本大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類抗生素.ppt

1 前瞻思考 1 某患者 G 菌感染 但對(duì) 內(nèi)酰胺類抗生素過敏 怎么辦 2 2 講授內(nèi)容 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素林可霉素及克林霉素 內(nèi)容提要 3 學(xué)習(xí)要求 掌握大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類抗生素的抗菌機(jī)制 抗菌譜及臨床應(yīng)用 4 第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 具有14 16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素 5 紅霉素 14元環(huán) 阿奇霉素 15元環(huán) 乙酰螺旋霉素 16元環(huán) 6 療效肯定 無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng) 常用做需氧G 菌 G 球菌和厭氧球菌等感染的首選藥 目前 已相繼開發(fā)了二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 概況 7 克拉霉素羅紅霉素 14元環(huán) 地紅霉素阿奇霉素 15元環(huán) 麥迪霉素 乙酰麥迪霉素螺旋霉素乙酰螺旋霉素羅他霉素 16元環(huán) 紅霉素 分類 8 1 抗菌譜 與青霉素相似而略廣 G 球菌 金葡菌 鏈球菌 肺炎雙球菌G 桿菌 白喉?xiàng)U菌 破傷風(fēng)桿菌G 球菌 腦膜炎雙球菌 淋球菌螺旋體放線菌某些G 桿菌 百日咳桿菌 彎曲桿菌軍團(tuán)菌 首選 支原體 衣原體 立克次體厭氧菌 相似 一 抗菌作用及機(jī)制 9 蛋白質(zhì)合成的全過程 抗菌機(jī)制 10 11 與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合 蛋白質(zhì)合成 常為快效抑菌劑 高濃度為殺菌劑 抑制 阻斷tRNA移位 促使 tRNA解離出核糖體 抗菌機(jī)制 12 產(chǎn)生滅活酶 如酯酶 磷酸化酶 改變靶位結(jié)構(gòu) 藥物結(jié)合部位甲基化 降低細(xì)胞膜的通透性 藥物滲入菌體內(nèi)減少 外排增多 細(xì)菌通過主動(dòng)流出系統(tǒng)將藥物泵出菌體外 MLS耐藥 細(xì)菌同時(shí)對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類 鏈陽(yáng)菌素的耐藥 MLSR 單一耐藥多藥耐藥 二 耐藥機(jī)制 13 常用劑型 乳糖酸紅霉素 依托紅霉素 硬脂酸紅霉素 琥乙紅霉素 其他 紅霉素眼膏劑 紅霉素 erythromycin 腸溶片 靜脈滴注給藥 口服后在腸中釋放出紅霉素 14 紅霉素于1952年從紅鏈絲菌的培養(yǎng)液中提取的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 為快效抑菌藥 迅速將細(xì)菌從繁殖期轉(zhuǎn)為靜止期 15 15 能否與 內(nèi)酰胺類抗生素合用 16 體內(nèi)過程 吸收 堿性 不耐酸 易受食物影響 酯化物制劑有耐酸能力亦易于吸收 分布 廣泛分布于各種組織及體液中 尤以膽汁中分布濃度高 但不易透過血腦屏障 消除 主要經(jīng)肝臟代謝 膽汁排泄 肝功能不全者藥物排泄速度減慢 17 臨床應(yīng)用 作為PG替代藥 用于治療耐PG的金葡菌感染和對(duì)PG過敏的患者 G 敏感菌所致感染 如軍團(tuán)菌病 首選藥 支原體 衣原體等所致的呼吸系統(tǒng) 泌尿生殖系統(tǒng)感染 厭氧菌引起的口腔感染 1 抗菌譜相似 2 無(wú)過敏性休克 18 不良反應(yīng) 1 局部刺激 大口服可引起消化道反應(yīng) 靜脈給藥可引起血栓性靜脈炎 2 肝損害 紅霉素酯化物引起肝損害 出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高 肝腫大及膽汁郁積性黃疸等 及時(shí)停藥可恢復(fù) 3 偽膜性腸炎 偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎 19 4 耳毒性 每日劑量大于4g易發(fā)生損害耳蝸 引起耳聾 5 心臟損害 靜滴過速時(shí) 易引起心電圖復(fù)極異常 QT間期延長(zhǎng) 惡性心率失常及尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常 可出現(xiàn)昏厥或猝死 6 過敏反應(yīng) 偶見藥熱 皮疹 20 紅霉素評(píng)價(jià) 對(duì)G 菌作用強(qiáng) 有良好的抗生素后效應(yīng) 不引起過敏性休克 抗菌譜窄 不耐酸 口服劑量大 生物利用度低 易產(chǎn)生耐藥性 胃腸反應(yīng)明顯 缺點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn) 21 系紅霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽 依托紅霉素 為紅霉素的無(wú)味口服制劑 能耐酸 不為胃酸所破壞 本品吸收不受食物影響 血藥濃度較紅霉素高 22 特點(diǎn) 在體內(nèi)水解 釋放出紅霉素而起抗菌作用 對(duì)酸穩(wěn)定 在胃中破壞較少 琥乙紅霉素對(duì)肝臟的損害輕 琥乙紅霉素 無(wú)味 硬脂酸紅霉素 糖衣片 小結(jié) 僅紅霉素不耐酸 易受食物影響 23 羅紅霉素 roxithromycin 羅力得 與紅霉素相似 對(duì)肺炎支原體 衣原體作用較強(qiáng) 血藥濃度是大環(huán)內(nèi)酯類中最高 用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染 五官科感染及兒科各種感染 也用于支原體肺炎 衣原體引起的泌尿道感染等 24 阿奇霉素 耐酸 口服吸收好 生物利用度高 血藥濃度高 抗菌作用 較紅霉素廣 對(duì)G 菌作用增強(qiáng) 對(duì)肺炎支原體的作用最強(qiáng) 臨床應(yīng)用 用于敏感菌所引起的中耳炎 鼻竇炎 咽炎 扁桃體炎 支氣管炎 肺炎等呼吸道感染 唯一合成15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 25 26 克拉霉素 半合成的14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 對(duì)酸穩(wěn)定 口服吸收迅速完全 且不受進(jìn)食影響 但由于首過消除明顯 生物利用度僅為55 抗菌活性比紅霉素強(qiáng) 不良反應(yīng)較紅霉素輕 為紅霉素結(jié)構(gòu)中6位上羥基被甲氧基取代而得 27 第二節(jié)林可霉素及克林霉素 林可霉素 潔霉素 克林霉素 氯潔霉素 28 抗菌譜 與紅霉素相似 作用強(qiáng)大 各類厭氧菌 需氧G 菌 敏感 部分需氧G 球菌 支原體 沙眼衣原體 無(wú)效 G 桿菌 腸球菌 MRSA 肺炎支原體 作用機(jī)制 與大環(huán)內(nèi)酯類相同 與核蛋白體50S亞基結(jié)合 抑制蛋白質(zhì)合成 29 29 問題 阿奇霉素和克林霉素能否合用 為什么 30 不宜合用 1 阿奇霉素 或紅霉素 作用于核糖體50S亞單位 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成 與克林霉素作用靶點(diǎn)相同 兩者競(jìng)爭(zhēng)靶位 易產(chǎn)生拮抗 同時(shí)易使細(xì)菌的耐藥性增強(qiáng) 2 兩者都有胃腸道不良反應(yīng) 合用會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生 31 體內(nèi)過程 1 吸收林可霉素口服吸收差 生物利用度僅為20 35 且易受食物影響 克林霉素口服吸收迅速而完全 生物利用度為87 受食物影響小 2 分布能廣泛分布到全身組織和體液并達(dá)到有效治療濃度 骨組織中可達(dá)更高濃度 在膽汁和乳汁中濃度也較高 不易透過血 腦屏障 用于敏感菌引起的骨髓炎首選 32 3 代謝和排泄主要在肝臟代謝 僅有10 原形藥物排入尿中 難達(dá)有效治療濃度 33 主要用于厭氧菌引起的口腔 腹腔和婦科感染等 需氧G 球菌引起的呼吸道 骨及軟組織 膽道感染及敗血癥 心內(nèi)膜炎等 注 可作為金葡菌所引起的骨髓炎的首選藥 臨床應(yīng)用 34 不良反應(yīng) 口服 注射均可引起胃腸反應(yīng) 嚴(yán)重為偽膜性腸炎 過敏反應(yīng) 偶見黃疸及肝損傷 35 欣弗事件 是不良反應(yīng)還是不良事件 自2006年7月份以來(lái) 青海 廣西 浙江 黑龍江和山東等省 自治區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)患者使用 欣弗 出現(xiàn)胸悶 心慌 寒戰(zhàn) 腎區(qū)絞痛 腹痛 腹瀉 惡心 嘔吐 過敏性休克 肝腎功能損害等臨床癥狀 共造成11人死亡 8月4日 衛(wèi)生部連夜發(fā)布了立即暫停使用 欣弗 的緊急通知 劉思辰 36 生產(chǎn)于安徽華源生物藥業(yè)有限公司的 欣弗 注射液 醫(yī)學(xué)名稱叫克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 該藥臨床上主要用于敏感的革蘭陽(yáng)性菌 厭氧菌引起的多種感染 37 小結(jié) 38 39 復(fù)習(xí)題 紅霉素的作用機(jī)制 臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng) 比較紅霉素與青霉素的作用機(jī)制 臨床應(yīng)用 主要不良反應(yīng)有何區(qū)別 林可霉素類抗生素的抗菌譜 抗菌機(jī)制與臨床應(yīng)用 40 習(xí)題 1