危重癥與抗菌藥物使用

危重癥與抗菌藥物使用,山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科劉虹,危重病人？,存在威脅生命的高風險疾病的病人經(jīng)過恰當?shù)闹委熡锌赡芑謴?是指嚴重膿毒癥患者在給予足量補液后仍無法糾正持續(xù)的低血壓，或血壓下降超過基礎值40mmHg，伴有組織低灌注,又稱重癥感染，是指膿毒癥伴器官功能障礙或衰竭,是感染因素引起的全身炎癥反應，嚴重時可導致器官功能障礙和（或）循環(huán)衰竭,膿毒性休克,膿毒癥,嚴重膿毒癥,相 關 概 念,膿毒癥特點,全身炎癥反應,嚴重感染,最終導致 MODS,病理過程和規(guī)律特殊，與原發(fā)疾病無關,血培養(yǎng)有或無陽性結果,可出現(xiàn)在各種臨床危重癥疾病過程中,相關概念,發(fā)病前器官功能基本正常，或器官功能受損但處于相對穩(wěn)定的生理狀態(tài),衰竭的器官往往不是原發(fā)致病因素直接損害的器官，而發(fā)生在原發(fā)損害的遠隔器官,從初次打擊到器官功能障礙有一定間隔時間，常超過24小時，多者為數(shù)日,相關概念,MODS區(qū)別其他疾病致功能衰竭的特點,單個急性致病因素引發(fā)的MODS過程，器官功能障礙和病理損害都是可逆的,多器官功能衰竭死亡率與累及臟器數(shù)關系,預 后,MODS病情危重，可發(fā)展為不可逆的MOF，尚無有效特異治療方法，預后差,診斷標準,確診或可疑感染，且滿足部分下列標準：炎癥指標 白細胞升高( 12 x 109/L)；白細胞缺乏( 10%；血漿C反應蛋白升高超過正常值2倍SD；血漿降鈣素原(PCT)升高超過正常值2倍SD,血流動力學指標 低血壓（收縮壓SBP 90 mmHg，平均動脈壓 40 mmHg或超過年齡校正的正常值2倍SD),器官功能不全指標 低氧血癥(PaO2/FiO2 300)；急性少尿( 0.5 mg/dL；凝血障礙(INR 1.5或aPTT 60 s)；腸梗阻(無腸鳴音)；血小板缺乏( 4 mg/dl或70 mol/L）,組織灌注指標 高乳酸血癥( 1 mmol/L)毛細血管充盈差或皮膚花斑其他aPTT，活化部分凝血活酶時間；INR，國際標準化比值；SD，標準差,BUNDLE,3小時內完成測定乳酸水平應用抗生素前留取血培養(yǎng)應用廣譜抗生素若出現(xiàn)低血壓或乳酸 4 mmol/L，應給予晶體液30 mL/kg,BUNDLE,6小時內完成應用升壓藥物維持平均動脈壓(MAP)65 mmHg（若通過初始液體復蘇治療無法糾正低血壓）若經(jīng)過容量復蘇治療后仍持續(xù)低血壓（感染性休克）或初始乳酸水平 4 mmol/L(36 mg/L)：測定中心靜脈壓(CVP)測定中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)如果初始乳酸水平升高，應重復測定乳酸,抗菌藥物管理,基本原則： 對抗菌藥物處方行為進行變化和調整 抗菌藥物的使用是抗生素耐藥性發(fā)展的主要驅動力 減少抗菌藥物的使用將降低耐藥或者減慢其發(fā)展 恰當?shù)目咕幨褂媚軌蚋纳苹颊哳A后并降低費用,MacDougall C, Polk RE. Clin Microbiol Rev. 2005;18(4):638-656.,主要目標： 達到最佳臨床結局，同時使抗菌藥使用的非預期結果最小 非預期結果包括 毒性 篩選出致病病原體（如梭狀芽孢桿菌） 耐藥病原體出現(xiàn),不合理應用抗菌藥的后果,治療失敗、不良反應增多、細菌產(chǎn)生耐藥性、難治性感染增多、醫(yī)療費用增加等另據(jù)報告 我國每年約20萬例死于藥物不良反應，其中40系濫用造成我國每年約3萬名兒童因不合理用耳毒性藥物致聾，其中95以上由于應用氨基糖苷類藥1998年統(tǒng)計 我國僅不合理應用第三代頭孢菌素每年浪費RMB7億,Rello et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196200; Alvarez-Lerma. Intensive Care Med 1996;22:387394Ibrahim et al. Chest 2000;118:146155; Luna et al. Chest 1997;111:676685Garnacho-Montero et al. Crit Care Med 2003;31:27422751; Valls et al. Chest 2003;123:16151624,重癥感染病人起始不恰當治療和死亡率的關系,恰當治療: 細菌對抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,“S” 等于 成功（success）,不恰當治療是否源于抗生素的耐藥？,當存在抗生素耐藥時更易出現(xiàn)不恰當?shù)闹委熂毦鷮股氐哪退幰渤３Ｅc不恰當?shù)闹委熛嚓P,Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis. 2000;31(suppl 4):S131S138.,恰當治療: 細菌對抗生素敏感性與選擇的抗菌藥物匹配,ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,“S” 等于 成功（success）,“S” 不一定等于成功！,臨床抗生素使用需考慮的方面,宿主,病原菌,抗菌藥物,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10,Suppl,) S525-30,In vitro potency：體外活性的評估,有機體的數(shù)量,MIC (g/mL),S,I,R,細菌數(shù)量,S = 敏感I = 中介R = 耐藥,低,高,抗生素有效使用：我們能做什么？,優(yōu)化現(xiàn)有抗生素的殺菌潛能,PK/PD是臨床醫(yī)生用藥必不可少的工具,PK/PD研究目的,根據(jù)PK/PD理論 制定給藥方案,提高臨床治療效果提高病原菌清除率防止細菌耐藥產(chǎn)生,時間（h）,（g/mL）,Cmax,抗生素血藥濃度,PK/PD參數(shù)（Drug exposure）,MIC,AUC,血藥峰濃度,藥時曲線下面積,影響體內療效的藥效學參數(shù) (In Vivo Potency),0,MIC,濃度,時間（小時）,MIC = 最小抑菌濃度; AUC = 曲線下面積; T = 時間,根據(jù)抗菌藥物PK/PD的特點抗菌藥物大致分為兩大類,抗菌藥物的預防應用,內科(及兒科)預防用藥原則,預防一、二種特殊細菌引起感染時可能有相當效果 如目的為防止任何細菌侵入，往往徒勞無功在一段時間內預防感染可能有效；如長期用藥預防常不能達到目的原發(fā)疾病可以恢復(或糾正)者，預防用藥可能有效；如原發(fā)病癥不能治愈或糾正，或用于免疫缺陷病人，預防用藥應盡可能少用或不用；可于出現(xiàn)感染征兆時作各種培養(yǎng)和藥敏試驗，并及早給予經(jīng)驗治療,抗菌藥物聯(lián)合應用的結果,聯(lián)合用藥的條件,抗菌譜應盡可能廣，這對病原未查明的嚴重感染尤為重要聯(lián)合應用的兩藥中，至少一種對病原菌具良好活性，另一種也不宜為病原菌對之高度耐藥者病原菌對兩者無交叉耐藥性，聯(lián)合藥敏呈協(xié)同或累加兩藥具相似的藥代動力學特性,聯(lián)合用藥的適應證,病原未查明的嚴重感染單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染單一抗菌藥物不能有效控制的混合感染需較長期用藥細菌可能產(chǎn)生耐藥者聯(lián)合用藥使毒性較大藥物的劑量得以減少其他加用易于滲入某些組織(如CNS,骨)的藥，以更好的控制感染,可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應用(1),可能有效的抗菌藥物聯(lián)合應用(2),不合理聯(lián)合用藥的后果,使耐藥菌株增多使療效減低不良反應增多(毒性反應，過敏反應)二重感染發(fā)生的機會增多浪費藥物，增加醫(yī)藥費用給人以虛假的安全感，貽誤正確治療,抗菌藥物應用,給藥途徑口服-適用于輕中度感染患者，應采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如氯霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、利福平、克林霉素、頭孢氨芐、頭孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶 、阿莫西林、羅紅霉素、復方SMZ/TMP、左氧氟沙星等肌注-處理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注給藥。但某些藥物局部刺激性較強，需與局麻劑同用，并局部可有硬結形成影響吸收。四環(huán)素鹽酸鹽、紅霉素乳糖酸鹽、萬古霉素、兩性B等不宜肌注靜脈推注或滴注-嚴重感染宜靜脈給藥,給藥間隔時間 氨基糖苷類，氟喹諾酮類等濃度依賴性抗菌藥，給藥間隔時間可較長，每日給藥次數(shù)可較少，(1-2次)。內酰胺類、大環(huán)內酯類等時間依賴性抗菌藥給藥間隔時間較短，需一日多次給藥。,抗菌藥物應用,療程 治療急性感染通常宜用至體溫正常、癥狀消退后3-4天 感染性心內膜炎的療程需4-6周或更長，宜用殺菌劑 傷寒在熱退后至少繼續(xù)用藥7-10天 布魯菌病的療程需6周以上，有的患者需用多個療程 溶血性鏈球菌咽炎或扁桃體炎用青霉素療程不宜少于10天，以防止或減少風濕熱發(fā)生,抗菌藥物應用,流腦、流感桿菌腦膜炎療程1周，李斯特菌、B組鏈球菌、革蘭陰性桿菌腦膜炎2-3周肺炎球菌肺炎 熱退后3-5天；革蘭陰性桿菌、葡萄球菌肺炎需3-4周。軍團菌、支原體、衣原體肺炎2-3周單純膀胱炎3-5日，急性腎盂腎炎2周，反復發(fā)作上尿路感染可延長至6周急性前列腺炎10天，慢性1-3個月,抗菌藥物應用,抗菌藥物的局部應用原則,選用能殺滅或抑制局部細菌而毒性較小者選用刺激性小的藥物，以免損傷局部組織不易引起過敏反應盡量采用主要供局部應用的藥物如新霉素、桿菌肽、莫匹羅星、SD-銀鹽等，避免用主要供全身應用的藥物用于大面積燒傷或創(chuàng)傷時，注意因創(chuàng)面吸收藥量過多發(fā)生不良反應的可能,老年感染患者抗菌藥物應用原則,避免采用腎毒性藥物氨基糖苷類，萬古, 必須采用時按腎功能調整給藥方案劑量宜適當減少，或用最小有效量宜選用殺菌劑,妊娠期患者用藥 FDA妊娠期用藥分類,A類：在孕婦中進行的研究無危險性； B類：動物實驗無危險性，但人類研究無足夠資料，或動物中有毒性，人類研究無危險性； C類：動物實驗有毒性，人類研究資料少，但藥物的應用可能利大于弊； D類：已證實對人類的危險性，但藥物的應用獲益可能大； X類：人類中可致胎兒異常，危險性大于受益。,抗菌藥物在孕婦中的危險性分類(根據(jù)美國FDA分類),(1)主要經(jīng)肝臟清除，肝功能減退時清除減少，但并無明顯毒性反應發(fā)生。 處理：慎用或減量。大環(huán)內酯類(除外酯化物)、林可、克林(2)主要經(jīng)肝或相當量經(jīng)肝清除；肝功能減退時清除減少或代謝物排出減少導致毒性反應。 處理：避免應用。氯霉素、利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性B、四、磺、酮康唑等,(3)經(jīng)肝、腎清除。 肝功能減退時血濃度增高，如同時有腎功能減退，血濃度增高更明顯。 處理：嚴重肝病時減量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、頭孢菌素類(頭孢噻吩、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、氨曲南)、喹諾酮類(氟羅、環(huán)丙、氧氟、諾氟等) (4)主要經(jīng)腎排泄 處理：不需調整劑量 氨基糖苷類、青霉素、頭孢唑啉、頭孢他啶、萬古、多黏,肝功能減退時抗菌藥物的應用,腎功能減退時抗菌藥物的選用,用正常劑量或劑量略減 大環(huán)內酯類(紅霉素、麥迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西環(huán)素、青霉素類和頭孢菌素類的部分品種。氯霉素和兩性霉素B則宜根據(jù)病情權衡利弊決定用藥，并減量應用。劑量須適當調整者 青霉素類和頭孢菌素類的多數(shù)品種、氧氟及左氧氟。劑量必需按腎功能減退程度而調整，有條件時及某些患者做TDM。氨基糖苷類、多黏(少用)不宜應用四(多西環(huán)素除外)、呋喃類、萘啶酸,腎功能減退時給藥方案的調整,根據(jù)腎功能試驗結果(反映腎功能損害程度)調整劑量根據(jù)內生肌酐清除率調整劑量根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果調整,膿毒血癥病理生理學以及抗生素藥理學,Roberts & Lipman Clin pharmacokinet 2006,重癥患者抗生素合理應用的基本原則,