藥廠純水注射用水系統(tǒng)設計指引.doc

藥廠純水注射用水系統(tǒng)技術手冊工程資源處/技術中心目 錄 頁次1. 制藥用水分類.32. 水質標準.33. 制水應用.74. 制藥用水系統(tǒng)設計.74.1水質處理.84.2管路設計.135. 水系統(tǒng)驗證.215.1常見驗證項目檢測內容.225.2驗證步驟.22附錄1 某純化水驗證文件 附錄2 某注射用水驗證文件 水是藥物生產中用量最大、使用最廣的一種原料，用于生產過程及藥物制劑的制備。1. 制藥用水分類及水質標準制藥用水(工藝用水)分類：藥品生產工藝中使用的水，包括飲用水、純化水、注射用水。飲用水（Potable-Water）通常為自來水公司供應的自來水 或深井水，又稱原水，其質量必須符合國家標準GB5749-2006生活飲用水衛(wèi)標準。按2005中國藥典規(guī)定，飲用水不能直接用作制劑的制備或試驗用水。 純化水（Purified Water）純化水在醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范中也被稱為去離子水、蒸餾水。為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透或其他適宜的方法制備的制藥用水，不含任何附加劑。其質量符合二部純化水項下的規(guī)定。注射用水（Water for Injection）為純化水經蒸餾所得的水。應符合細菌內毒素試驗要求。注射用水必須在防止內毒素產生的設計條件下生產、貯藏及分裝。其質量應符合二部注射用水項下的規(guī)定。滅菌注射用水（Sterile Water for Injection）為注射用水按照注射劑生產工藝制備所得。其質量符合滅菌注射用水項下的規(guī)定。2. 制藥用水的水質標準 飲用水：應符合中華人民共和國國家標準生活飲用水衛(wèi)生標準（GB5749-2006）純化水：應符合2005中國藥典所收載的純化水標準。 藥典描述：1）酸堿度：取本品10ml，加甲基紅指示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍指示液5滴，不得顯藍色。 2 ）氯化物、硫酸鹽與鈣鹽：取本品，分置三支試管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴與硝酸銀試液1ml，第二管中加氯化鋇試液2ml，第三管中加草酸銨試液2ml，均不得發(fā)生渾濁。3 ）硝酸鹽：取本品5ml置試管中，于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，搖勻，緩緩滴加硫酸5ml，搖勻，將試管于50oC水浴中放置15分鐘，溶液產生的藍色與標準硝酸鹽溶液取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100ml，搖勻，精密量取1ml，加水稀釋成100 ml，再精密量取10 ml加水稀釋成100 ml搖勻，即得（每1 ml相當于1gNO3）0.3ml，加無硝酸鹽的水4.7 ml，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（ 0。000006%）。 4 ）亞硝酸鹽：取本品10ml，置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1100）1ml及鹽酸萘乙二胺溶液（0.1100）1ml，產生的粉紅色，與標準亞硝酸鹽溶液取亞硝酸鈉0.750g（按干燥品計算），加水溶解，稀釋至100 ml，搖勻，精密量取1 ml，加水稀釋成100 ml，搖勻，再精密量取1 ml，加水稀釋成50 ml，搖勻，即得（每1 ml相當于1gNO2）0.2ml，加無亞硝酸鹽的水9.8ml，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000002%）。5） 氨：取本品50ml，加堿性碘化汞鉀試液2ml，放置15分鐘；如顯色，與氯化銨溶液（取氯化銨31.5mg，加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml）1.5ml，加無氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液2ml制成的對照液比較，不得更深（0.00003%）。6 ）二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氫氧化鈣試液25ml，密塞振搖，放置，1小時內不得發(fā)生渾濁。 7 ） 易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高錳酸鉀滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分鐘，粉紅色不得完全消失。8） 不揮發(fā)物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遺留殘渣不得過1mg。 9 ）重金屬：取本品40ml，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml與硫代乙酰胺試液2 ml，搖勻，放置2分鐘，與標準鉛溶液2.0ml加水38 ml用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.00005%）10 ） 微生物限度 取本品，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查（附錄 J），細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每1ml不得過100個。表 1：純化水水質標準： 項 目 中國藥典（ 2000年版） 歐洲藥典（ 2000年增補版） 美國藥典（第 24版） 來源本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得由符合法定標準的飲用水經蒸餾、離子交換或其他適宜方法制得由符合美國環(huán)境保護協(xié)會或歐共體或日本法定要求的飲用水經適宜方法制得性狀無色澄明液體，無臭、無味無色澄明液體，無臭、無味酸堿度 pH符合規(guī)定氨0.3g/ml氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物符合規(guī)定硝酸鹽0.06g/ml0.2g/ml重金屬0.5g/ml0.1g/ml鋁鹽生產滲析液時需控制此項目易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定總有機碳0.5mg/L0.5mg/L電導率2S/cm4.3S/cm(20)符合規(guī)定細菌內毒素0.25E.U./ml無菌檢查符合規(guī)定（用于制備無菌制劑時控制）微生物超標糾正標準 100個/ml100個/ml注射用水：應符合2000中國藥典所收載的注射用水標準 。 1） pH值：應為5.07.0。 2） 氨：取本品50ml，加堿性碘化汞鉀試液2ml，放置15分鐘；如顯色，與氯化銨溶液（取氯化銨31.5mg，加無氨水適量使溶解并稀釋成1000ml）1ml，加無氨水48ml與堿性碘化汞鉀試液2ml制成的對照液比較，不得更深（0.00002%）。 3） 細菌內毒素：每1m中含內毒素量應小于0.25EU。 4） 微生物限度 取本品至少200ml，采用薄膜過濾法處理后，依法檢查（附錄 J），細菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每100ml不得過10個。 5）氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧二碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬 照純化水項下的方法檢查，應符合規(guī)定。表 2：注射用水標準 項 目 中國藥典（ 2000年版） 歐洲藥典（ 2000年增補版） 美國藥典（第 24版） 來源本品為純化水經蒸餾所得的水為符合法定標準的飲用水或純化水經適當方法蒸餾而得由符合美國環(huán)境保護協(xié)會或歐共體或日本法定要求的飲用水經蒸餾或反滲透純化而得性狀無色澄明，無臭、無味無色澄明，無臭、無味pH5.0-7.0氨0.2g/ml氨化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物符合規(guī)定硝酸鹽0.06g/ml0.2g/ml重金屬0.5g/ml0.1g/ml鋁鹽用于生產滲透液時需控制此項目易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定總有機碳0.5mg/L0.5mg/L電導率1.1S/cm(20)符合規(guī)定細菌內毒素0.25E.U./ml0.25E.U./ml0.25E.U./ml無菌檢查符合規(guī)定（用于制備無菌制劑時控制）微生物超標糾正標準 10個/ml10個/ml注釋： 歐洲藥典中TOC和易氧化物項目，可任選一項監(jiān)控。 美國藥典中規(guī)定：企業(yè)自用的注射用水（原料）監(jiān)測TOC和電導率，商業(yè)用的注射用水應符合無菌注射用水的試驗要求。表中所列為企業(yè)自用注射用水的監(jiān)測項目。 微生物超標糾正標準是指微生物污染達到某一數(shù)值，表明注射用水系統(tǒng)已經偏離了正常運行的條件，應采取糾偏措施，使系統(tǒng)回到正常的運行狀態(tài)。滅菌注射用水：1）pH值 應為5.0-7.0（附錄 H）。2）氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸辣鹽、氨、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬與細菌內毒素 照注射用水項下的方法檢查，應符合規(guī)定。其他應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定。（附錄 B）3. 制藥用水的用途 飲用水：飲用水可作為藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑。制備純化水的水源純化水 ：純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶或稀釋劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水。也用作非滅菌制劑所用藥材的取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。用作溶劑、稀釋劑或精洗用水，一般應臨用前制備。制備注射用水的水源。注射用水：注射用水可作為配制注射劑用的溶劑或稀釋劑及注射用容器的精洗。也可作為滴眼劑配制的溶劑。滅菌注射用水：主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。4. 制藥用水系統(tǒng)設計4.1 水質處理 4.1.1純化水處理工藝流程本品為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何附加劑。（摘自藥典第二冊）在制水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應0.5M.CM/25；去離子水必須用飲用水為水源，經離子交換后制備。離子交換柱的組合方式，以能符合純水質量標準為原則。 蒸餾水水質應符合中國藥典標準。 蒸餾水可用飲用水經蒸餾而制備。 傳統(tǒng)工藝 原水原水加壓泵多介質過濾器活性炭過濾器軟水器精密過濾器一級反滲透 設備中間水箱中間水泵離子交換器純化水箱純水泵紫外線殺菌器微孔過濾器用水點推薦新工藝 原水原水加壓泵多介質過濾器活性炭過濾器軟水器精密過濾器第一級反滲透PH調節(jié)中間水箱第二級反滲透純化水箱純水泵紫外線殺菌器 微孔過濾器用水點新工藝 原水原水加壓泵多介質過濾器活性炭過濾器軟水器精密過濾器一級反滲透機中間水箱中間水泵EDI系統(tǒng)純化水箱純水泵紫外線殺菌器微孔過濾器用水點 4.1.2 注射用水處理工藝流程本品為純化水經蒸餾所得的水。蒸餾過程通過加熱蒸發(fā)、汽液分離、冷卻來達到去除化學物質、微生物、熱源。蒸餾設備按照蒸餾方式分為塔式、多效式 、壓氣式 。目前較大型的蒸汽系統(tǒng)中常用以下兩種方法：多效蒸餾法(multiplr-effect still) 蒸汽壓縮法 在無鍋爐蒸汽情況下，可采用電熱蒸餾水器。此種屬于小型設備。4.2 管路設計4.2.1 管路設計原則：1)純化水、注射用水的制備、貯存、輸配應防止細菌、微生物污染。2)貯罐、輸送管道要無毒、耐腐蝕、經得起消毒或滅菌的溫度。實現(xiàn)原則的技術手段包括以下幾點：1)系統(tǒng)管道的設計和安裝應避免死角，盲管；2)貯罐和配水管道應定期清洗和滅菌。3)貯罐的通氣口安裝不易脫落纖維的疏水性除菌濾器；（呼吸器）4)注射用水宜貯存于優(yōu)質低碳不銹鋼貯罐，在80以上保溫或65以上保持循環(huán)。5)制藥用水水質定期檢測。6)設計應考慮到取樣及驗證的要求。4.2.2 純化水純化水一般采用常溫輸送。純水在室溫下宜用不銹鋼或搪玻璃貯罐密閉貯存。 純水的輸送宜采用連續(xù)循環(huán)的密閉系統(tǒng)，管道宜采用不銹鋼，應消除彎管和其它使水滯留的部位，并應能定期清洗滅菌。有空氣潔凈度要求的區(qū)域，工藝管道的干管宜敷設在技術夾層、技術夾道中。需要拆洗、消毒的管道宜明敷。如敷設在技術夾層、技術夾道內，應采取相應的通風措施。干管系統(tǒng)應設置必要的吹掃口，放凈口和取樣口。輸送純水、注射用水、無菌介質和成品的管道材料宜采用低碳優(yōu)質不銹鋼或其他不污染物料的材料。 工藝管道上閥門、管件和材料應與所在管道的材料相適應。潔凈室內采用的閥門、管件除滿足工藝要求外，應采用拆卸、清洗、檢修均方便的結構形式。 管道與閥門連接宜采用法蘭、螺紋或其他密封性能優(yōu)良的連接件。凡接觸物料的法蘭和螺紋的密封應采用聚四氟乙烯。穿越潔凈室墻、樓板、頂棚的管道應敷設套管，套管內的管段不應有焊縫、螺紋和法蘭。管道與套管之間應有可靠的密封潔凈室內的管道應根據(jù)其表面溫度，發(fā)熱或吸熱量及環(huán)境的溫度和濕度確定保溫形式。冷保溫管道的外壁溫度不得低于環(huán)境的露點溫度。4.2.3 注射用水注射用水宜貯存于優(yōu)質低碳不銹鋼貯罐，在80以上保溫或65以上保持循環(huán)。使用前宜用孔徑為0.45m的過濾器過濾。 為防止污染，輸送注射用水的管道系統(tǒng)應符合下列要求：1） 管道材料宜采用優(yōu)質低碳不銹鋼，盡可能采用焊接或法蘭連接、法蘭墊片材料宜采用聚四氟乙烯； 2） 宜采用連續(xù)循環(huán)的密閉系統(tǒng)，管道內維持較高的溫度，并不宜與其它管道系統(tǒng)相連。3） 減少彎管和其它能引起長期滯留的支管或盲管；主管與支管間安裝閥門時，支管長度與管徑之比應小于6。4） 設置輸水管道的清洗消毒滅菌設施。5） 管道內部注射用水呈湍流狀態(tài)。即流速2m/s以上。6） 系統(tǒng)應能夠在線滅菌。一邊在水質變化、檢修或其他必要場合下，用純蒸汽進行滅菌。7）管道有一定的傾斜度，便于排除存水生物制品生產用注射用水應在制備后6小時內使用；制備后4小時內滅菌72小時內使用。4.2.4 注射用水分配系統(tǒng)分析資金比較少和水系統(tǒng)比較小的情況可采用單罐貯存直流配水系統(tǒng),但此系統(tǒng)抗微生物污染能力較差。在用水點多,溫度要求不同,用水區(qū)域范圍較大,單循環(huán)管路不經濟,或不宜采用加大流速的情況下,可以采用平行環(huán)狀配水系統(tǒng).設計重點:平衡兩個溫度回路以適當水壓及流速運行.熱貯存熱分配系統(tǒng)適用于制藥工藝過程中所有用水點都需要熱水(大于65)供應情況.此種系統(tǒng)已向貯罐的夾層通入鍋爐蒸汽或在循環(huán)管路的回水管道上使用熱交換器來保持貯罐內溫度.此系統(tǒng)基本不需要進行單獨的消毒滅菌處理.熱貯存冷卻使用后再加熱的系統(tǒng)適用于對水質有嚴格的微生物控制,并且在生產周期中只用很少的間隙時間來作清洗消毒處理.此法可能夠用塑料作為系統(tǒng)的結構材料.但在使用前應測的剩余臭氧含量,來保證使用點用水質量的要求.這也是這種系統(tǒng)普及率不高的原因.加熱貯存與自帶配水系統(tǒng)應用于有較多的低溫用水點而且極需要降低能耗的情況.4.2.5 系統(tǒng)消毒與滅菌1). 微生物與病毒特點 水中微生物大部分屬于革蘭氏陰性菌，其生長環(huán)境溫度為-580。 細菌內毒素的特性： 耐高溫性: 180/4h、250/45min、180/4h才能完全破壞 可過濾性： 150m；可通過一般過濾裝置；但可被活性炭吸附。 不揮發(fā)性；2). 滅菌方法1.純化水常用巴斯特消毒法。屬于低溫滅菌。消毒滅菌部位：a.活性炭過濾器具體程序：由熱交換器將水加熱至80以上（8085），然后用泵進行局部循環(huán)，80以上熱水作用下微生物被殺菌，已吸附的細菌及細菌內毒素被解吸附。消毒后進行反沖洗，不僅去除了微生物的污染，對活性炭也進行了再生。 b.使用回路80以上（8085）循環(huán)12小時。2.注射用水采用121飽和潔凈蒸汽消毒。消毒時間20min。對不同系統(tǒng)，滅菌時間需要經驗證。潔凈蒸汽可由多效蒸餾水機的第一個蒸餾器中獲得；另一種是通過潔凈蒸汽發(fā)生器獲得。滅菌時間計算3.臭氧連續(xù)除菌常采用臭氧消毒與使用點處加紫外線消毒來降低臭氧殘余量的方法來連續(xù)除菌。臭氧除菌適合水質及水量穩(wěn)定的系統(tǒng)。含臭氧濃度1%4%(質量比)的空氣可用來消毒臭氧消毒濃度及時間：0.32mg/L 臭氧 0.53min臭氧消毒對水質要求：濁度小于0.5mg/L臭氧殘余量控制：0.000