外源化學(xué)物后其毒作用繼續(xù)存在，甚至對(duì)機(jī)體造成的損害作用可進(jìn)一步發(fā)展。超敏反應(yīng)(hypersensitivity) ：是機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncratic reaction) ：通常是指機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的一種遺傳性異常的反應(yīng)性。原因：基因多態(tài)性6、靶器官（target organ）：外源化學(xué)物可以直接發(fā)揮毒作用的器官就稱為該物質(zhì)的靶器官。毒效應(yīng)的強(qiáng)弱，主要取決于毒物在靶器官中的濃度。7、某個(gè)特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因： 器官的功能和在體內(nèi)的解剖位置； 該器官的血液供應(yīng)； 具有特殊的攝入系統(tǒng)；代謝毒物的能力和活化解毒系統(tǒng)平衡； 存在特殊的酶或生化途徑； 毒物與特殊的生物大分子結(jié)合;對(duì)損傷的修復(fù)能力； 對(duì)特異性損傷的易感性等8、構(gòu)成高危險(xiǎn)人群易感性的生理學(xué)基礎(chǔ)：年齡性別遺傳因素營(yíng)養(yǎng)及膳食情況疾病狀況其他。9、生物學(xué)標(biāo)志（biomarker）：指外源化學(xué)物通過(guò)生物學(xué)屏障并進(jìn)入組織或體液后，對(duì)該外源化學(xué)物或其生物學(xué)后果的測(cè)定指標(biāo)，可分為暴露標(biāo)志、效應(yīng)標(biāo)志和易感性標(biāo)志。暴露生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of exposure)：是測(cè)定組織、體液或排泄物中吸收的外源化學(xué)物、其代謝產(chǎn)物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，提供關(guān)于暴露于外源化學(xué)物的信息。包括：內(nèi)劑量標(biāo)志和生物效應(yīng)劑量標(biāo)志。效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of effect)：指機(jī)體中可測(cè)出的生化、生理、行為或其他改變的指標(biāo)，提示與不同靶劑量的外源化學(xué)物或其代謝物有關(guān)聯(lián)的對(duì)健康有害效應(yīng)的信息。包括：反映早期生物效應(yīng)、結(jié)構(gòu)和（或）功能改變、及疾病三類標(biāo)志物。 易感性生物學(xué)標(biāo)志(biomarker of susceptibility)：是關(guān)于個(gè)體對(duì)外源化學(xué)物的生物易感性的指標(biāo)，即反映機(jī)體先天具有或后天獲得的對(duì)暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標(biāo)。10、劑量（dose)：給予機(jī)體的外來(lái)化合物數(shù)量或機(jī)體接觸的數(shù)量。效應(yīng)（effect）是量反應(yīng)：表示暴露一定劑量外源化學(xué)物后所引起的一個(gè)生物個(gè)體、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計(jì)量單位來(lái)表示，例如若干個(gè)、毫克、單位等， 計(jì)量資料。反應(yīng)（response）是質(zhì)反應(yīng)：指暴露某一化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個(gè)體在群體中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率，計(jì)數(shù)資料。劑量量反應(yīng)關(guān)系（graded dose-response relationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。劑量質(zhì)反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-response relationship）：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。劑量-效應(yīng)曲線類型：1）S形曲線2）直線型3）雙曲線型 劑量-反應(yīng)曲線類型：S形曲線11、毒理學(xué)的研究方法包括：體內(nèi)試驗(yàn) 也稱為整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，整體研究動(dòng)物外推到人體外實(shí)驗(yàn) ：利用游離器官，培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器，生物模擬系統(tǒng)進(jìn)行毒理學(xué)研究人體觀察（臨床觀察）中毒、事故、意外等流行病學(xué)研究：研究疾病的分布，探討病因，采取措施。12、毒性參數(shù)：1）毒性上限參數(shù)（在急性毒性試驗(yàn)中以死亡為終點(diǎn)的各項(xiàng)毒性參數(shù)：絕對(duì)致死劑量LD100，半數(shù)致死劑量LD50，最小致死劑量LD01，最大非致死劑量(LD0） 2）毒性下限參數(shù)（有害作用最低水平及最大無(wú)有害作用劑量）絕對(duì)致死劑量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的最低劑量或濃度。半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)死亡的劑量或濃度。常用以表示急性毒性的大小。LD50數(shù)值越小，表示外來(lái)化合物毒性越強(qiáng)；反之，LD50數(shù)值越大，則毒性越低。最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(LD0或LC0)：指一組受試實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，不引起動(dòng)物死亡的最大劑量或濃度。最大無(wú)作用劑量（maximal no-effect dose,ED0）：指化學(xué)物質(zhì)在一定時(shí)間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用現(xiàn)代的檢測(cè)方法和最靈敏的觀察指標(biāo)不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。觀察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level, LOAEL) ：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種物質(zhì)引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)某種有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對(duì)照)機(jī)體是可以區(qū)別的。未觀察到有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL) ：在規(guī)定的暴露條件下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)和觀察，一種外源化學(xué)物不引起機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)可檢測(cè)到的有害作用的最高劑量或濃度。閾劑量（threshold dose）：為一種物質(zhì)使機(jī)體（人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物）開(kāi)始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度，即低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。急性閾劑量：為與化學(xué)物質(zhì)一次接觸所得。 慢性閾劑量：則為長(zhǎng)期反復(fù)多次接觸所得。一般認(rèn)為，外源化學(xué)物的一般毒性和致畸作用的劑量反應(yīng)關(guān)系是有閾值的，而遺傳毒性致癌物和致突變物的劑量反應(yīng)關(guān)系是無(wú)閾值的。13、安全限值即衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 是指為保護(hù)人群健康，對(duì)生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學(xué)和生物)所規(guī)定的濃度和暴露時(shí)間的限制性量值，在低于此種濃度和暴露時(shí)間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)，不會(huì)觀察到任何直接和（或）間接的有害作用。也就是說(shuō)，在低于此種濃度和接觸時(shí)間內(nèi)，對(duì)個(gè)體或群體健康的危險(xiǎn)度是可忽略的。14、急性毒作用帶（acute toxic effect zone,Zac）：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/LimacZac值小，說(shuō)明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險(xiǎn)性大慢性毒作用帶（chronic toxic effect zone,Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch= Limac/LimchZch值大，說(shuō)明Limac 與Limch之間的劑量范圍大，由輕微的慢性毒效應(yīng)到較為明顯的急性中毒之間劑量范圍寬，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大。第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化1、機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的處置包括四個(gè)過(guò)程：吸收、分布、代謝、排泄。（又稱ADME過(guò)程） 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)cytosis濾過(guò)filtration特殊轉(zhuǎn)運(yùn)specialtransport易化擴(kuò)散facilitated diffusion被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（順濃度差）生物轉(zhuǎn)運(yùn)passive transport簡(jiǎn)單擴(kuò)散simple diffusionactive transport：不需要載體、不耗能量：大量水經(jīng)膜孔流過(guò)、不耗能量（借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)）：在載體參與下，逆濃度梯度，耗能：在載體參與下，順濃度梯度，不耗能量（轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)生物膜的形態(tài)發(fā)生變化，耗能）吞噬作用和胞飲作用：固態(tài)顆粒物或大分子物質(zhì)從胞外到胞內(nèi)胞吐作用：顆粒物或大分子物質(zhì) 從胞內(nèi)到胞外2、外源化學(xué)物通過(guò)生物膜的方式（定義，特點(diǎn)，影響因素）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：1）簡(jiǎn)單擴(kuò)散 2）濾過(guò)特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：1）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 2）易化擴(kuò)散 3）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):為外源化學(xué)物順濃度梯度通過(guò)生物膜的過(guò)程。簡(jiǎn)單擴(kuò)散，又稱脂溶擴(kuò)散，是大多數(shù)外源化學(xué)物通過(guò)生物膜的方式，指化學(xué)物從濃度較高的一側(cè)經(jīng)生物膜脂質(zhì)雙分子層向濃度較低的一側(cè)進(jìn)行的擴(kuò)散性轉(zhuǎn)運(yùn)。該轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程不消耗能量、不需載體、不受飽和限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。以濃度梯度的影響最為重要。濾過(guò)：是外源化學(xué)物通過(guò)生物膜上親水性孔道的過(guò)程。借助于流體靜壓和（或）滲透壓梯度，大量的水可以經(jīng)膜孔流過(guò)，溶解于水的分子直徑小于膜孔的物質(zhì)隨之被轉(zhuǎn)運(yùn)。特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：為外源化學(xué)物借助于載體或特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而發(fā)生的跨膜運(yùn)動(dòng)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 具有下列特點(diǎn)：載體對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)毒物有特異選擇性，只有具備一定結(jié)構(gòu)的物質(zhì)才能被轉(zhuǎn)運(yùn)需有載體參加 ；載體的數(shù)量有限，當(dāng)化學(xué)毒物達(dá)到一定濃度時(shí)，載體可被飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限；由同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的兩種化學(xué)毒物間可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制，從而影響其中之一的轉(zhuǎn)運(yùn)。需要消耗能量.易化擴(kuò)散：與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)一樣，是載體中介的轉(zhuǎn)運(yùn)方式，又稱為載體擴(kuò)散。但化學(xué)物質(zhì)為順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，因此轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中不需要消耗能量。由于有載體的參與，易化擴(kuò)散也存在對(duì)底物的特異選擇性、飽和性和競(jìng)爭(zhēng)性抑制。（某些水溶性分子如葡萄糖由胃腸道進(jìn)入血液、由血漿進(jìn)入紅細(xì)胞和由血液進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)都是通過(guò)易化擴(kuò)散。）膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指細(xì)胞與外界環(huán)境之間進(jìn)行的某些顆粒物或大分子物質(zhì)的交換過(guò)程，以轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)生物膜的形態(tài)發(fā)生變化為特征。在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中變現(xiàn)出主動(dòng)選擇性并消耗能量。包括下列類型：1）吞噬作用和胞飲作用：固態(tài)吞噬作用；液態(tài)胞飲作用。2）胞吐：出胞作用。 3、 脂/水分配系數(shù)（lipid/water partition coefficient）：化學(xué)毒物的脂溶性，可用脂/水分配系數(shù)表示，即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。該系數(shù)越大，越易溶于脂肪，經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)的速率也就越快。4、弱有機(jī)酸和弱有機(jī)堿類物質(zhì)在體液中處于解離態(tài)和非解離態(tài)的比例取決于其本身的解離常數(shù)pKa（該物質(zhì)50%解離時(shí)的pH值）和體液的pH值。弱有機(jī)酸在酸性環(huán)境中、弱有機(jī)堿在堿性環(huán)境中多處于非解離態(tài)，易于透過(guò)生物膜轉(zhuǎn)動(dòng)。5、吸收：是指外源化合物從機(jī)體的接觸部位透過(guò)生物膜屏障進(jìn)入血液的過(guò)程。吸收的主要部位：胃腸道；呼吸道；皮膚。吸收速度和靜脈速度順序：靜脈注射約=吸入腹腔注射=肌肉注射皮下注射皮內(nèi)注射口服經(jīng)皮膚給藥經(jīng)胃腸道吸收，是主要吸收途徑，主要是通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散6、化學(xué)毒物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行。a)胃內(nèi) 易于吸收弱酸性物質(zhì)b)小腸,是吸收的主要部位。易于吸收弱堿性物質(zhì)7、首過(guò)消除（first-pass effect）：化學(xué)毒物在經(jīng)由消化道吸收時(shí)，首先經(jīng)門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟，在那里進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)，這種現(xiàn)象稱為首過(guò)消除。首過(guò)消除使進(jìn)入體循環(huán)到達(dá)靶器官的毒物原型減少，在很大程度上可影響毒效應(yīng)的強(qiáng)度與性質(zhì)。8、血/氣分配系數(shù)( blood/gas partition coefficient )：當(dāng)呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，此時(shí)氣態(tài)物質(zhì)在血液中的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比稱為血/氣分配系數(shù)，表示為：血液中的濃度（mg/L）/ 肺泡氣中的濃度（mg/L）。(對(duì)于特定的氣態(tài)物質(zhì)而言，這是一個(gè)常數(shù)。此系數(shù)越大，氣態(tài)物質(zhì)越易被吸收入血液，而且達(dá)到飽和所需要的時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。)9、轉(zhuǎn)化(biotransformation)：外源化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)歷酶促反應(yīng)或非酶促反應(yīng)而形成代謝產(chǎn)物的過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化，或稱為代謝轉(zhuǎn)化(metabolic transformation)。10、生物轉(zhuǎn)化的雙重性：代謝解毒(metabolic detoxication)：外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化以后成為低毒或無(wú)毒的代謝物，這一過(guò)程稱為代謝解毒。多數(shù)外源化學(xué)物代謝后毒性降低，毒效應(yīng)減弱。代謝活化(metabolic activation)：一些外源化學(xué)物經(jīng)過(guò)生物轉(zhuǎn)化后，毒性非但沒(méi)有減弱，反而明顯增強(qiáng)，甚至產(chǎn)生致突變、致畸、致癌效應(yīng)，即代謝活化或生物活化。代謝活化的產(chǎn)物多數(shù)不夠穩(wěn)定，僅在短時(shí)間內(nèi)存在，稱為活性中間產(chǎn)物：親電子劑、親核劑、自由基、氧化還原產(chǎn)物。11、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型氧化作用還原作用水解作用硝基和偶氮還原羰基還原醌還原脫鹵反應(yīng)酯酶和酰胺酶肽酶環(huán)氧化物水化酶I相反應(yīng)脂肪族和芳香族羥化（雙鍵的）環(huán)氧化雜原子(S-,N-,I-)氧化和N-羥化雜原子(O-,S-,N-)脫烷基氧化基團(tuán)轉(zhuǎn)移(氧化脫氨、脫硫、脫鹵素) 酯裂解(羧酸酯、磷酸酯)脫氫（微粒體）含黃素加單氧酶FMO 主要存在于肝、肺、腎等組織的微粒體中微粒體外的氧化反應(yīng):醇、醛、酮氧化和胺類氧化 (醇脫氫酶ADH、乙醛脫氫酶、鉬水解酶、單胺氧化酶和二胺氧化酶) 肝臟等組織器官的胞漿內(nèi)P-450催化氧化(由7步組成一個(gè)循環(huán),書(shū)P51圖）氧化作用以肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）中含量最多 相反應(yīng)(結(jié)合作用)葡萄糖醛酸結(jié)合硫酸結(jié)合谷胱甘肽(GSH)結(jié)合乙?；饔眉谆饔?氨基酸結(jié)合UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 磺酸轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶GSTN-乙酰轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶結(jié)合反應(yīng)類型 結(jié)合酶 部位 排泄肝臟微粒體 膽汁或尿液肝腎等細(xì)胞液 主要經(jīng)尿液肝細(xì)胞液 膽汁或尿液肝細(xì)胞液微粒體和胞液 酶的誘導(dǎo)（enzyme induction）：有些外源化學(xué)物可引起某些代謝酶的合成增加并伴有活力增強(qiáng)，這種現(xiàn)象稱為酶的誘導(dǎo)。12、化學(xué)毒物對(duì)代謝酶的抑制作用（inhibition）可分為兩大類型：1） 競(jìng)爭(zhēng)性抑制：如同時(shí)有兩種或兩種以上的外源化學(xué)物為一種酶代謝,可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制.2） 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制：（1）與酶的活性中心發(fā)生結(jié)合（可逆或不可逆性）（2）破壞酶（3）減少酶的合成（4）變構(gòu)作用（5）缺乏輔因子。 第四章 毒作用機(jī)制1、終毒物（ultimate toxicant）：是指直接與內(nèi)源靶分子反應(yīng)或引起機(jī)體生物學(xué)微環(huán)境的改變、導(dǎo)致機(jī)體結(jié)構(gòu)和功能紊亂并表現(xiàn)毒物毒性的物質(zhì)。2、 增毒(toxication)：外源化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為終毒物的過(guò)程終毒物可以分為以下四類：親電子劑、自由基、親核物、氧化還原性反應(yīng)物。3、 親電子劑（electrophiles）是指含有一個(gè)缺電子原子的分子。親電子劑帶部分或全部正電荷，使其容易與親核物中的富含電子原子共享電子對(duì)而發(fā)生反應(yīng)。4、 自由基(free radicals)：是在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段?；瘜W(xué)物通過(guò)接受一個(gè)電子、丟失一個(gè)電子或共價(jià)鍵均裂而形成自由基。自由基具有下列特性：奇數(shù)電子，高化學(xué)活性，生物半減期極短，有順磁性。5、 解毒（detoxication）：消除終毒物或阻止終毒物生成的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程稱為解毒.。6、 解毒過(guò)程失效的原因：解毒能力耗竭解毒酶失活某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn)解毒過(guò)程有時(shí)產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物。7、終毒物與靶分子反應(yīng)的類型：非共價(jià)結(jié)合、共價(jià)結(jié)合、去氫反應(yīng)、電子轉(zhuǎn)移、酶促反應(yīng)。8、靶分子的作用：毒物引起細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙：基因表達(dá)調(diào)節(jié)障礙、瞬間細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)障礙 毒物引起細(xì)胞維持功能障礙：細(xì)胞內(nèi)部維持的損害（中毒性細(xì)胞死亡的機(jī)制）、細(xì)胞外部維持的損害。9、 外源性化合物的增毒和減毒作用v (一)增毒作用(toxication) 代謝活化(metabolic activation)外源性化合物在體內(nèi)代謝后轉(zhuǎn)化為毒性大于母體化合物的過(guò)程1 具有改變機(jī)體生物學(xué)環(huán)境的特征 （乙醇草酸鈣腎損傷）2 可更高效率的與特點(diǎn)受體或酶結(jié)合 （對(duì)硫磷對(duì)氧磷）3 使外源性化合物以及內(nèi)源性物質(zhì)無(wú)選擇性的與帶有易感功能基因的內(nèi)源性分子反應(yīng) A 親電物的形成指含有一個(gè)缺電子的分子，可以與親核物中的富含電子原子共享電子對(duì)而發(fā)生反應(yīng)。 B 自由基：指外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子、原子或原子團(tuán)。 C 親核物的形成 ：是較少見(jiàn)的一種毒物活化機(jī)制，硒化氫是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其他巰基反應(yīng)形成的一種強(qiáng)親核物，二鹵甲烷經(jīng)由氧化脫鹵反應(yīng)而形成的毒性代謝產(chǎn)物一氧化碳 D 活性氧化還原產(chǎn)物的形成：硝酸鹽-亞硝酸鹽，氨苯砜羥化（羥胺）-高鐵血紅蛋白 Cr(VI)-Cr V;Fe(III)-Fe(II)（二）解毒作用(detoxication) 指清除終毒物或阻止終毒物形成的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程1 無(wú)功能基團(tuán)毒物解毒 2 親電物的解毒 3 親核物的解毒 4 自由基的解毒 5 蛋白質(zhì)毒素的解毒第五章 外源化學(xué)物毒性作用的影響因素1、外源化學(xué)物毒性作用的影響因素歸納為四個(gè)方面： 化學(xué)物因素；一、化學(xué)結(jié)構(gòu)（1）取代基的影響（苯有麻醉和抑制造血功能的作用，H被甲基取代后，麻醉明顯，后者不明顯）（2）異構(gòu)體和立體構(gòu)型（3）同系物的碳原子數(shù)、結(jié)構(gòu)與分子飽和度的影響 （9個(gè)C，麻醉作用降低，麻醉作用直鏈大，成環(huán)的大）二、理化性質(zhì)(1）脂/水分配系數(shù)（2）大?。?）揮發(fā)性（苯苯乙烯）（4）氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù)（5）比重（6）電離度和荷電性 三、不純物和化學(xué)物的穩(wěn)定性 機(jī)體因素；一、物種、品系及個(gè)體間遺傳學(xué)的差異（1）解剖、生理的差異（2）代謝的差異（3）修復(fù)能力的個(gè)體差異 二、宿主其他因素對(duì)毒性作用易感性的影響（1）健康狀況（2）年齡（3）性別（4）營(yíng)養(yǎng)條件 化學(xué)物與機(jī)體所處的環(huán)境條件；一、氣象條件（1）溫度（2）氣濕(3）氣壓 二、季節(jié)或晝夜節(jié)律 三、動(dòng)物籠養(yǎng)的方式四、外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑（1）接觸途徑（2) 接觸持續(xù)時(shí)間（3）接觸頻率（4）溶劑或助溶劑 化學(xué)物的聯(lián)合作用。2、化學(xué)物的聯(lián)合作用：聯(lián)合作用(joint action)：同時(shí)或先后接觸兩種或兩種以上外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。聯(lián)合作用分為以下幾類：（一）非交互作用1）相加作用（addition joint action）：指每一化學(xué)物以同樣的方式、相同的機(jī)制、作用于相同的靶器官，其產(chǎn)生的毒效應(yīng)強(qiáng)度等于各化學(xué)物的單獨(dú)作用的算術(shù)總和。2）獨(dú)立作用（independent action）：指兩種或兩種以上的化學(xué)毒物作用的靶器官、靶細(xì)胞、受體或細(xì)胞組分不同，且引起的生物學(xué)效應(yīng)互不干擾，從而表現(xiàn)為各自的毒效應(yīng)。（二）交互作用（interaction）兩種或兩種以上外源化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的（協(xié)同，增強(qiáng)）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，稱之為化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用。1）協(xié)同作用（synergistic effect）：指外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化合物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和。2）加強(qiáng)作用（potentiation action）：指一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使后者的毒作用增強(qiáng)。3）拮抗作用（antagonistic action）：指外源化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和。其機(jī)制可分為功能拮抗、化學(xué)拮抗或滅活、受體拮抗、處置拮抗。3、苯環(huán)上的一個(gè)氫被烷基取代，其毒性發(fā)生改變：苯對(duì)造血功能主要是抑制作用，而甲苯為麻醉作用4、最常受到烷化的是鳥(niǎo)嘌呤的：N-7位5、N-羥化反應(yīng)常見(jiàn)的化合物是：苯胺及2-乙酰氨基芴6、鳥(niǎo)嘌呤N-7位烷化作用的后果有：A.鳥(niǎo)嘌呤脫落 B.脫嘌呤 C.作用堿基缺失 D.移碼突變第六章 外源化學(xué)物的一般毒性作用1、急性毒性（acute toxicity）：是指機(jī)體（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人）一次或24h內(nèi)接觸多次一定劑量外源化學(xué)物后在短期內(nèi)所產(chǎn)生的毒作用及死亡。2、急性毒性試驗(yàn)的目的：1）通過(guò)試驗(yàn)測(cè)定毒物的致死劑量以及其他毒性參數(shù)，以LD50（半數(shù)致死劑量）為最主要的參數(shù)，并根據(jù)LD50值進(jìn)行急性毒性分級(jí)。其他毒性參數(shù)還有絕對(duì)致死劑量（LD100） 、最小致死劑量（LD01，MLD) 、最大非致死劑量（LD0） 。2）通過(guò)觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn)、毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)受試物對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生損害的危險(xiǎn)性。3）為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性、慢性毒性試驗(yàn)及其它毒理學(xué)試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。4）為中毒機(jī)制的研究提供初步的線索。 3、蓄積作用（accumulation）：外源化學(xué)物連續(xù)地、反復(fù)地進(jìn)入機(jī)體，而且吸收速度或總量超過(guò)代謝轉(zhuǎn)化排出的速度或總量時(shí)，化學(xué)物質(zhì)就有可能在體內(nèi)逐漸增加或貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)物質(zhì)的蓄積作用。具有蓄積作用是發(fā)生慢性毒作用的前提。評(píng)價(jià)蓄積作用：蓄積系數(shù)k：為多次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)毒效應(yīng)（或死亡）的累積劑量與一次染毒使半數(shù)動(dòng)物出現(xiàn)相同效應(yīng)（或死亡）的劑量之比值,k1，明顯蓄積。生物半衰期。4、短期重復(fù)劑量毒性是指試驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)接觸外源化學(xué)物14-30天所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。亞慢性毒性（subchronic toxicity）是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或人連續(xù)、較長(zhǎng)期（相當(dāng)于生命周期的1/10)接觸外源化學(xué)物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。5、短期重復(fù)劑量毒性、亞慢性毒性和慢性毒性試驗(yàn)的目的：1）觀察長(zhǎng)期接觸受試物的毒效應(yīng)譜、毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官，了解其毒性機(jī)制。2）觀察長(zhǎng)期接觸受試物毒性作用的可逆性。3）研究重復(fù)接觸毒性作用的劑量-反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系，從初步了解NOAEL和LOAEL,為制定人類接觸的安全限量提供參考值。4）確定不同動(dòng)物對(duì)受試物的毒效應(yīng)差異，為將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。慢性毒性（chronic toxicity）是指實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期染毒外源化學(xué)物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。（所謂“長(zhǎng)期” 并沒(méi)有統(tǒng)一、嚴(yán)格的時(shí)間界限，可以為終身染毒。由于慢性試驗(yàn)消耗大量的人力、物力和時(shí)間，一般必要時(shí)才做。）6、論述題：設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)和評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則：隨機(jī) 齊同 重復(fù) 對(duì)照實(shí)驗(yàn)?zāi)康模海ㄉ鲜觯?shí)驗(yàn)動(dòng)物：（反應(yīng)與人近似，易于飼養(yǎng)，繁殖力強(qiáng)，價(jià)格較低）一類是嚙齒類，一類是非嚙齒類，目前最好選用大鼠和犬。急性毒性試驗(yàn)以大鼠為首選的嚙齒類動(dòng)物亞慢性毒性試驗(yàn)主要使用大鼠和犬。皮膚刺激試驗(yàn)常用的動(dòng)物是家兔和豚鼠。皮膚致敏試驗(yàn)動(dòng)物選擇豚鼠。一般雌雄各半，急性，亞慢性，慢性毒性試驗(yàn)動(dòng)物年齡為：初成年，性剛成熟，初斷乳。亞慢性實(shí)驗(yàn)大鼠100g左右，小鼠15g左右。清潔級(jí)動(dòng)物。染毒途徑：經(jīng)口：灌胃，吞膠囊，混在飼料中； 經(jīng)呼吸道：吸入染毒-靜式、動(dòng)式； 經(jīng)皮膚：脫毛 涂抹 ； 經(jīng)注射：腹腔，肌肉，靜脈染毒劑量：一般至少設(shè)3個(gè)劑量組和1個(gè)陰性（溶劑）對(duì)照組。一般分4-8組，大鼠40-60只，狗8-10只。組距3-10倍為宜。觀察周期：一般急性2周 ，亞慢性1-3個(gè)月（工業(yè)毒物6個(gè)月 環(huán)境毒物與食品1或2年）觀察指標(biāo)：亞慢性毒性試驗(yàn)觀察指標(biāo)：（l）一般性指標(biāo)：1）外觀體征、行為活動(dòng)： 2）動(dòng)物體重：3）飼料消耗量 （2）實(shí)驗(yàn)室檢查：包括血、尿常規(guī)和血液生化 指標(biāo)檢測(cè)（3）系統(tǒng)尸解和組織病理學(xué)檢查：包括臟器重量、臟器系數(shù)組織化學(xué)和電鏡檢查等。計(jì)算方法和評(píng)價(jià)：經(jīng)典的急性毒性試驗(yàn)：霍恩法、Bliss法等、改進(jìn)寇氏法。第七章 外源化學(xué)物致突變作用1、致突變作用或誘變作用(mutagenesis)：廣義概念是外來(lái)因素，特別是化學(xué)物引起細(xì)胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過(guò)程而傳遞。簡(jiǎn)單地說(shuō)，突變的發(fā)生及其過(guò)程即為致突變作用。致突變物(mutagen):能夠引起突變的物質(zhì)。 致突變性（mutagenicity）: 起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力，在一個(gè)實(shí)驗(yàn)群體中突變率可以定量檢測(cè)。2、化學(xué)毒物致突變的類型：基因突變、染色體畸變、染色體數(shù)目改變（多因DNA受損所致）?；蛲蛔?：1）堿基置換：轉(zhuǎn)換、顛換 2）移碼突變 染色體畸變：1）染色單體型畸變 2）染色體型畸變 染色體結(jié)構(gòu)異常類型：1）缺失2）重復(fù) 3）倒位 4）易位（各自含義P140）染色體數(shù)目改變：1）非整倍體 2）多倍體基因突變：基因中DNA序列的變化（染色體損傷0.2um）。堿基置換：某一堿基配對(duì)性能改變或脫落所致的突變。后果：A.同義密碼B.錯(cuò)義密碼C.終止密碼D.氨基酸改變轉(zhuǎn)換：嘌呤置換另一嘌呤，或者是嘧啶置換另一嘧啶。 顛換：嘧啶換成嘌呤，或者嘌呤換成嘧啶。移碼突變：一對(duì)或幾對(duì)（3對(duì)除外）的堿基減少或增加。染色體畸變：染色體結(jié)構(gòu)發(fā)生的改變，由染色體或染色單體發(fā)生斷裂及斷裂的不正確重接所致（染色體損傷0.2um）。光學(xué)顯微鏡可觀測(cè)到。染色體數(shù)目改變：基因組中染色體數(shù)目發(fā)生的改變。3、致突變作用的機(jī)制：DNA損傷修復(fù)突變模型(一)堿基損傷：1）堿基錯(cuò)配z 2）平面大分子嵌入DNA鏈z 3）堿基類似物的取代z 4）堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞 （二）DNA鏈?zhǔn)軗p： 1）二聚體的形成 （紫外線） 2）DNA加合物形成 3）DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物(DNA-Protein crosslinks，DPC)形成 4、機(jī)體修復(fù)DNA損傷的機(jī)制 （1）直接修復(fù)：1）光復(fù)活：依賴光裂合酶針對(duì)紫外線損傷產(chǎn)生的胸腺嘧啶二聚體的修復(fù)機(jī)制 2）“適應(yīng)性”反應(yīng)：O6-烷基鳥(niǎo)嘌呤-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶通過(guò)去烷基化作用直接恢復(fù)正常堿基而得到修復(fù)。（2）切除修復(fù)：1）核苷酸切除修復(fù)：最常見(jiàn)的修復(fù)機(jī)制，基本上能修復(fù)所有種類的DNA損傷。 2）堿基切除修復(fù)：DNA糖基酶特異性很強(qiáng)，是細(xì)胞對(duì)堿基氧化損傷的主要防御系統(tǒng)。（3）錯(cuò)配修復(fù)：另一類切除修復(fù)（4）雙鏈斷裂修復(fù)（5）交聯(lián)修復(fù)：1）無(wú)誤交聯(lián)修復(fù) 2）易誤交聯(lián)修復(fù)：5、陰性對(duì)照：未處理對(duì)照，即不叫任何處理。 陽(yáng)性對(duì)照：用某種已知能產(chǎn)生陽(yáng)性反應(yīng)的物質(zhì)作為對(duì)照。6、體外試驗(yàn)的活化系統(tǒng) S9：指經(jīng)酶誘導(dǎo)劑多氯聯(lián)苯處理后制備的肝勻漿，應(yīng)用于體外致突變?cè)囼?yàn)的代謝活化系統(tǒng)，不含葡萄糖。7、哪種試驗(yàn)組合符合我國(guó)食品安全性評(píng)價(jià)程序：Ames試驗(yàn)，小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)，大鼠睪丸細(xì)胞染色體試驗(yàn)8、體細(xì)胞突變后果：腫瘤（最受關(guān)注）9、我國(guó)食品安全性評(píng)價(jià)程序：Ames試驗(yàn)，小鼠骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)，大鼠睪丸細(xì)胞染色體試驗(yàn)第八章 外源化學(xué)物致癌作用1、人類腫瘤90%與環(huán)境因素有關(guān)，其中80%-85%是化學(xué)因素。2、化學(xué)致癌作用(chemical carcinogenesis)：指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成腫瘤的過(guò)程?；瘜W(xué)致癌物(chemical carcinogen)：是指具有化學(xué)致癌作用的化學(xué)物質(zhì)3、致癌過(guò)程分為：引發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展3個(gè)階段。 4、細(xì)胞進(jìn)入進(jìn)展期的標(biāo)志：失去維持核型穩(wěn)定的能力并出現(xiàn)染色體畸變時(shí)。發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instabilitu, MSI）現(xiàn)象可作為整個(gè)基因組中DNA復(fù)制錯(cuò)誤增多的一種指標(biāo)，是腫瘤細(xì)胞基因不穩(wěn)定性一項(xiàng)靈敏的生物學(xué)指標(biāo)。5、 腫瘤的發(fā)生: 是指致癌劑誘導(dǎo)細(xì)胞的基因突變或表觀遺傳變異,導(dǎo)致異常增生的單個(gè)克隆癌細(xì)胞的生成,從而引發(fā)致癌過(guò)程.。6、化學(xué)致癌機(jī)制：（1）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)n （2）非突變致癌機(jī)制：1)表觀遺傳調(diào)控失常導(dǎo)致腫瘤發(fā)生 2)細(xì)胞異常增生 3)免疫抑制 4)內(nèi)分泌激素平衡 5)過(guò)氧化酶體增殖劑激活受體7、細(xì)胞周期調(diào)控的核心成員是（1）細(xì)胞周期素 （2）周期素依賴性蛋白激酶（CDK）（3）CDK的抑制性蛋白（CDKI）。G1-S轉(zhuǎn)換是腫瘤形成最為關(guān)鍵的控制點(diǎn)。8、化學(xué)致癌物根據(jù)致癌機(jī)制分類： 1）遺傳毒性致癌物（ DNA 靶子）： （1）直接致癌物： 本身具有直接致癌作用，在體內(nèi)不需要經(jīng)過(guò)代謝活化即可致癌。（2）間接致癌物：轉(zhuǎn)變成終致癌物（通常是帶正電荷的親電子物質(zhì)）（3）無(wú)機(jī)致癌物：鎳、鉻2）表觀遺傳毒性致癌物（非DNA靶子）：不作用與機(jī)體的遺傳物質(zhì)。（1）促長(zhǎng)劑：DDT、佛波酯、苯巴比妥（2）內(nèi)分泌調(diào)控劑：乙烯雌酚、雌二醇（3）免疫抑制劑：嘌呤同型物（4）細(xì)胞毒劑：氯仿（5）過(guò)氧化物酶體增殖劑：氯貝丁酯（6）固態(tài)物質(zhì)：塑料、石棉9、人類致癌物的確定依據(jù)：（1）流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果（2）有劑量反應(yīng)關(guān)系（3）有動(dòng)物致癌試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果支持。第九章 發(fā)育毒性與致畸作用1、發(fā)育毒理學(xué)(development toxicology)：研究出生前因素暴露于環(huán)境有害因子導(dǎo)致的異常發(fā)育結(jié)局及有關(guān)的作用機(jī)制 、發(fā)病原理、影響因素和毒物動(dòng)力學(xué)等?；危╩alformation）：發(fā)育生物體解剖學(xué)上形態(tài)結(jié)構(gòu)的缺陷?？煞譃閲?yán)重畸形和輕微畸形。致畸物或致畸源 (teratogen):凡在一定劑量下，能通過(guò)母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過(guò)程造成干擾，使子代出生后具有畸形的環(huán)境因子。（能引起畸形的環(huán)境因子）致畸性（teratogenicity)和致畸作用(teratogenic effect):指在妊娠期（出生前）接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或過(guò)程。（致畸物引起畸形的過(guò)程和特性）2、發(fā)育毒性(developmental toxicity)：指出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。主要表現(xiàn)可分為: 1） 發(fā)育生物體死亡：包括受精卵未發(fā)育即死亡、胚泡未著床即死亡（早早孕丟失），或著床后發(fā)育到某一階段死亡。表現(xiàn)為自然流產(chǎn)或死產(chǎn)，死胎率增加。2） 生長(zhǎng)改變（生長(zhǎng)遲緩）：胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常對(duì)照的均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。3） 結(jié)構(gòu)異常（畸形）：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常（通常出生后即可發(fā)現(xiàn)）。4） 功能缺陷：生理、生化、行為、智力等方面的異常。不易識(shí)別，有些功能要在出生后數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間才能趨于完善，聽(tīng)力、視力、精神發(fā)育遲緩，均需要出生后經(jīng)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間才能診斷。4、著床前期器官形成期胎兒期圍生期和出生后發(fā)育期分期界限受精完成著床之前人類妊娠1112天，嚙齒類妊娠前6天。著床后硬腭閉合人是妊娠38周，大小鼠615天，兔618天。硬腭閉合分娩人類妊娠5658天開(kāi)始出生后表現(xiàn)胚泡致死作用，著床前丟失，很少致畸。 發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也叫致畸敏感期，結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩。對(duì)生長(zhǎng)和功能成熟產(chǎn)生影響，如免疫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和生殖器官的功能異常。發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。5、劑量-反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜，與化學(xué)物類型、暴露時(shí)間和劑量有關(guān)。常見(jiàn)3種類型：（見(jiàn)P187圖）1）正常胎、生長(zhǎng)遲緩、結(jié)構(gòu)畸形和胚胎死亡可以同時(shí)存在，低劑量可先引起生長(zhǎng)遲緩、胚胎吸收和畸形，劑量增加，胚胎死亡占優(yōu)勢(shì)，直至整窩胚胎死亡。2）在遠(yuǎn)低于胚胎致死劑量下即可出現(xiàn)致畸，甚至全窩致畸，畸形胎兒常有生長(zhǎng)遲緩，生長(zhǎng)遲緩曲線常平行于致畸曲線。這種模式較少見(jiàn)，表示受試物有高度致畸作用。3）只有胚胎生長(zhǎng)遲緩和胚胎死亡，但沒(méi)有畸形發(fā)生。往往生長(zhǎng)遲緩首先出現(xiàn)。6、致畸作用機(jī)制 ：1）基因突變與染色體畸變 2）干擾基因表達(dá) 3）細(xì)胞損傷和死亡4）干擾細(xì)胞-細(xì)胞交互作用 5）通過(guò)胎盤毒性引起發(fā)育毒性 6）干擾母體穩(wěn)態(tài)7、三段生殖毒性試驗(yàn)主要是根據(jù)以上發(fā)育階段的區(qū)分來(lái)設(shè)計(jì)的，每一段試驗(yàn)大致相當(dāng)于上述兩個(gè)階段。三段生殖毒性試驗(yàn)分別為： 1段：生育能力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（一般生殖毒性試驗(yàn)） 2段：胚體胎體毒性試驗(yàn)（致畸試驗(yàn)） 3段：出生前后發(fā)育毒性試驗(yàn)（圍生期毒性試驗(yàn)）8、確認(rèn)人類致畸物的標(biāo)準(zhǔn)如下：A一種特殊的缺陷或幾種缺陷并發(fā)（綜合癥）的頻率突然增加。B缺陷的增加與某種已知的環(huán)境改變相關(guān)聯(lián)。C在妊娠的特殊階段已知暴露于某種環(huán)境的改變，產(chǎn)生有特征性缺陷的綜合征。D缺少妊娠時(shí)引起特征性缺陷嬰兒的其他共同的因子。第十章 毒理基因組學(xué)與系統(tǒng)毒理學(xué)1、毒理基因組學(xué)（toxicogenomic）:是研究生物體的整個(gè)基因組如何對(duì)環(huán)境有害因素發(fā)生反應(yīng)的一門新興學(xué)科。2、論述：毒理基因組學(xué)所需技術(shù)平臺(tái)1）基因組學(xué)與轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)平臺(tái)：（1）差異顯示反轉(zhuǎn)錄PCR技術(shù)（2）基因表達(dá)序列技術(shù)（3）微陣列分析（4）DNA干涉技術(shù)（5）單核苷酸多態(tài)性檢驗(yàn)。2）蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)平臺(tái)（1）雙向凝膠電泳（2）生物質(zhì)譜技術(shù)。3）代謝組學(xué)技術(shù)平臺(tái)（1）磁共振（2）色譜-質(zhì)譜連用技術(shù)4）生物信息學(xué)生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（2)生物信息學(xué)信息方法（3）應(yīng)用軟件第十一章 管理毒理學(xué)1、管理毒理學(xué)regulatory toxicology：將毒理學(xué)的研究成果應(yīng)用于外源化學(xué)物的管理，以保護(hù)人類健康和生態(tài)環(huán)境，是現(xiàn)代毒理學(xué)的重要組成部分。2、安全性(safety)：即在規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群不引起健康有害作用的實(shí)際確定性。安全性評(píng)價(jià)（safety evaluation)：利用規(guī)定的毒理學(xué)程序和方法評(píng)價(jià)化學(xué)物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有害效應(yīng)（損傷、疾病或死亡），并外推和評(píng)價(jià)規(guī)定條件下化學(xué)物暴露對(duì)人體和人群的健康是否安全。毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容：（1）毒理學(xué)試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作（2）不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目（3）人群暴露資料3、 不同階段的毒理學(xué)試驗(yàn)項(xiàng)目：第一階段-急性毒性試驗(yàn)和局部毒性試驗(yàn)第二階段-重復(fù)劑量毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)與發(fā)育毒性試驗(yàn)第三階段-亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)第四階段-慢性毒性試驗(yàn)和致癌試驗(yàn)4、危害（hazard)：是指當(dāng)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露時(shí)可能產(chǎn)生有害作用的某一種因子或場(chǎng)景的固有性質(zhì)。 危險(xiǎn)度（risk):也稱危險(xiǎn)性或風(fēng)險(xiǎn)度，系指在具體暴露條件下，某一種因素對(duì)機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群產(chǎn)生有害作用的概率。分為絕對(duì)危險(xiǎn)度和相對(duì)危險(xiǎn)度危險(xiǎn)性分析（risk analysis)：是指機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群可能暴露于某一危害的控制過(guò)程。組成：危險(xiǎn)度評(píng)定、 危險(xiǎn)性管理、危險(xiǎn)性交流。危險(xiǎn)度評(píng)定（risk assessment)： 是指特定的靶機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群暴露于某一危害，考慮到有關(guān)因素固有特征和特定靶系統(tǒng)的特征，計(jì)算或估計(jì)預(yù)期危險(xiǎn)的過(guò)程，包括評(píng)定伴隨的不確定性。危險(xiǎn)度評(píng)定4個(gè)步驟： 危害識(shí)別（確定待評(píng)價(jià)物質(zhì)損害作用的可能性）；劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定（評(píng)定待評(píng)定物質(zhì)劑量與暴露群體中有害反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系及伴隨的不確定性）暴露評(píng)定（確定人群暴露總量，闡明暴露特征。）；危險(xiǎn)度特征分析(定性或定量評(píng)定待評(píng)物質(zhì)引起暴露人群發(fā)生健康損害的概率及伴隨的不確定性。)危險(xiǎn)度評(píng)定的核心內(nèi)容是：劑量反應(yīng)關(guān)系確定。5、危害識(shí)別（hazard identification）是指識(shí)別具有引起機(jī)體、系統(tǒng)或（亞）人群固有能力的因素的有害作用的種類和性質(zhì)。 危害識(shí)別主要方法：證據(jù)權(quán)重法。不同研究的權(quán)重順序： 1）流行病學(xué)研究（少量人群外推大量人群的不確定，應(yīng)該充分利用流行病學(xué)資料） 2）動(dòng)物毒理學(xué)研究(向人外推的不確定性） 3）體外試驗(yàn) 4）定量結(jié)構(gòu)-反應(yīng)關(guān)系6、危害識(shí)別與劑量-反應(yīng)關(guān)系評(píng)定階段存在著很多不確定因素：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物向人外推，高劑量向低劑量外推、較短染毒時(shí)間向長(zhǎng)期持續(xù)接觸外推、少量人群資料向大量人群外推。7、危害表征（hazard characterization）：定性或定量地描述具有引起有害作用能