官能團保護與合成導(dǎo)向.ppt

概述 保護和解保護 合成中的某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)可能會破壞敏感官能團 需要預(yù)先對這些官能團加以處理先將敏感基團轉(zhuǎn)成惰性基團 反應(yīng)后再恢復(fù)最初結(jié)構(gòu) 這個過程稱為保護和解保護官能團保護的要求 保護的高轉(zhuǎn)化率新基團的電子效應(yīng)等不影響后續(xù)反應(yīng)解保護的高轉(zhuǎn)化率及分離操作方便 11 1羥基的保護 需保護羥基的情況 氧化 酰化 鹵化和強酸性等羥基的處理 保護 單一羥基可轉(zhuǎn)為醚或酯 鄰二醇或1 3 二醇則轉(zhuǎn)為環(huán)醚 縮醛酮 或環(huán)酯不同羥基可分別選擇甲醚 芐醚等保護解除保護 一般酸性下加熱即可重新得到羥基 酯類也可通過堿水解 芐基醚則可以通過還原氫解解除保護 一 甲醚 羥基轉(zhuǎn)為甲基醚化合物 是方便簡單 也最常用的保護方式保護方法 堿性下羥基與甲基化試劑 碘甲烷 硫酸二甲酯等 可以高產(chǎn)率得到甲基醚解保護 醇羥基的甲醚通過濃氫碘酸 或在BX3 氟或溴 等Lewis酸作用下進行酚羥基的甲醚通過低溫的BF3 Et2O可以很好的解除保護 甲基醚的特點 pH1 14內(nèi)一般的反應(yīng)條件都保持穩(wěn)定空間位阻小 反應(yīng)產(chǎn)率較高應(yīng)用 二 芐醚 使用芐鹵可以與羥基得到芐醚結(jié)構(gòu)的化合物 穩(wěn)定程度與甲醚類似解保護是通過氫解法 鈀催化或溶解金屬還原 解除 該法的好處是使多個羥基共存時可選擇性解保護 三 四氫吡喃醚 THP醚 四氫吡喃醚是環(huán)狀縮醛保護基 制備時通過二氫吡喃醚與醇在酸性下加成制備THP醚在中性和堿性條件下保持穩(wěn)定解保護 酸性條件下可重新得到醇類 四氫吡喃醚的好處 取代的2 號碳為手性碳 與手性醇反應(yīng)時得到非對映異構(gòu)體 不影響醇的立體化學(xué)性質(zhì)保護和解保護都只得單一手性化合物 四 叔丁醚 保護 酸催化下醇與2 甲基丙烯反應(yīng)制備 酸通常使用濃硫酸或三氟化硼 磷酸解保護 在無水三氟乙酸或氫溴酸 乙酸等酸性條件下處理重新得到羥基 叔丁醚的優(yōu)點 叔丁基的大位阻作用使其更容易與小位阻的伯醇成醚 在多羥基化合物中選擇性保護伯醇是其主要的應(yīng)用叔丁醚在弱酸條件下解保護 可與甲醚互補 五 甲氧基甲醚 MOM醚 制備 強堿性條件下氯甲基甲醚或甲醛縮二甲醇與羥基反應(yīng) 甲氧基甲醚可解決對酸敏感的官能團存在副反應(yīng)的問題 解保護 一般的酸性條件 鹽酸 甲醇溶液 即可解除羥基保護MOM醚的特點 對堿穩(wěn)定 對酸不穩(wěn)定 比其他醚更容易解保護與叔丁醚相似 可用于選擇性保護羥基 六 硅烷基醚 硅烷化是保護活潑氫官能團的通用方法羥基可通過硅烷化生成硅醚 常采用三甲基氯化硅 生成三甲基硅醚 制備中需防水 三甲基硅醚穩(wěn)定性差 可不加解除 直接進行下一步反應(yīng) 反應(yīng)結(jié)束時加水即可脫三甲基硅 七 酯類保護 成酯也可保護羥基 但只有少數(shù)羧酸酯 如乙酸酯 苯甲酸酯等 具有實用價值乙酰氯是最常用的成酯試劑 也是保護其他基團 如氨基等 常用的試劑 酯的特點 為保證產(chǎn)率 常使用高活性的酰氯或酸酐反應(yīng)去保護一般在堿性條件下水解或醇解的方法進行 堿性強弱取決于保護基團 八 多羥基的保護 多個羥基通?？捎枚鄠€醚或酯的進行保護糖類的羥基常用三苯甲基氯進行選擇性保護鄰二羥基和1 3 二羥基 可采用縮醛進行保護 巖沙?？舅氐暮铣删屠昧硕嗔u基保護 統(tǒng)一消去的反應(yīng) 11 2羰基的保護 羰基是活潑基團 在許多反應(yīng)中需要保護一 醛酮的保護醛酮的保護通常是使用縮醛 酮 或其等價物乙二醇或乙二硫醇是最常用的試劑丙二醇和丙二硫醇也較為常用 縮醛 酮的保護 醛 酮在酸催化下與醇反應(yīng)脫水生成縮醛 酮 酸性水解則恢復(fù)醛 酮常用的保護條件是 甲基苯磺酸 氣體氯化氫等提供酸性環(huán)境除水以加速反應(yīng) 甲苯共沸 分子篩吸水等 過量醇以保證保護產(chǎn)率 縮酮 半縮酮 縮醛 酮的本質(zhì) 縮醛 酮就是醚 特殊之處是兩個氧同時連在一個碳上縮醛 酮在堿性和弱酸性條件下穩(wěn)定 對強酸性條件不穩(wěn)定乙二醇和丙二醇形成的縮醛 酮較穩(wěn)定 五元環(huán) 乙二醇的保護舉例 LiAlH4 H3O 硫代縮醛 酮 縮醛 酮產(chǎn)率和穩(wěn)定性較低 使用硫代縮醛 酮可改善這些缺陷 常使用乙二硫醇和丙二硫醇 反應(yīng)條件 BF3 Et2O為催化劑 也可用ZnCl2 Zn OTf 2等解保護一般采用HgCl2水溶液處理 或Ag Cu等鹽存在下催化水解得到醛酮 硫醇的使用 使用硫醇的優(yōu)缺點 優(yōu)點 保護產(chǎn)率高 穩(wěn)定范圍寬 pH1 14均保持惰性缺點 對氧化反應(yīng)穩(wěn)定性差 硫醇容易污染環(huán)境 解保護時脫硫醇較脫醇困難醛酮的比較 醛的活性高于酮 在醛酮共存時可選擇性保護近年來的新發(fā)展 各種Lewis酸 如TiCl4 M BF4 2 Bi NO3 3等 在保護和解保護上的應(yīng)用 二 羧基的保護 羧酸通常轉(zhuǎn)換成酯 如甲酯 進行保護 但解保護需要強堿性環(huán)境KOH 甲醇是常用的解保護方法改進 叔丁基酯 溫和的酸性環(huán)境解保護 芐基酯 催化氫解解保護 這些基團常常用于多肽合成中的保護 溫和的保護可以防止酰胺的水解 11 3氨基的保護 氨基的特點 NH2是活性基團 同時具有親核和親電兩種特性 孤對電子和較活潑的N H氨基的保護 一般可以分為兩類 N 烴基化反應(yīng) 轉(zhuǎn)化為仲或叔胺N 酰基化反應(yīng) 形成酰胺或氨基甲酸酯 N 烴基化保護 芐基胺保護 產(chǎn)生 常用芐氯或芐溴與氨基在堿存在下反應(yīng)解除保護 使用Pd C催化氫解或溶解金屬還原脫去芐基恢復(fù)氨基硅烷胺保護 產(chǎn)生 常使用三甲基氯硅烷堿性下與胺反應(yīng)解除保護 溫和的水解或醇解即可解除保護特點 可將其看作烴化的類似結(jié)構(gòu) 保護和解保護產(chǎn)率高 使用方便但價格昂貴 芐胺保護舉例 NaNH2 CH3CN BnMgBr 還原 硅烷胺的保護舉例 保護需要無水 因為水或醇存在可以解保護 與硅烷醚相似反應(yīng)通?？梢越獗Ｗo與氨基反應(yīng)一步完成 如 N ?；Ｗo 酰胺的產(chǎn)生 使用乙酸酐或者乙酰氯與氨基在有機堿存在下反應(yīng)其他的保護試劑 三氟乙酰酐 苯甲酰氯解保護 酸催化或堿催化條件下水解可以重新得到氨基N ?；Ｗo的特點 酰胺對一般的酸堿條件保持穩(wěn)定 但對有機金屬試劑等敏感N ?；粌H用于保護氨基 也常用于降低氨基活性 乙酰化保護舉例 其他常用的?；噭┻€有苯甲酰氯 其好處是解保護方便 6molL 1的鹽酸即可解保護 苯甲酰氯的保護與解保護 Ag2OHNO3 氨基甲酸酯 保護 使用氯甲酸芐酯與胺?；砂被郊姿崞S酯解保護 催化氫解除去甲酸芐酯 類似于芐基的消除 氨基甲酸酯的好處 氨基甲酸芐酯對酸穩(wěn)定 可以彌補芐胺和酰胺的對酸敏感的不足叔丁氧基甲酸酐可以制備氨基甲酸叔丁酯 它在催化氫解中保持穩(wěn)定 一般的酸性條件不分解 因此可以選擇性解保護 官能團保護的其他問題 官能團的占位 氫的保護 取代苯等化合物 因具有定位基效應(yīng)而導(dǎo)致產(chǎn)物存在位置異構(gòu) 需考慮在反應(yīng)中進行官能團占位 以使產(chǎn)物純凈或產(chǎn)率高前官能團化 為了避免保護 解保護的損失 可先引入其他官能團 稱為潛在官能團或前官能團 之后再通過FGI轉(zhuǎn)變?yōu)槟繕?biāo)官能團雙鍵 三鍵都是常見的羰基的前官能團 總結(jié) 有機合成中的官能團保護 解保護需要充分考慮保護的意義和帶來的后果 因此能用其他路線合成的化合物應(yīng)盡量避免保護常見的羥基 醛酮 氨基的保護方法及解保護的方法其他的類似保護的合成策略 占位與官能團轉(zhuǎn)化 11 4特殊的保護 導(dǎo)向 合成中有時需要在反應(yīng)前引入適當(dāng)?shù)墓倌軋F 這種通過引入具有特殊誘導(dǎo)效應(yīng)的基團輔助合成的方法稱為導(dǎo)向下的合成導(dǎo)向的定義分子中已有的取代基團指導(dǎo)新取代基團對特定位置的進入 這種方法即為導(dǎo)向?qū)崿F(xiàn)導(dǎo)向的方法通過官能團添加 FGA 引入導(dǎo)向官能團導(dǎo)向的分類 按照官能團對化合物母體的不同影響 導(dǎo)向可分為活化導(dǎo)向 鈍化導(dǎo)向和封閉導(dǎo)向三類 常見的導(dǎo)向 取代苯化合物 定位規(guī)則禁止的取代苯類化合物 只能通過導(dǎo)向的方法來合成 否則難以得到目標(biāo)產(chǎn)物沒有特殊基團的化合物 沒有取代的烷烴等不容易切斷 但通過引入官能團即可轉(zhuǎn)為醛酮等官能團化合物的合成 從而容易尋找合成路線 一 活化導(dǎo)向 通過活化官能團進行的導(dǎo)向合成苯類化合物的合成通常采用這種方法烷烴等沒有官能團的化合物也采用這種方法舉例 分別使用甲苯和苯甲酸為起始原料制備2 4 6 三溴苯甲酸 分析 甲苯為原料 可以采用溴代后氧化苯甲酸的溴代得到間溴苯甲酸 為產(chǎn)物需要其他定位基團的幫助 思考 由苯合成三溴苯的路線 混酸 Fe HCl Br2 HNO2 活化導(dǎo)向的另一應(yīng)用 非苯體系的活化舉例 制備PhCH2CH2COCH3逆合成切斷 能使用丙酮為合成等效體么 如果引入一個酯基活化基團 即使用EAA 則產(chǎn)物單一且產(chǎn)率高 氫多取代的副產(chǎn)物 二 鈍化導(dǎo)向 鈍化導(dǎo)向是將活化基團的活化能力弱化 從而得到產(chǎn)物的導(dǎo)向合成 具體包括兩類 引入較弱的間位定位基使已有的較強活化基