胰島素促泌劑小結(jié).doc

. . . .促胰島素分泌劑其作用機(jī)制是促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌增加，從而降低血糖。主要包括：磺酰脲類、非磺酰脲類促胰島素分泌劑、腸促胰島素、二肽基肽酶4抑制劑等。一.磺酰脲類磺酰脲類藥物適用于飲食和運(yùn)動(dòng)仍不能獲得良好控制的2型糖尿病，尤其是空腹血糖較高者，以及體重較輕或正常者。本類藥物能選擇性作用于胰島細(xì)胞，促進(jìn)胰島素分泌。還能增強(qiáng)外源性胰島素的降血糖作用，加強(qiáng)胰島素的受體后作用，而糖耐量的改善可導(dǎo)致血漿胰島素的濃度降低，其結(jié)果將使胰島素受體數(shù)目增加進(jìn)而導(dǎo)致胰島素的敏感性增高。副作用中低血糖癥最常見(jiàn)也最危險(xiǎn)，有體重增加的可能。消化道反應(yīng)、皮膚過(guò)敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)較少見(jiàn)?；酋ｋ孱惉F(xiàn)已發(fā)展到第三代。第一代有甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸己脲(Acetohexamide)等。其中醋酸己脲有促進(jìn)腎排泄尿酸作用，適用于糖尿病伴有痛風(fēng)的患者。第二代有：格列苯脲( glibenclamide)、格列吡嗪 (glipizide)、格列齊持 (gliclazide)、格列波脲 (glizbornuride)和格列喹酮 (gliquidone)。第二代較第一代作用強(qiáng)、不良反應(yīng)小且癥狀輕微，其降糖作用維持時(shí)間達(dá)24h。但這種長(zhǎng)時(shí)間的降糖作用極有可能導(dǎo)致低血糖。其中格列苯脲易發(fā)生低血糖反應(yīng)，應(yīng)從小劑量開(kāi)始使用。格列喹酮適用于輕、中度腎功能減退的糖尿病患者。格列齊持既可治療糖尿病代謝紊亂，又可防止血管病變，改善視網(wǎng)膜病變和腎功能，適用于伴有肥胖癥者或血管病變的糖尿病患者3。第三代磺酰脲類藥物以格列美脲(glimepiride)為代表。使用方便，只需每天口服一次4,5。它克服了前兩代的缺點(diǎn)，作用維持時(shí)間較長(zhǎng)(810h)，與受體結(jié)合及離解的速度快，導(dǎo)致低血糖的可能性減小。二.非磺酰脲類促胰島素分泌劑本類藥物與胰島細(xì)胞膜外依賴ATP的鉀離子通道上的36KDA蛋白特異性結(jié)合，使鉀通道關(guān)閉，細(xì)胞去極化，鈣通道開(kāi)放，鈣離子內(nèi)流，促進(jìn)胰島素分泌，對(duì)功能受損的胰島細(xì)胞能起到保護(hù)作用。其餐后降血糖作用較快。本類藥物有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）等。副作用中低血糖癥較常見(jiàn)，但反應(yīng)通常較輕微，通過(guò)給予碳水化合物較易糾正。若較嚴(yán)重，可輸入葡萄糖。三.腸促胰島素近年來(lái)對(duì)腸促胰島素及其類似物（Glucagon-like peptide，GLP-1）相關(guān)研究為DM治療開(kāi)辟了一片新天地。它能增加葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制胰高血糖素不適當(dāng)?shù)厣?，減緩胃排空。且只在血糖水平較高的時(shí)候才刺激胰島素的分泌，并恢復(fù)2型糖尿病患者喪失的l相胰島素分泌反應(yīng)，因此出現(xiàn)低血糖不良反應(yīng)的幾率極低。被稱為“智能化的降糖藥”。無(wú)論是1型還是2型糖尿病患者，隨著糖尿病病情從代償期、適應(yīng)期到失代償期的發(fā)生發(fā)展，細(xì)胞數(shù)量也從代償性增強(qiáng)、臨界狀態(tài)、不斷減退發(fā)展到嚴(yán)重減退。1型糖尿病患者可能出現(xiàn)99%的細(xì)胞缺失，2型糖尿病患者的細(xì)胞缺失率也能達(dá)65%。目前，在臨床研究6,7中已經(jīng)證實(shí)GLP-1對(duì)細(xì)胞有直接影響，它可以增加細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)細(xì)胞功能，增加細(xì)胞葡萄糖敏感性，增強(qiáng)其分泌能力，降低胰島素原/胰島素比率，并增加1相胰島素分泌等。腸促胰素GLP-1已經(jīng)成為最有潛力的一種直接保護(hù)細(xì)胞功能并增加細(xì)胞數(shù)量的藥物。它包括艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（Liraglutide）、 Taspoglutide、Albiglutide等。1、腸促胰島素及其類似物腸促胰島素是腸道激素，其中最有特點(diǎn)的兩個(gè)是葡萄糖依賴的GIP和GLP-1。腸促胰島素能通過(guò)許多途徑和機(jī)制增加攝食后的血漿胰島素，這種作用稱為腸促胰島素效應(yīng)?？诜?非經(jīng)靜脈內(nèi)給予)葡萄糖后可使胰島素分泌增加，這部分可占到胰島素分泌總量的80。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是重要的腸促胰島素成員之一，它是由30個(gè)氨基酸組成的多肽，主要由末端空腸、回腸和結(jié)腸L細(xì)胞分泌，是胰高血糖素原( pro glucagon，PG)基因翻譯后加工的產(chǎn)物。在葡萄糖刺激下由腸段L細(xì)胞分泌的PG 被裂解為腸高糖素相關(guān)胰多肽( glicentin related pancreatic polypeptide，GRPP: PG 130)和胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin:PG 3369)，同時(shí)產(chǎn)生等分子的GLP-1 ( PG72108) 、GLP-2( PG 126158)和插入肽- 2 (IP-2) 。其中無(wú)活性的GLP-1 ( 137)即PG72108進(jìn)一步水解切除6 個(gè)氨基酸后產(chǎn)生具有生物活性的GLP-1(737)，其中一部分分子C端的一個(gè)氨基酸被分解，余端被酰胺化為具有生物活性的GLP-1 (736) 酰胺，是GLP-1主要的天然肽，占80%。目前已經(jīng)克隆出人類GLP-1受體的反轉(zhuǎn)錄DNA ，并從毒蜥蜴毒液中提取出該受體的興奮劑exendin-4 和抑制劑exendin (939)酰胺。天然的GLP-1在體內(nèi)迅速被DPP-IV降解，半衰期不足2分鐘，因而其作為治療藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值十分有限。GIP是由42個(gè)氨基酸組成，存在于含153個(gè)氨基酸前體的編碼內(nèi)部, 由十二指腸和空腸上段的腸內(nèi)分泌K細(xì)胞分泌。GLP-1和GIP均屬于胰升糖素肽家族，分別來(lái)自于編碼GLP-1和GIP的胰升糖素原和GIP原基因的表達(dá)，雖然十二指腸和空腸上段也存在產(chǎn)GLP-1的L細(xì)胞, 但大部分GLP-1是由遠(yuǎn)段腸道如回腸和結(jié)腸中的L細(xì)胞合的。循環(huán)中GLP-1有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)兩種形式, 它們僅有一個(gè)氨基酸不同, 約80%循環(huán)活性GLP-1是GLP-1(7-36)酰胺。對(duì)GIP和GLP-1釋放最有效的刺激物是混合食物或富含脂肪和碳水化合物的食物。在體內(nèi)廣泛表達(dá)的氨基多肽酶二肽基肽酶IV (Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4抑制劑) 的作用下, GIP和GLP-1從2號(hào)位上丙氨酸處裂解而失活。GLP-1和GIP均可在2位(丙氨酸)被普遍存在的二肽基肽酶(DPP)一IV裂解，而且均可在分泌后被DPP-IV迅速降解。實(shí)際上GLP-1在離開(kāi)腸道前已被降解，因?yàn)镈PP-IV分子的分泌錨定在黏膜毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)腔表面。GIP則較少受DPP-IV影響，離開(kāi)腸道時(shí)未被降解。2、腸促胰島素生理功能2.1 GLP-1 的生理功能主要有以下幾方面:（1）對(duì)胰島的作用。正常生理狀態(tài)下，進(jìn)餐后血漿中的胰島素分泌迅速增加，而胰高血糖素水平則應(yīng)迅速下降，兩種激素相互協(xié)調(diào)以完成餐后高血糖的控制。但在2型糖尿病患者中，不光餐后胰島素分泌不足或延遲，更重要的是餐后胰高血糖素水平不但沒(méi)有降低反而更高。補(bǔ)充外源性胰島素在一定程度上可以彌補(bǔ)胰島素分泌上的缺陷，但餐后的高胰高血糖素水平是目前使用的降糖藥物無(wú)法糾正的。因此可以說(shuō)目前所使用的降糖藥物無(wú)法從根本上糾正2型糖尿病的這一病理生理特點(diǎn)。GLP-1 卻在這方面卻有其獨(dú)特的作用。GLP-1具有葡萄糖依賴性促胰島素、抑制胰高血糖素分泌作用：GLP-1 在胰島細(xì)胞上有特異性受體，當(dāng)GLP-1與受體結(jié)合后，通過(guò)一系列的信號(hào)傳導(dǎo)使葡萄糖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中一些起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)磷酸化而促使胰島素分泌，更重要的是這一作用是葡萄糖依賴性的，血糖愈高，作用愈強(qiáng)，血糖下降到一定程度時(shí)其作用消失。這一特點(diǎn)既可以降低餐后的高血糖，又可避免引起嚴(yán)重的低血糖。GLP-1不僅促進(jìn)胰島素的分泌，還作用于胰島素生物合成、基因轉(zhuǎn)錄的各個(gè)過(guò)程中。另外GLP-1 還能上調(diào)與胰島素分泌相關(guān)的基因表達(dá)，如葡萄糖激酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-2基因等。GLP-1 另一個(gè)重要作用是抑制胰高血糖素( glucagon)分泌，盡管目前對(duì)其具體調(diào)節(jié)機(jī)理尚不清楚，但這已被大量試驗(yàn)所證實(shí)。與目前所使用的降糖藥物相比，GLP-1不僅在一定程度上彌補(bǔ)了2 型糖尿病患者餐后胰島素分泌的不足或延遲，更是糾正了餐后的高胰高血糖素水平，從而使血糖控制能夠更好地符合正常生理特點(diǎn)。研究還發(fā)現(xiàn)，GLP-1能夠刺激大鼠胰島D細(xì)胞和胰島細(xì)胞培養(yǎng)物分泌生長(zhǎng)抑素。而目前最為引人關(guān)注的是GLP-1還具有促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖、新生及抑制其凋亡的作用，因?yàn)檫@一作用的發(fā)現(xiàn)將有可能逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的進(jìn)程，這更是目前使用的降糖藥物所不具備的功能。（2）抑制胃動(dòng)力和胃酸分泌。GLP-1通過(guò)迷走神經(jīng)的介導(dǎo)，刺激傳入受體、抑制傳出交感神經(jīng)活性，抑制胃動(dòng)力和胃酸分泌，延遲胃排空，并可阻滯腸道平滑肌活性，減少腸道運(yùn)輸，抑制食物的酶性分解，從而減少對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收利用，降低血糖濃度。（3）增加飽腹感，抑制食欲。研究發(fā)現(xiàn)在正常人體中注入略超生理劑量的GLP-1 能夠顯著提高研究對(duì)象的飽食感，減少其對(duì)食物的攝取。在有飽感調(diào)節(jié)作用的下丘腦核團(tuán)中發(fā)現(xiàn)存在GLP-1Rs，腦中的GLP-1可能影響進(jìn)食行為。大鼠腦室輸注GLP-1后可減少其短期攝食和餐次，而當(dāng)使用GLP-1拮抗劑后則作用相反。在健康、糖尿病或肥胖的人類研究中，外周給GLP-1R激動(dòng)劑通過(guò)增強(qiáng)飽感和減少攝食也顯示出降低體重的作用。（4）對(duì)心血管的效應(yīng)。近期還有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1改善了合并冠脈病變的2 型糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，GLP-1能舒張大鼠股動(dòng)脈環(huán),這種作用呈劑量依賴性，且不依賴血管內(nèi)皮和一氧化氮2 。GLP-1的這種獨(dú)立于代謝控制的血管調(diào)節(jié)功能無(wú)疑為2 型糖尿病大血管病變的防治展現(xiàn)了一個(gè)美好的前景。GLP-1R在心臟也有表達(dá)。故有研究報(bào)道GLP-1R除，小鼠的左室收縮力和舒張功能受損，GLP-1可改善心功能不全的模型狗的心功能，提示GLP-1可能調(diào)節(jié)心輸出量。GLP-I也能縮小心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ偷墓Ｈ娣e，提示其可能有心臟保護(hù)作用。（5）對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響。During等3對(duì)腦室內(nèi)注入GLP-1 的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 能夠提高小鼠的認(rèn)知能力，并表現(xiàn)出了對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用。（6）GLP-1具有除胰腺內(nèi)分泌和胃以外的額外降糖作用。在肝臟，GLP-1可抑制肝糖生成，增加脂肪和肌肉攝取葡萄糖，但作用較弱。2.2 GIP作用模式GIP能抑制胃酸分泌, 該作用主要在超生理劑量下發(fā)揮。對(duì)狗和嚙齒動(dòng)物的研究發(fā)現(xiàn),GIP有強(qiáng)烈的葡萄糖依賴性的胰島素刺激作用。GIP還在脂肪細(xì)胞中調(diào)節(jié)脂肪代謝, 包括刺激脂蛋白酯酶活性、脂肪酸合并和合成。與GLP-1作用不同的是, GIP不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空。對(duì)胰島B細(xì)胞株的研究發(fā)現(xiàn), GIP可以促進(jìn)B細(xì)胞增生和存活。3 GLP-1類似物GLP-1 類似物在生理狀態(tài)下由于GLP-1 能被二肽基肽酶IV(DPP - IV)迅速降解，DPP -IV 將GLP-1從N 端第2 位丙氨酸處水解掉2個(gè)氨基酸，使其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性的GLP-1 (936)酰胺和GLP-1 (937) ，所以其半衰期僅有短短的幾分鐘，這極大地限制了GLP-1在臨床上的應(yīng)用。因此如何延長(zhǎng)GLP-1的生理作用時(shí)間而又不影響其生理功能成為臨床研究的熱點(diǎn), 如對(duì)GLP-1類似物的研究。GLP-1類似物或是通過(guò)對(duì)GLP-1結(jié)構(gòu)的改造, 或是與GLP-1具有結(jié)構(gòu)上的同源性, 因此克服了DPP-IV的降解，延長(zhǎng)了其半衰期時(shí)間。盡管存在結(jié)構(gòu)上的差異，但GLP-1 類似物具有與天然GLP-1同樣的生理功能。在血糖調(diào)節(jié)方面GLP-1類似物同樣能夠呈葡萄糖依賴性的促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，延緩胃排空，抑制食欲和攝食等。大量的臨床試驗(yàn)已初步證實(shí)了GLP-1類似物除能夠良好地控制血糖外(降低HbA1C ) ，還能夠減輕患者的體重，甚至在一定程度上改善胰島的功能，目前已經(jīng)在動(dòng)物模型中證實(shí)GLP-1及其類似物有促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖、新生及抗胰島細(xì)胞凋亡的功能。3.1艾塞那肽（Byetta ，Exenatide，禮來(lái)）禮來(lái)公司研發(fā)的Exenatide目前已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于二甲雙胍、磺脲類藥物不能理想控制血糖的2型糖尿病患者的治療。Exenatide 是人工合成的exendin-4，后者最初由毒蜥蜴唾液中分離得到。exendin - 4 含有39 個(gè)氨基酸，具有53%的氨基酸序列與人類GLP-1一致。Exenatide是exendin-4的人工合成品，循環(huán)半衰期為6090分鐘，皮下注射2h達(dá)到血藥峰濃度，其半衰期約2.4h，血漿濃度可維持46 小時(shí)，主要通過(guò)腎臟代謝。規(guī)格：1ml，250ug，初始劑量5ug，用法為一天兩次，皮下注射，分別在早餐和晚餐前小時(shí)進(jìn)行。維持劑量10ug，一日兩次。目前推薦exenatide的劑量使用方法是：第1 個(gè)月皮下注射5ug，bid，之后10ug，bid。其主要副作用是輕中度的惡心, 主要發(fā)生在使用的初期。Heine8等將Exenatide用于二甲雙胍和磺脲類藥物控制血糖不理想的2型糖尿病患者，與甘精胰島素（Glargine）進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)總體血糖控制相當(dāng)，Glargine主要降低空腹血糖，而Exenatide控制餐后血糖良好，夜間低血糖發(fā)生率低，且進(jìn)行性減輕患者體重。Bunck7等的研究也證實(shí)了Exenatide可逐步恢復(fù)-細(xì)胞功能。Davidson等9,10的臨床研究證實(shí)Exenatide不但能良好的控制2型DM患者的血糖，而且能顯著減輕DM患者的體重和降低心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。主要不良反應(yīng)為輕微或中度消化道副作用，包括胃酸過(guò)高、噯氣、腹瀉、胃灼熱、消化不良、惡心和嘔吐等，無(wú)嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)11。至于發(fā)生胰腺炎的不良反應(yīng)已被證實(shí)與本藥品無(wú)確實(shí)相關(guān)性12。Exenatide與磺脲類藥物合用時(shí)，應(yīng)該將磺脲類藥物的劑量減少30%50%，減少低血糖發(fā)生的危險(xiǎn)。Exenatide已經(jīng)成為二甲雙胍和磺脲類藥物控制不理想的2型糖尿病患者最佳選擇之一。3.2利拉魯肽（Liraglutide ,Victoza,諾和力）利拉魯肽是通過(guò)對(duì)人體內(nèi)天然GLP-1分子作了一定改變后獲得的GLP-1類似物,它在天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)上更換了一個(gè)氨基酸（第34位的賴氨酸改為精氨酸）,并在26位增加了一個(gè)16碳棕櫚酰側(cè)鏈，與天然GLP-1高度同源。正是由于這個(gè)脂肪酸側(cè)鏈的存在，它通過(guò)與白蛋白結(jié)合而抵抗DPP-IV分解，增加代謝穩(wěn)定性，延長(zhǎng)半衰期至12-14小時(shí)，只需每日注射1次。作為新一代降血糖藥物，降血糖效果和耐受性良好，不良反應(yīng)少。但目前研究顯示其主要降低空腹及24 h 內(nèi)整體血糖水平，對(duì)餐后血糖的調(diào)節(jié)相對(duì)較弱。同樣liraglutide 主要的副作用也是惡心反應(yīng)。規(guī)格：3毫升:18毫克（預(yù)填充注射筆），每日皮下注射一次，可在任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。 利拉魯肽的起始劑量為每天0. 6mg，至少1周后，劑量應(yīng)增加至1. 2mg。預(yù)計(jì)一些患者在將劑量從I.2mg增加至1. 8mg時(shí)可以獲益，根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為了進(jìn)一步改善降糖效果，在至少一周后可將劑量增加至1. 8mg。推薦每日劑量不超過(guò)1. 8mg。 本品可用于與二甲雙胍聯(lián)合治療，而無(wú)需改變二甲雙胍的劑量。 本品可用于與磺脲類藥物聯(lián)合治療。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。3.2.1 對(duì)胰島細(xì)胞的影響。據(jù)Mari14研究顯示，利拉魯肽能使胰島細(xì)胞數(shù)量顯著增加，其中細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少。這可能因?yàn)槔旊恼T導(dǎo)細(xì)胞增殖，并且抑制白介素1（IL-1）誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，從而延緩糖尿病的不斷進(jìn)展。利拉魯肽的期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果15顯示利拉魯肽治療組細(xì)胞功能顯著改善。3.2.2 降低體重 利拉魯肽降低體重的作用在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)15,16。對(duì)LEAD 1-3研究中不同體質(zhì)指數(shù)(BMI)患者體重變化情況進(jìn)行分析顯示，利拉魯肽聯(lián)合口服降糖治療可顯著減輕2型糖尿病患者體重。而且隨著患者BMI的升高，利拉魯肽降低體重的作用越明顯，尤其是對(duì)于高BMI(35 kg/m2)的患者，降低體重作用最明顯。對(duì)于其機(jī)制的探討，CT掃描及雙能X線吸收法(DEXA)檢測(cè)結(jié)果提示，體脂減少是主要原因14,17,18。3.2.3 降低收縮壓 LEAD研究中14,19，研究者也觀察了利拉魯肽對(duì)血壓的影響。對(duì)3項(xiàng)為期26周的研究受試人群的觀察顯示，利拉魯肽治療(單用或與其他藥物聯(lián)用)可使2型糖尿病患者的收縮壓平均降低2.74.5 mmHg。已知血壓每降低5.6mmHg，心血管疾病死亡危險(xiǎn)降低18%，故利拉魯肽的降壓作用也頗具臨床價(jià)值。4、T2DM中的腸促胰島素效應(yīng)在非糖尿病患者，無(wú)論攝入多少葡萄糖，腸促胰島素效應(yīng)都能保證血糖水平穩(wěn)定在生理水平。然而，在T2DM患者中，腸促胰島素效應(yīng)明顯降低或甚至喪失。腸促胰島素效應(yīng)的這種變化提示機(jī)體對(duì)吸收的碳水化合物的胰島素反應(yīng)性下降從而導(dǎo)致血糖水平升高。研究提示T2DM患者的腸促胰島素效應(yīng)降低是由于GLP-1分泌減少以及機(jī)體對(duì)GIP和GLP一1的反應(yīng)均減弱所致，這些作用是T2DM的結(jié)果而不是原因。Drucker等發(fā)現(xiàn)雖然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰島素分泌效應(yīng)存在缺陷，因此不適于藥物研發(fā)。而糖尿病患者GLP-1分泌減少，但其促胰島素分泌效應(yīng)仍然存在。因此近年來(lái)腸促胰島素激素(尤其是GLP-1)的多重有益糖調(diào)節(jié)作用和重要的治療潛力使研究者很感興趣。5、外源性GLP-1在T2DM中的治療潛力發(fā)現(xiàn)T2DM的腸促胰島素效應(yīng)下降就會(huì)想到使用外源性腸促胰島素。外源性GLP一1可能使葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌正?；?，但外源性GIP卻不能保持促胰島素分泌作用，所以主要治療靶點(diǎn)是GLP-1。實(shí)際上，Nauck等發(fā)現(xiàn)血糖控制差的T2DM患者靜脈輸注GLP-l(736氨基)后胰島素分泌增加而胰升糖素分泌減少，故FPG水平正常。為評(píng)價(jià)GLP-1在臨床糖尿病治療中的潛力，對(duì)控制差的T2DM患者皮下給予6周GLP-1進(jìn)行了療效觀察，發(fā)現(xiàn)空腹和平均血漿葡萄糖水平都明顯下降，HbA，c降低了13，抑制了胃排空，體重下降，胰島素敏感性改善，B細(xì)胞分泌增強(qiáng)。GLP-1輸注無(wú)明顯副作用。GLP-1給藥后血糖改善可能是正常B細(xì)胞功能恢復(fù)的結(jié)果。實(shí)際上，體外研究報(bào)告有葡萄糖抵抗的B細(xì)胞用GLP-1處理后變得“有葡萄糖反應(yīng)性”，GLP-1具有促進(jìn)胰島素原基因表達(dá)、胰島素原生物合成、B細(xì)胞增殖、B細(xì)胞再生、B細(xì)胞凋亡的作用。靜脈GLP-1顯著改善血糖證明其對(duì)T2DM的治療有明顯潛力，但存在一些藥理學(xué)障礙阻止了天然GLP-1的治療應(yīng)用。然而，天然的GLP-1在體內(nèi)迅速被DPP-IV降解，半衰期不足2分鐘，因而其作為治療藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值十分有限。此外，腸促胰島素的本質(zhì)是肽，具有不穩(wěn)定性，因此任何腸促胰島素類似物不能口服給藥。長(zhǎng)期以來(lái)，研究者們致力于研發(fā)能夠克服這些問(wèn)題的藥物，并最終取得成功。目前主要基于腸促胰島素效應(yīng)的治療手段包括DPP-IV抑制劑和穩(wěn)定的不被DPP-IV降解的GLP-1類似物。5.二肽基肽酶4抑制劑(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor,DPP-4抑制劑)5.1 結(jié)構(gòu)人類DPP- ( DPP-)的單鏈由766個(gè)氨基酸組成，分為3個(gè)區(qū)域：胞質(zhì)區(qū)(126)、跨膜區(qū)( 7228) 、胞外部分(292766) 。其中胞外部分又可分為高度糖基化區(qū)(292323) 、半胱氨酸富集區(qū)(3242551)和催化區(qū)( 5522766) ；從空間結(jié)構(gòu)上看，胞外部分有2個(gè)主要的結(jié)構(gòu)域：螺旋( 562497)和催化結(jié)構(gòu)域(5082766) 。DPP-通過(guò)氨基端的高度糖基化區(qū)和半胱氨酸富集區(qū)形成的疏水性螺旋與膜結(jié)合，羧基端的絲氨酸蛋白酶區(qū)域與/水解酶同源。通常DPP-的活性形式為同型二聚體。此外，DPP-還以可溶性的形式存在，使其進(jìn)出細(xì)胞成為可能。5.2 分布及功能DPP-屬氨基肽酶，它不僅存在于血漿中，還廣泛存在于腎臟、小腸、膽管、肝、胰腺、前列腺的上皮細(xì)胞、血管的內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚、關(guān)節(jié)液、乳腺的成纖維細(xì)胞，腦脊液接觸的細(xì)胞，免疫細(xì)胞亞群(如T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞) 中。DPP-可以迅速且特異性地裂解肽鏈N -末端第二位的脯氨酸或丙氨酸殘基。其作用底物包括：胰高血糖素樣肽-1(GLP-17 - 36 ) 、抑胃肽(GIP1 -42 )、神經(jīng)肽(NPY) 、YY肽( PYY)以及胰多肽家族( PP-family)等。這些物質(zhì)的共同特點(diǎn)就是N-末端第二位的氨基酸殘基或者是脯氨酸，或者是丙氨酸殘基。DPP-與完整的GLP-1和GIP 反應(yīng)切斷N-末端2個(gè)氨基酸殘基后，產(chǎn)生相應(yīng)形式的GLP-19 - 36和GIP3-42，使其失活，從而影響GLP-1 和GIP 相關(guān)的血糖調(diào)節(jié)等生理反應(yīng)。此外，DPP-在神經(jīng)肽代謝、T細(xì)胞活化、癌細(xì)胞與內(nèi)皮的附著、角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)DNA的合成抑制以及HIV進(jìn)入淋巴細(xì)胞中也起著重要的作用。5.3 DPP-抑制劑及其作用機(jī)制一般認(rèn)為，DPP-IV抑制劑通過(guò)抑制DPP-IV的活性，導(dǎo)致胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）的水平及活性增高，進(jìn)而調(diào)節(jié)血糖等指標(biāo),達(dá)到治療糖尿病的目的。GLP-1和GIP分別由胃黏膜L細(xì)胞及K細(xì)胞合成，在人或動(dòng)物進(jìn)食后分泌，二者對(duì)體內(nèi)代謝進(jìn)行一系列的調(diào)節(jié)。正常人用餐10min內(nèi)，這2種物質(zhì)就會(huì)分泌入血，而2型糖尿病患者的GLP-1和GIP分泌量減少，半衰期明顯縮短，導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)失衡。目前已知GLP-1的功能有：促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，加速機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的攝??；增強(qiáng)胰島素的敏感性；抑制餐后胰高血糖素的分泌，進(jìn)而抑制糖異生作用；抑制食欲；延緩胃的排空。在對(duì)DM患者體重改變方面呈中性作用。值得一提的是，GLP-1 的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖依賴性，當(dāng)血糖恢復(fù)正常水平時(shí)，GLP-1的作用減輕，因此DPP-抑制劑不會(huì)產(chǎn)生低血糖不良反應(yīng)。此外，動(dòng)物研究表明，GLP-1 還能提高胰島細(xì)胞功能和增加細(xì)胞體積。本類藥品使用方便，每天一次，口服。不良反應(yīng)較輕，最主要的不良反應(yīng)有鼻塞或流涕、咽喉痛、頭痛、腹瀉和關(guān)節(jié)痛等，且不會(huì)引起胰腺炎的發(fā)病率增高。主要包括西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)等。5.4 DPP-抑制劑的藥理作用機(jī)制5.4.1 抑制DPP- DPP- 在哺乳動(dòng)物組織中高表達(dá)，在血漿，肝腎、小腸、膽管、胰腺、前列腺的上皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，皮膚、關(guān)節(jié)、乳腺的成纖維細(xì)胞，以及免疫細(xì)胞中廣泛存在。其作用底物是具有肽鏈N-末端第2 位的脯氨酸或丙氨酸殘基的胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 、胰島素釋放肽(GIP)、神經(jīng)肽(NPY)、YY肽(PYY)、胰多肽家族(PP-family) 等，DPP- 與完整的GLP-1、GIP 反應(yīng)并切斷脯氨酸或丙氨酸殘基后，使GLP-1 失去活性，使之不能控制血糖。而DPP-抑制劑則通過(guò)抑制DPP-，減少GLP-1和GIP 的失活，促使血漿中GLP-1和GIP水平及活性增高，促進(jìn)胰島素釋放，從而調(diào)節(jié)血糖。5.4.2 降低糖化血紅蛋白 DPP-抑制劑對(duì)血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c) 的調(diào)節(jié)作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中得到證實(shí)。5.4.3 調(diào)節(jié)血脂 2型糖尿病發(fā)生胰島素抵抗，使人體組織對(duì)胰島素的敏感性下降，乳糜微粒和極低密度脂蛋白的分解速度減慢，膽固醇、甘油三酯等在胰腺沉積，胰島素分泌減少。5.4.4 加快B細(xì)胞增殖 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明DPP-抑制劑通過(guò)抑制DPP- 減少GLP- 1和GIP 的失活，可加快胰島細(xì)胞的增殖，減少細(xì)胞的凋亡，而增加數(shù)量。5.5 DPP- 抑制劑的臨床應(yīng)用5.5.1 sitagliptin （Januvia ，默克）該制劑對(duì)DPP-酶具有持續(xù)選擇性抑制作用，能夠通過(guò)影響胰腺中的細(xì)胞和細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖水平，但和胰腺炎的發(fā)生無(wú)相關(guān)性。只有當(dāng)細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙而引起胰島素水平降低或者當(dāng)細(xì)胞和細(xì)胞發(fā)生功能障礙，令肝糖產(chǎn)生無(wú)節(jié)制增加時(shí)，才會(huì)通過(guò)抑制二肽基肽酶起作用。它的主要特點(diǎn)21有：1、呈葡萄糖依賴性發(fā)揮降糖作用，基本沒(méi)有引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)； 2、西格列汀不增加體重；3、適用于腎功能不全患者，沒(méi)有引起乳酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)； 4、每日一次口服即可有效控制血糖，用藥簡(jiǎn)便。Allen 等報(bào)道長(zhǎng)期接受胰島素增敏劑單一治療(30mg或40 mg匹格列酮或者4 mg或8 mg羅格列酮) 而血糖控制不良( 7.0% HbA1 c10.5% ) 的565 例2 型糖尿病患者，隨機(jī)聯(lián)合saxagliptin 2.5 mg、5 mg/d治療，HbA1c、空腹血糖、餐后血糖均有明顯下降( 0. 0001) 。因此，2 型糖尿病單一胰島素增敏劑血糖控制不良者，聯(lián)合saxaglip tin 應(yīng)用可使血糖獲得良好的控制，而且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。另有研究證明，2 型糖尿病在接受中間劑量磺脲類藥物治療期間，聯(lián)合Saxagliptin劑同樣可以獲得良好的血糖控制，具有良好的安全性與耐受性，低血糖風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加。4.5.2 vildagliptin （Galvus，諾華）具有選擇性DPP-抑制劑，通過(guò)增強(qiáng)腸促胰島素的生理效應(yīng)來(lái)增加和細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性。其主要作用機(jī)制如：(1)改善餐后脂質(zhì)動(dòng)員和氧化過(guò)程, 增強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1作用。(2) 抑制胰高血糖素樣肽GIP或GLP-1 的降解，提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激的胰高血糖素血漿濃度。(3)改善糖刺激后的胰島素分泌效應(yīng)，降低餐后血糖。(4)改善2 型糖尿病患者胰島細(xì)胞的葡萄糖傳感。在高劑量胰島素單一治療的2 型糖尿病患者中，聯(lián)合Vildagliptin 可顯著改善血糖控制，減少低血糖發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度。Vildagliptin 副作用相對(duì)于其他口服降糖藥為少。研究表明，在腎功能正?；蜉p、中度腎損害患者中，單一Vildagliptin 治療者，任何不良事件發(fā)生率與羅格列酮、吡格列酮或安慰劑基本接近，但明顯低于二甲雙胍治療組。心、腦血管事件發(fā)生率分別為0.7%和0.6%，均低于安慰劑組(1.3% ) ，因此認(rèn)為vildagliptin具有較高安全性和耐受性。4.5.3沙格列汀沙格列汀臨床研究22證實(shí)了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用。對(duì)于初治患者，無(wú)論是7%HbA1c10%，還是10%HbA1c12%，沙格列汀每日1次單藥治療均有顯著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。沙格列汀單藥可有效控制血糖，與二甲雙胍或磺脲類聯(lián)合治療可更早、更有效地控制血糖，提高患者血糖達(dá)標(biāo)率，同時(shí)安全性和耐受性良好。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年齡、性別、種族、BMI、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，適用于大多數(shù)2型糖尿病患者。參考文獻(xiàn)1 Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson P M, et al. 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