FDA 2016版質(zhì)量量度指南中文翻譯.doc

FDA 2016版質(zhì)量量度指南中文翻譯出爐2015年7月28日，F(xiàn)DA在聯(lián)邦公報(bào)上公布了質(zhì)量量度要求指南草案（2015版）并公開(kāi)征求意見(jiàn)。北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心翻譯發(fā)布了指南草案的中文稿，并向國(guó)內(nèi)業(yè)界征集意見(jiàn)，匯總整理后向FDA正式提交了反饋。2016年11月23日，F(xiàn)DA發(fā)布了質(zhì)量量度指南草案的修訂稿提交質(zhì)量量度數(shù)據(jù)（2016版）。2016版質(zhì)量量度指南回應(yīng)了我們提交的多數(shù)反饋意見(jiàn)（多條意見(jiàn)有不止一家機(jī)構(gòu)提出），對(duì)2015版內(nèi)容進(jìn)行了新增、刪除和修改。北京大學(xué)藥物信息與工程研究中心組織翻譯了2016版指南全文（翻譯稿）。鼓勵(lì)國(guó)內(nèi)企業(yè)積極參與意見(jiàn)反饋，提早參與到監(jiān)管機(jī)構(gòu)政策制定的過(guò)程中來(lái)。反饋可在2017年1月24日前（美國(guó)東部時(shí)間）通過(guò)電子或紙質(zhì)的方式直接向FDA提交，也可發(fā)送郵件（不限中英文）至，通過(guò)北大藥物信息與工程研究中心匯總、翻譯、整理后，集中反饋至FDA。中心可能將按貢獻(xiàn)，公布參與反饋單位名單。郵件請(qǐng)注明姓名、單位等基本信息，并按照指南行號(hào)規(guī)范地提交。北大對(duì)2015版指南提出的意見(jiàn)（中譯稿）和FDA 2016版指南的回應(yīng)如下：2015指南內(nèi)容：421423行,“批次接收率 = 1 - x (x = 一段時(shí)間與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的拒絕批次數(shù) 除以 在同一段時(shí)間同一設(shè)施的生產(chǎn)總批次數(shù))”反饋：請(qǐng)?jiān)敿?xì)說(shuō)明在拒絕批次部分產(chǎn)品的情況下如何計(jì)算拒絕的批次數(shù)。例如，一個(gè)API批次在生產(chǎn)一半時(shí)因突發(fā)停電空調(diào)系統(tǒng)停機(jī)而中止生產(chǎn)，已生產(chǎn)的一半產(chǎn)品已經(jīng)完成包裝，且經(jīng)過(guò)調(diào)查認(rèn)為可以放行，而尚未完成生產(chǎn)的部分被拒絕。這種情況下，應(yīng)當(dāng)計(jì)算為拒絕1個(gè)批次或是0.5個(gè)？在連續(xù)生產(chǎn)中也可能遇到類(lèi)似情況。2016指南回應(yīng)：539-596行，新增：“如果批次有異常低的產(chǎn)率，而調(diào)查找到了根本原因并支持該批次的放行，該批次應(yīng)當(dāng)被視作可接受批次。應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門(mén)管理和徹查調(diào)查低產(chǎn)率結(jié)果?！狈判械牟糠謶?yīng)當(dāng)算作1個(gè)起始和1個(gè)放行批次。2015指南內(nèi)容：425427行,“產(chǎn)品質(zhì)量投訴率=收到的產(chǎn)品質(zhì)量投訴數(shù) 除以 同一段時(shí)間內(nèi)放行總批次數(shù)”反饋：(1) 請(qǐng)?jiān)敿?xì)解釋“在同一段時(shí)間”。如果一季度有2批產(chǎn)品放行，二季度有20批產(chǎn)品放行，二季度收到2個(gè)關(guān)于一季度放行的2批產(chǎn)品的質(zhì)量投訴。此時(shí)，應(yīng)當(dāng)將一季度的產(chǎn)品質(zhì)量投訴率算作2/2=1，或是將二季度的產(chǎn)品質(zhì)量投訴率算作2/20=0.2？注意，當(dāng)前的投訴實(shí)際上反映之前批次的質(zhì)量問(wèn)題。(2) 如果同一批API產(chǎn)品供應(yīng)5個(gè)客戶，5個(gè)客戶分別就同一質(zhì)量問(wèn)題投訴，應(yīng)當(dāng)計(jì)算為1個(gè)還是5個(gè)質(zhì)量投訴？(3) 對(duì)于客戶反饋在接收時(shí)發(fā)現(xiàn)外包裝破損的情況，經(jīng)證實(shí)不影響產(chǎn)品質(zhì)量，是否計(jì)算為質(zhì)量投訴？(4) 對(duì)于已經(jīng)證實(shí)是客戶原因?qū)е碌耐对V，是否計(jì)算為質(zhì)量投訴？例如，客戶反饋產(chǎn)品的水分不合格，經(jīng)調(diào)查確認(rèn)造成不合格的原因?yàn)榭蛻粼谫A存、取樣和檢測(cè)中沒(méi)有控制環(huán)境的濕度，而非API生產(chǎn)的問(wèn)題。2016指南回應(yīng)：（1）211-213行，未改變：“產(chǎn)品質(zhì)量投訴率=報(bào)告期內(nèi)，產(chǎn)品收到的質(zhì)量投訴數(shù)，除以同一報(bào)告期內(nèi)放行的劑量單位總數(shù)?！卑赐粓?bào)告期計(jì)算。（2）760-764行，新增：“如果1批產(chǎn)品分銷(xiāo)給5個(gè)客戶，所有客戶都報(bào)告同樣的投訴，應(yīng)當(dāng)記為5個(gè)投訴?！薄叭绻?批產(chǎn)品分銷(xiāo)給客戶，單獨(dú)1個(gè)客戶的不同部門(mén)提交了同樣的投訴，僅應(yīng)當(dāng)記作1個(gè)投訴?！保?）644-646行，未改變：“涉及藥品任何可能的，包括事實(shí)上未能符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的投訴?！敝改衔醋鲞M(jìn)一步解讀。（4）644-646行，指南未做進(jìn)一步解讀。2015指南內(nèi)容：429432行, “無(wú)效的OOS率 = 設(shè)施確認(rèn)無(wú)效的成品OOS 結(jié)果數(shù) 除以 OOS結(jié)果總數(shù) 除以 同一段時(shí)間設(shè)施進(jìn)行的檢驗(yàn)總數(shù)”反饋：(1) 請(qǐng)說(shuō)明“檢驗(yàn)”的定義。一個(gè)批次雙樣雙針檢驗(yàn)，記作1個(gè)、2個(gè)或4個(gè)檢驗(yàn)？(2) 此處有3個(gè)可能的量度：(1) 確認(rèn)無(wú)效的成品OOS結(jié)果數(shù) 除以 OOS結(jié)果總數(shù)；(2) OOS結(jié)果總數(shù) 除以 同一段時(shí)間設(shè)施進(jìn)行的檢驗(yàn)總數(shù)；(3)確認(rèn)無(wú)效的成品OOS 結(jié)果數(shù)除以 同一段時(shí)間設(shè)施進(jìn)行的檢驗(yàn)總數(shù)。請(qǐng)說(shuō)明將這三個(gè)量度合為一個(gè)量度的意義是？請(qǐng)舉具體例子說(shuō)明，以幫助理解。2016指南回應(yīng)：（1）779-786行，新增：“需多次制備樣本或需多針樣本才能得出最終結(jié)果的檢驗(yàn)，1個(gè)檢驗(yàn)由1個(gè)分析結(jié)果和相應(yīng)設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)所代表。例如，1個(gè)到達(dá)第二階段的含量均勻度檢驗(yàn)可能包含30個(gè)無(wú)效的OOS結(jié)果，但僅記入1個(gè)OOS結(jié)果。”“如果1個(gè)批次雙樣雙針檢驗(yàn)，檢驗(yàn)報(bào)告上只報(bào)告1個(gè)結(jié)果，則視作1個(gè)放行檢驗(yàn)。”不少?lài)?guó)內(nèi)外企業(yè)提出此疑惑，因?yàn)樵撝笜?biāo)衡量的是實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)的可靠性。雙樣雙針如果一個(gè)樣本制備出了差錯(cuò)，和兩個(gè)樣本都出差錯(cuò)，在反映實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)可靠性上可能是有差別的。但本修訂稿的意見(jiàn)是視作無(wú)差別，僅按報(bào)告值計(jì)算檢驗(yàn)個(gè)數(shù)。（2）225-229行，修改：“無(wú)效的OOS率（IOOSR）是衡量實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行的指標(biāo)。IOOSR=報(bào)告期內(nèi)，批次放行檢驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性檢驗(yàn)的OOS結(jié)果中，因檢驗(yàn)過(guò)程中的過(guò)失而被涵蓋設(shè)施判定無(wú)效的OOS個(gè)數(shù)，除以同一報(bào)告期內(nèi)批次放行和長(zhǎng)期穩(wěn)定性檢驗(yàn)的全部OOS個(gè)數(shù)。”“總檢驗(yàn)個(gè)數(shù)數(shù)據(jù)作為一個(gè)測(cè)量手段可用于：（1）為確認(rèn)無(wú)效的OOS率量度提供上下文背景，（2）作為衡量生產(chǎn)表現(xiàn)和產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)能力的二級(jí)量度（批次放行和長(zhǎng)期穩(wěn)定性的OOS結(jié)果，最終調(diào)查認(rèn)定是生產(chǎn)過(guò)程過(guò)失的個(gè)數(shù)，除以同一報(bào)告期內(nèi)批次放行和長(zhǎng)期穩(wěn)定性的檢驗(yàn)總數(shù)）”故，無(wú)效OOS個(gè)數(shù)/OOS個(gè)數(shù)是一級(jí)量度衡量實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行可靠性，而有效OOS/檢驗(yàn)總個(gè)數(shù)作為二級(jí)量度衡量生產(chǎn)質(zhì)量可靠性。2015指南內(nèi)容：434436行,“年度產(chǎn)品回顧（APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）按時(shí)完成率 = 在每年到期日期30天內(nèi)完成的APR或PQR數(shù) 除以 該設(shè)施生產(chǎn)的產(chǎn)品數(shù)”反饋：(1) 請(qǐng)說(shuō)明“到期日期”的定義。例如，一個(gè)工廠回顧期為1月1日到12月31日，那么到期日期是12月31日嗎？或者到期日期是工廠SOP上指定的某個(gè)日期，例如次年的4月30日？(2) 90天的期限比30天更合適。(3) 按時(shí)回顧重要，但回顧的質(zhì)量更重要。這個(gè)量度激勵(lì)工廠重視回顧的速度，而可能損害回顧的質(zhì)量，應(yīng)當(dāng)注意此意向外的后果。2016指南回應(yīng)：刪去該量度。2015指南內(nèi)容：452453行,“FDA認(rèn)識(shí)到質(zhì)量文化對(duì)產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量承諾的整體狀況的重要性。”反饋：我們質(zhì)量量度的試點(diǎn)研究支持這樣的結(jié)論。經(jīng)過(guò)全員質(zhì)量文化調(diào)研得到的8個(gè)工廠的質(zhì)量文化分?jǐn)?shù)顯示出與質(zhì)量量度總分很強(qiáng)的正相關(guān)性。而度量質(zhì)量文化頗具挑戰(zhàn)。我們意識(shí)到以問(wèn)卷調(diào)研為基礎(chǔ)的研究方法可能不穩(wěn)健，對(duì)問(wèn)卷填寫(xiě)的環(huán)境條件很敏感，結(jié)果難以重現(xiàn)。2016指南回應(yīng)：刪去對(duì)可選量度的描述。2015指南內(nèi)容：467469行,“每個(gè)年度產(chǎn)品回顧（APR）或者產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）都是由以下人員審查和批準(zhǔn)的嗎：（1）質(zhì)量部門(mén)負(fù)責(zé)人（2）運(yùn)營(yíng)部門(mén)負(fù)責(zé)人（3）兩者都有（4）兩者都無(wú)”反饋：與年度質(zhì)量回顧和產(chǎn)品質(zhì)量回顧按時(shí)完成率類(lèi)似，如果不關(guān)注回顧審核的質(zhì)量，這個(gè)量度很容易取巧。2016指南回應(yīng)：刪去對(duì)可選量度的描述。2015指南內(nèi)容：475478行,“FDA已經(jīng)注意到，不穩(wěn)健的質(zhì)量體系往往依靠人員再培訓(xùn)防止復(fù)發(fā)（也就是說(shuō)，同樣的培訓(xùn)早已提供給過(guò)員工），然而更加穩(wěn)健的質(zhì)量體系考慮重新設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)工藝。”反饋：偏差重復(fù)發(fā)生率可能作為度量CAPA有效性的量度，盡管定義“重復(fù)發(fā)生”難度較大。2016指南回應(yīng)：刪去對(duì)可選量度的描述。2015指南內(nèi)容：487489行,“我們建議統(tǒng)計(jì)學(xué)家或者在統(tǒng)計(jì)工藝控制技術(shù)方面接受過(guò)充分訓(xùn)練的人員來(lái)制定數(shù)據(jù)收集計(jì)劃、統(tǒng)計(jì)方法以及測(cè)量和評(píng)估工藝穩(wěn)定性和工藝能力的規(guī)程?！狈答仯罕贝筚|(zhì)量量度工作組意識(shí)到關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝能力指數(shù)是頗具價(jià)值的量度，但計(jì)算和解釋這些量度可能很有挑戰(zhàn)，而且容易產(chǎn)生誤導(dǎo)。如果這些量度要實(shí)現(xiàn)在同一產(chǎn)品不同廠家間的橫向比較，產(chǎn)生數(shù)據(jù)和計(jì)算量度的方法需要相同。例如，某產(chǎn)品的放行檢驗(yàn)中，工廠A用雙樣雙針的方法得到檢驗(yàn)結(jié)果，而工廠B采用單樣雙針的方法，這將有利于工廠A產(chǎn)品的Cpk，因?yàn)槠渑鷥?nèi)變異被縮小。又如，工廠可能依照不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為分母計(jì)算Cpk，用更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算Cpk的工廠，Cpk計(jì)算值會(huì)更小更不利?？傊谌魏螜M向比較前，需要檢查比較的前提條件是否成立。我們的試點(diǎn)研究還發(fā)現(xiàn)，工藝能力需要用生命周期的視角來(lái)看待，因?yàn)橐恍┵|(zhì)量屬性在藥品有效期內(nèi)會(huì)隨時(shí)間變化。放行檢驗(yàn)時(shí)可接受的Cpk并不一定保證有效期內(nèi)和有效期末的產(chǎn)品質(zhì)量仍然可以接受。藥品的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)也應(yīng)當(dāng)被考慮在內(nèi)，我們稱(chēng)之為“生命周期的Cpk”?？梢?jiàn)，工藝能力的計(jì)算和解釋頗為繁復(fù)，需要經(jīng)過(guò)業(yè)界和FDA長(zhǎng)期的學(xué)習(xí)和溝通，Cpk才有望成為在不同廠家之間有可比意義的量度。2016指南回應(yīng)：刪去對(duì)可選量度的描述。2015指南內(nèi)容：538行,“超過(guò)30天未處置的生產(chǎn)總批次數(shù)?！狈答仯阂恍┊a(chǎn)品的發(fā)放/放行檢驗(yàn)可能需要花費(fèi)更長(zhǎng)時(shí)間，請(qǐng)說(shuō)明超過(guò)30天未處置的生產(chǎn)總批次數(shù)這一量度的意義是什么。2016指南回應(yīng)：刪除該數(shù)據(jù)要求。2015指南內(nèi)容：557570行,“進(jìn)口到美國(guó)、計(jì)劃進(jìn)口到美國(guó)、在美國(guó)生產(chǎn)或在自己領(lǐng)土上生產(chǎn)的藥品，每一類(lèi)單獨(dú)的情況都容易處理。然而，F(xiàn)DA認(rèn)識(shí)到某些涵蓋的設(shè)施和報(bào)告設(shè)施可能難以辨認(rèn)出總生產(chǎn)批次、拒絕批次和OOS批次中哪些特定的藥品是進(jìn)口或計(jì)劃進(jìn)口到美國(guó)或者在美國(guó)生產(chǎn)。在這種情況下，如果生產(chǎn)過(guò)程中采用相同的工藝和控制，那么在報(bào)告接受批次和無(wú)效OOS批次量度數(shù)據(jù)時(shí)不需要區(qū)分是否進(jìn)口或計(jì)劃進(jìn)口到美國(guó)或者在美國(guó)生產(chǎn)。需要報(bào)告的藥品是：(1)進(jìn)口或計(jì)劃進(jìn)口到美國(guó)或者在美國(guó)生產(chǎn)，或者(2)采用相同生產(chǎn)工藝和控制的所有藥品，無(wú)論是否進(jìn)口或計(jì)劃進(jìn)口到美國(guó)或者在美國(guó)生產(chǎn)，如無(wú)特殊情況都需要在報(bào)告期內(nèi)和報(bào)告期間保持一致。進(jìn)口或計(jì)劃進(jìn)口到美國(guó)或者在美國(guó)及其領(lǐng)土生產(chǎn)的藥品應(yīng)提交產(chǎn)品質(zhì)量投訴和年度產(chǎn)品回顧（APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）數(shù)據(jù)?！狈答仯汗S有可能從全部的生產(chǎn)活動(dòng)中專(zhuān)門(mén)區(qū)分出出口到美國(guó)的總批次、拒絕批次、OOS結(jié)果等，但對(duì)于與質(zhì)量體系有關(guān)的量度，例如CAPA有效率，可能難以區(qū)分。2016指南回應(yīng)：刪去對(duì)可選量度的描述。2015指南內(nèi)容：604606行,“例如，F(xiàn)DA正考慮是否使用生產(chǎn)商現(xiàn)有的年度產(chǎn)品回顧（APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）時(shí)間段作為可選的報(bào)告時(shí)間段。”反饋：我們支持使用生產(chǎn)商現(xiàn)有的年度產(chǎn)品回顧（APR）或產(chǎn)品質(zhì)量回顧（PQR）時(shí)間段作為可選的報(bào)告時(shí)間段。2016指南回應(yīng)：404-407行，修改，“為了方便IV.B所描述的質(zhì)量量度報(bào)告者名單，需要定義報(bào)告期（例如，一個(gè)日歷年）來(lái)減少工廠和產(chǎn)品報(bào)告之間的不一致。所以，報(bào)告設(shè)施可以提交質(zhì)量量度報(bào)告，報(bào)告數(shù)據(jù)在一個(gè)自然年內(nèi)按季度分割?！睘榱思嫒莓a(chǎn)品報(bào)告和設(shè)施報(bào)告，否認(rèn)了之前我們反饋中支持的做法，而需要統(tǒng)一報(bào)告期區(qū)間。2015指南內(nèi)容：622631行,“例如，F(xiàn)DA正在考慮是否在提交中為每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)或量度包括一個(gè)文本框，用來(lái)填寫(xiě)100個(gè)單詞的“自由文本”的解釋。FDA可能會(huì)審核提交的說(shuō)明文本作為一個(gè)可選的量度，來(lái)闡明FDA在分析數(shù)據(jù)時(shí)遇到的任何問(wèn)題。例如，批次接收率的一個(gè)意外減小可能是由于發(fā)生了設(shè)施控制之外的情況（例如暴雨、火災(zāi)等自然災(zāi)害）。還有，運(yùn)用新的、更具靈敏度的實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)的在線分析技術(shù)，可能導(dǎo)致更好地發(fā)現(xiàn)中間過(guò)程超標(biāo)(OOS)結(jié)果以及OOS總數(shù)的暫時(shí)增加。然而，改進(jìn)的檢測(cè)能夠區(qū)分和拒絕劣質(zhì)產(chǎn)品，將改善質(zhì)量保證?！狈答仯何覀冎С衷谔峤恢袨槊總€(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)或量度包括一個(gè)文本框，因?yàn)槲覀冊(cè)谠圏c(diǎn)研究中意識(shí)到背景信息的重要性。更加嚴(yán)格的SOP和更嚴(yán)格的執(zhí)行可能反而帶來(lái)更多的偏差。更嚴(yán)格的內(nèi)控取樣方案和相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)可能反而帶來(lái)更多的OOS。請(qǐng)說(shuō)明FDA打算如何將背景信息與量度結(jié)合考慮，以實(shí)現(xiàn)工廠間的橫向比較？2016指南回應(yīng)：380-384行，修改，“報(bào)告設(shè)施可以提交一個(gè)300字備注文本，解釋提交的數(shù)據(jù)，或報(bào)告改進(jìn)的計(jì)劃。FDA如果發(fā)現(xiàn)異常數(shù)據(jù)或趨勢(shì)，將參考該備注。