危重癥與抗菌藥物使用

危重癥與抗菌藥物使用,山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科劉虹,危重病人？,存在威脅生命的高風(fēng)險(xiǎn)疾病的病人經(jīng)過恰當(dāng)?shù)闹委熡锌赡芑謴?fù),是指嚴(yán)重膿毒癥患者在給予足量補(bǔ)液后仍無法糾正持續(xù)的低血壓，或血壓下降超過基礎(chǔ)值40mmHg，伴有組織低灌注,又稱重癥感染，是指膿毒癥伴器官功能障礙或衰竭,是感染因素引起的全身炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致器官功能障礙和（或）循環(huán)衰竭,膿毒性休克,膿毒癥,嚴(yán)重膿毒癥,相 關(guān) 概 念,膿毒癥特點(diǎn),全身炎癥反應(yīng),嚴(yán)重感染,最終導(dǎo)致 MODS,病理過程和規(guī)律特殊，與原發(fā)疾病無關(guān),血培養(yǎng)有或無陽性結(jié)果,可出現(xiàn)在各種臨床危重癥疾病過程中,相關(guān)概念,發(fā)病前器官功能基本正常，或器官功能受損但處于相對(duì)穩(wěn)定的生理狀態(tài),衰竭的器官往往不是原發(fā)致病因素直接損害的器官，而發(fā)生在原發(fā)損害的遠(yuǎn)隔器官,從初次打擊到器官功能障礙有一定間隔時(shí)間，常超過24小時(shí)，多者為數(shù)日,相關(guān)概念,MODS區(qū)別其他疾病致功能衰竭的特點(diǎn),單個(gè)急性致病因素引發(fā)的MODS過程，器官功能障礙和病理損害都是可逆的,多器官功能衰竭死亡率與累及臟器數(shù)關(guān)系,預(yù) 后,MODS病情危重，可發(fā)展為不可逆的MOF，尚無有效特異治療方法，預(yù)后差,診斷標(biāo)準(zhǔn),確診或可疑感染，且滿足部分下列標(biāo)準(zhǔn)：炎癥指標(biāo) 白細(xì)胞升高( 12 x 109/L)；白細(xì)胞缺乏( 10%；血漿C反應(yīng)蛋白升高超過正常值2倍SD；血漿降鈣素原(PCT)升高超過正常值2倍SD,血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 低血壓（收縮壓SBP 90 mmHg，平均動(dòng)脈壓 40 mmHg或超過年齡校正的正常值2倍SD),器官功能不全指標(biāo) 低氧血癥(PaO2/FiO2 300)；急性少尿( 0.5 mg/dL；凝血障礙(INR 1.5或aPTT 60 s)；腸梗阻(無腸鳴音)；血小板缺乏( 4 mg/dl或70 mol/L）,組織灌注指標(biāo) 高乳酸血癥( 1 mmol/L)毛細(xì)血管充盈差或皮膚花斑其他aPTT，活化部分凝血活酶時(shí)間；INR，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；SD，標(biāo)準(zhǔn)差,BUNDLE,3小時(shí)內(nèi)完成測(cè)定乳酸水平應(yīng)用抗生素前留取血培養(yǎng)應(yīng)用廣譜抗生素若出現(xiàn)低血壓或乳酸 4 mmol/L，應(yīng)給予晶體液30 mL/kg,BUNDLE,6小時(shí)內(nèi)完成應(yīng)用升壓藥物維持平均動(dòng)脈壓(MAP)65 mmHg（若通過初始液體復(fù)蘇治療無法糾正低血壓）若經(jīng)過容量復(fù)蘇治療后仍持續(xù)低血壓（感染性休克）或初始乳酸水平 4 mmol/L(36 mg/L)：測(cè)定中心靜脈壓(CVP)測(cè)定中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)如果初始乳酸水平升高，應(yīng)重復(fù)測(cè)定乳酸,抗菌藥物管理,基本原則： 對(duì)抗菌藥物處方行為進(jìn)行變化和調(diào)整 抗菌藥物的使用是抗生素耐藥性發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)力 減少抗菌藥物的使用將降低耐藥或者減慢其發(fā)展 恰當(dāng)?shù)目咕幨褂媚軌蚋纳苹颊哳A(yù)后并降低費(fèi)用,MacDougall C, Polk RE. Clin Microbiol Rev. 2005;18(4):638-656.,主要目標(biāo)： 達(dá)到最佳臨床結(jié)局，同時(shí)使抗菌藥使用的非預(yù)期結(jié)果最小 非預(yù)期結(jié)果包括 毒性 篩選出致病病原體（如梭狀芽孢桿菌） 耐藥病原體出現(xiàn),不合理應(yīng)用抗菌藥的后果,治療失敗、不良反應(yīng)增多、細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性、難治性感染增多、醫(yī)療費(fèi)用增加等另據(jù)報(bào)告 我國(guó)每年約20萬例死于藥物不良反應(yīng)，其中40系濫用造成我國(guó)每年約3萬名兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95以上由于應(yīng)用氨基糖苷類藥1998年統(tǒng)計(jì) 我國(guó)僅不合理應(yīng)用第三代頭孢菌素每年浪費(fèi)RMB7億,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624,重癥感染病人起始不恰當(dāng)治療和死亡率的關(guān)系,恰當(dāng)治療: 細(xì)菌對(duì)抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,“S” 等于 成功（success）,不恰當(dāng)治療是否源于抗生素的耐藥？,當(dāng)存在抗生素耐藥時(shí)更易出現(xiàn)不恰當(dāng)?shù)闹委熂?xì)菌對(duì)抗生素的耐藥也常常與不恰當(dāng)?shù)闹委熛嚓P(guān),Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.,恰當(dāng)治療: 細(xì)菌對(duì)抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,“S” 等于 成功（success）,“S” 不一定等于成功！,臨床抗生素使用需考慮的方面,宿主,病原菌,抗菌藥物,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10,Suppl,) S525-30,In vitro potency：體外活性的評(píng)估,有機(jī)體的數(shù)量,MIC (g/mL),S,I,R,細(xì)菌數(shù)量,S = 敏感I = 中介R = 耐藥,低,高,抗生素有效使用：我們能做什么？,優(yōu)化現(xiàn)有抗生素的殺菌潛能,PK/PD是臨床醫(yī)生用藥必不可少的工具,PK/PD研究目的,根據(jù)PK/PD理論 制定給藥方案,提高臨床治療效果提高病原菌清除率防止細(xì)菌耐藥產(chǎn)生,時(shí)間（h）,（g/mL）,Cmax,抗生素血藥濃度,PK/PD參數(shù)（Drug exposure）,MIC,AUC,血藥峰濃度,藥時(shí)曲線下面積,影響體內(nèi)療效的藥效學(xué)參數(shù) (In Vivo Potency),0,MIC,濃度,時(shí)間（小時(shí)）,MIC = 最小抑菌濃度; AUC = 曲線下面積; T = 時(shí)間,根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點(diǎn)抗菌藥物大致分為兩大類,抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用,內(nèi)科(及兒科)預(yù)防用藥原則,預(yù)防一、二種特殊細(xì)菌引起感染時(shí)可能有相當(dāng)效果 如目的為防止任何細(xì)菌侵入，往往徒勞無功在一段時(shí)間內(nèi)預(yù)防感染可能有效；如長(zhǎng)期用藥預(yù)防常不能達(dá)到目的原發(fā)疾病可以恢復(fù)(或糾正)者，預(yù)防用藥可能有效；如原發(fā)病癥不能治愈或糾正，或用于免疫缺陷病人，預(yù)防用藥應(yīng)盡可能少用或不用；可于出現(xiàn)感染征兆時(shí)作各種培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，并及早給予經(jīng)驗(yàn)治療,抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的結(jié)果,聯(lián)合用藥的條件,抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對(duì)病原未查明的嚴(yán)重感染尤為重要聯(lián)合應(yīng)用的兩藥中，至少一種對(duì)病原菌具良好活性，另一種也不宜為病原菌對(duì)之高度耐藥者病原菌對(duì)兩者無交叉耐藥性，聯(lián)合藥敏呈協(xié)同或累加兩藥具相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性,聯(lián)合用藥的適應(yīng)證,病原未查明的嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染需較長(zhǎng)期用藥細(xì)菌可能產(chǎn)生耐藥者聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少其他加用易于滲入某些組織(如CNS,骨)的藥，以更好的控制感染,可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用(1),可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用(2),不合理聯(lián)合用藥的后果,使耐藥菌株增多使療效減低不良反應(yīng)增多(毒性反應(yīng)，過敏反應(yīng))二重感染發(fā)生的機(jī)會(huì)增多浪費(fèi)藥物，增加醫(yī)藥費(fèi)用給人以虛假的安全感，貽誤正確治療,抗菌藥物應(yīng)用,給藥途徑口服-適用于輕中度感染患者，應(yīng)采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如氯霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶 、阿莫西林、羅紅霉素、復(fù)方SMZ/TMP、左氧氟沙星等肌注-處理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注給藥。但某些藥物局部刺激性較強(qiáng)，需與局麻劑同用，并局部可有硬結(jié)形成影響吸收。四環(huán)素鹽酸鹽、紅霉素乳糖酸鹽、萬古霉素、兩性B等不宜肌注靜脈推注或滴注-嚴(yán)重感染宜靜脈給藥,給藥間隔時(shí)間 氨基糖苷類，氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥，給藥間隔時(shí)間可較長(zhǎng)，每日給藥次數(shù)可較少，(1-2次)。內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等時(shí)間依賴性抗菌藥給藥間隔時(shí)間較短，需一日多次給藥。,抗菌藥物應(yīng)用,療程 治療急性感染通常宜用至體溫正常、癥狀消退后3-4天 感染性心內(nèi)膜炎的療程需4-6周或更長(zhǎng)，宜用殺菌劑 傷寒在熱退后至少繼續(xù)用藥7-10天 布魯菌病的療程需6周以上，有的患者需用多個(gè)療程 溶血性鏈球菌咽炎或扁桃體炎用青霉素療程不宜少于10天，以防止或減少風(fēng)濕熱發(fā)生,抗菌藥物應(yīng)用,流腦、流感桿菌腦膜炎療程1周，李斯特菌、B組鏈球菌、革蘭陰性桿菌腦膜炎2-3周肺炎球菌肺炎 熱退后3-5天；革蘭陰性桿菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。軍團(tuán)菌、支原體、衣原體肺炎2-3周單純膀胱炎3-5日，急性腎盂腎炎2周，反復(fù)發(fā)作上尿路感染可延長(zhǎng)至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3個(gè)月,抗菌藥物應(yīng)用,抗菌藥物的局部應(yīng)用原則,選用能殺滅或抑制局部細(xì)菌而毒性較小者選用刺激性小的藥物，以免損傷局部組織不易引起過敏反應(yīng)盡量采用主要供局部應(yīng)用的藥物如新霉素、桿菌肽、莫匹羅星、SD-銀鹽等，避免用主要供全身應(yīng)用的藥物用于大面積燒傷或創(chuàng)傷時(shí)，注意因創(chuàng)面吸收藥量過多發(fā)生不良反應(yīng)的可能,老年感染患者抗菌藥物應(yīng)用原則,避免采用腎毒性藥物氨基糖苷類，萬古, 必須采用時(shí)按腎功能調(diào)整給藥方案劑量宜適當(dāng)減少，或用最小有效量宜選用殺菌劑,妊娠期患者用藥 FDA妊娠期用藥分類,A類：在孕婦中進(jìn)行的研究無危險(xiǎn)性； B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無危險(xiǎn)性，但人類研究無足夠資料，或動(dòng)物中有毒性，人類研究無危險(xiǎn)性； C類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有毒性，人類研究資料少，但藥物的應(yīng)用可能利大于弊； D類：已證實(shí)對(duì)人類的危險(xiǎn)性，但藥物的應(yīng)用獲益可能大； X類：人類中可致胎兒異常，危險(xiǎn)性大于受益。,抗菌藥物在孕婦中的危險(xiǎn)性分類(根據(jù)美國(guó)FDA分類),(1)主要經(jīng)肝臟清除，肝功能減退時(shí)清除減少，但并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生。 處理：慎用或減量。大環(huán)內(nèi)酯類(除外酯化物)、林可、克林(2)主要經(jīng)肝或相當(dāng)量經(jīng)肝清除；肝功能減退時(shí)清除減少或代謝物排出減少導(dǎo)致毒性反應(yīng)。 處理：避免應(yīng)用。氯霉素、利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性B、四、磺、酮康唑等,(3)經(jīng)肝、腎清除。 肝功能減退時(shí)血濃度增高，如同時(shí)有腎功能減退，血濃度增高更明顯。 處理：嚴(yán)重肝病時(shí)減量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、頭孢菌素類(頭孢噻吩、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、氨曲南)、喹諾酮類(氟羅、環(huán)丙、氧氟、諾氟等) (4)主要經(jīng)腎排泄 處理：不需調(diào)整劑量 氨基糖苷類、青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、萬古、多黏,肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的選用,用正常劑量或劑量略減 大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素、麥迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西環(huán)素、青霉素類和頭孢菌素類的部分品種。氯霉素和兩性霉素B則宜根據(jù)病情權(quán)衡利弊決定用藥，并減量應(yīng)用。劑量須適當(dāng)調(diào)整者 青霉素類和頭孢菌素類的多數(shù)品種、氧氟及左氧氟。劑量必需按腎功能減退程度而調(diào)整，有條件時(shí)及某些患者做TDM。氨基糖苷類、多黏(少用)不宜應(yīng)用四(多西環(huán)素除外)、呋喃類、萘啶酸,腎功能減退時(shí)給藥方案的調(diào)整,根據(jù)腎功能試驗(yàn)結(jié)果(反映腎功能損害程度)調(diào)整劑量根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整,膿毒血癥病理生理學(xué)以及抗生素藥理學(xué),Roberts & Lipman Clin pharmacokinet 2006,重癥患者抗生素合理應(yīng)用的基本原則,