當代有機藥物合成關環(huán)和開環(huán)

Review of Chapter 6,Summary-1,形成C-X或可通過親電的碳原子物種，如碳正離子，和鹵離子反應，或可通過親核的碳與正電荷的鹵素物種或鹵素自由基反應。,Summary-2,C-O鍵常常是通過親電碳物種和氧親核試劑反應而形成，后者或是陰離子(如RO-)或不帶電荷(如H2O)。,Summary-3,C-S鍵可以通過親電的碳原子物種和含硫原子的親核試劑(HS-或RS-)反應而得；然而，硫的三氧化物(正如在磺化反應中)和磺酰氯是親電試劑，可以和親電的碳反應。碳-硒鍵可通過涉及親電試劑和親核硒試劑的反應來形成。,Summary-4,C-N鍵可以通過碳親電試劑與氮親核試劑(是胺離子而不是酰胺離子)相互作用而形成。硝化和亞硝化涉及到親電氮物種分別為NO2+和NO+ (或R-N=O) 在親核碳原子上的反應。,Summary-5,C-P鍵的形成常常涉及到親核的磷試劑與親電碳物種，在磷鹵化物的反應中，P是作為親電組分如與有機金屬試劑反應時 。,Chapter 6 Ring closure and opening,Ge MengSchool of PharmacyXian Jiaotong University2013,12,01,Topics,7.1通過親電試劑和親核試劑相互作用的分子內(nèi)環(huán)化7.2環(huán)加成反應7.3電環(huán)化閉環(huán)7.4開環(huán)7.5 實例,1通過親電試劑和親核試劑相互作用的分子內(nèi)環(huán)化,1.1 引言成環(huán)反應 分為以下三類：第一類 是以分子間反應形式的各種分子內(nèi)的變型反應，無疑這也是最大一類。在這些過程中，n個原子組成的鏈環(huán)化成為n-員環(huán)。第二類 是發(fā)生在分子間的，常常是涉及兩個不同的分子之間同時形成兩個化學鍵。這種過程通常稱為環(huán)加成反應，如D-A反應 (Diels-Alder) 。第三類 包含電環(huán)化反應，它是發(fā)生在分子內(nèi)的反應而與那些環(huán)加成反應在機理方面具有相互聯(lián)系。開環(huán)反應 在合成上較少使用，在某些特殊情況很有價值。,烷基化反應,酰基化反應,與克萊森?；磻韧姆肿觾?nèi)反應稱為迪克曼反應(Dieckmann reaction),Example: 洛索洛芬鈉 (Sodium Loxoprofen) 的中間體的合成,Side product analysis: Claisen condensation.,Example: 3-氨基吡咯烷的合成,3-氨基吡咯烷是喹諾酮類抗菌劑中有效的取代基, 其二鹽酸鹽與3-位氨基乙酸化衍生物都可用于合成托氟沙星和其它喹諾酮。,-芐胺基丙酸乙酯,Dieckmann環(huán)合,-烷基化,Example: (1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺,化合物1是合成阿片類鎮(zhèn)痛藥芬太尼(Fentanyl)的重要中間體。以-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯為原料,經(jīng)Michael加成、Dieckmann縮合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再與苯胺反應生成亞胺后由四氫鋰鋁還原(或三乙酰氧基硼氫化鈉或雷尼鎳還原氨化) 得到。,Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮的合成,非肽類選擇性 V2 受體拮抗劑：托伐普坦 (Tolvaptan) 的關鍵中間體（2009，F(xiàn)DA） 治療由充血性心衰(CHF)、肝硬化及抗利尿激素分泌不足綜合征所致高容性或等容性低鈉血癥。,Example: 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-1-苯并氮的合成,Example: 1-甲基碳青霉烯雙環(huán)母核,1-甲基碳青霉烯類抗生素不僅抗菌譜廣, 抗菌活性強, 且對腎脫氫肽酶-1 穩(wěn)定。,分子內(nèi)卡賓插入反應環(huán)合法,1 在堿性過氧過氫作用下, 得到羧酸6。此反應可用一水合氫氧化鋰, 反應溫和, 收率有所提高。以羰基二咪唑活化6 的羧基, 再在乙腈中與丙二酸單對硝基芐酯鎂鹽于60反應18h 得到7, 收率72%。也可改用氯甲酸乙酯, 在三乙胺作用下, 先與6 形成二羰基化合物再用咪唑取代的方法進行活化, 只需在65反應4h, 即可完成, 收率提高到84%。,分子內(nèi) Dieckmann 環(huán)合法,1 在低溫(-60)、強堿(NaN(TMS)2) 作用下與溴乙酸烯丙酯反應轉(zhuǎn)化成烯丙酯10, 反應后, 加入10%檸檬酸溶液中和(放熱迅速, 升溫快, 產(chǎn)物易被破壞), 可改用磷酸鹽緩沖液和乙酸乙酯進行緩解處理, 反應溫和, 收率96%。再在強堿(N aN(TMS)2) 的作用下, 進行分子內(nèi)Dieckmann環(huán)合反應, 經(jīng)二苯磷酰氯對羰基活化, 一步即可得到雙環(huán)母核的烯醇磷酸酯產(chǎn)物11, 收率80% 。,輔助側(cè)鏈螺酮的制備,螺 2,3-二氫-4H-1, 3-苯并噁嗪-2,1-環(huán)己烷-4-酮(3) 可用水楊酰胺與環(huán)己酮縮合而得。方法采用立體選擇性的Reformasky 反應合成1, 用鋅粉為催化劑, 操作簡便, 收率高。,Example:重要中間體3-奎寧環(huán)酮 (3-Quinuclidone),3-奎寧環(huán)酮是西維美林、鹽酸阿扎司瓊、美喹他嗪及司奎那定等上述藥物的重要中間體。,Cevimeline,Azasetron,Mequitazine,Sequifenadine,Synthesis of 3-quinuclidone,4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化、與溴乙酸乙酯進行N-烷基化反應制得1-乙氧甲?；谆哙?4-甲酸乙酯，再經(jīng)Dieckmann反應得3-奎寧環(huán)酮，總收率約70。,西維美林的合成,毒蕈堿激動劑：西維美林：口眼干燥關節(jié)炎。,3-羥基-3-巰基甲基奎寧,阿扎司瓊的合成,為5-羥色胺3型(5-HT3)受體拮抗劑類止吐藥。適用于治療因抗惡性腫瘤藥引起的惡心、嘔吐等消化道癥狀。,縮合反應,芳香族親電取代反應,1.2分子內(nèi)閉環(huán)條件：巴德文規(guī)則,Baldwins rules for ring closure 巴德文對閉環(huán)反應根據(jù)三個標準分類： (i) 形成環(huán)的大小，(ii) 原子或基團是處在所形成的環(huán)之外還是構成環(huán)系的一部分。(iii) 親電性的碳是四面體的，還是三角形的，或者是對角形的。,1.3在閉環(huán)過程中的邁克加成,魯賓遜環(huán)化(Robinson annulation),1.3在閉環(huán)過程中的邁克加成,邁克爾-魯賓遜加成(Michael-Robinson addition),Thermal michael reaction,魯賓遜環(huán)化(Robinson annulation),Robinson-Schoepf 反應,甲基乙烯基酮,氧化四甲基銨為PTC,Robinson-Schoepf 反應,Robinson-Schoepf 反應,2 也可經(jīng)間氯過氧苯甲酸氧化得6- 氧雜二環(huán) 3.1.0 己烷-3- 羧酸甲酯(3)，3 經(jīng)高碘酸氧化后再通過Robinson-Schoepf 反應得4。由3到4還需要1,3-丙酮二羧酸作反應原料。,甲磺酸多拉司瓊中間體的合成,1.4導致芳香和雜芳香環(huán)的環(huán)化,1.4.1 碳環(huán),Example,Example,1.4.2 Heterocyclic rings 雜環(huán),反應特點：i)在單環(huán)化合物的合成中，閉環(huán)步驟常常(盡管并非總是)包括碳-雜原子鍵的形成；ii)如果雜環(huán)系統(tǒng)含有二個相鄰的雜原子，在閉環(huán)步驟中則很少涉及雜原子-雜原子鍵的形成當親電基團是-NO或-NO2，氮烯或重氮化基團時例外。iii)如果目標分子是雙環(huán)結(jié)構的，即具有與苯環(huán)稠合的雜環(huán)，起始原料則幾乎總是預先形成的苯的衍生物。,A.單環(huán)化合物,含氧雜環(huán),含氧雜環(huán),Example：氫溴酸達非那新的合成,選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑：氫溴酸達非那新(Darifenacin hydrobromide)中間體2,3-dihydrobenzofuran 的合成。瑞士諾華公司(2005德國首次上市).治療小便失禁，尿急，尿頻等膀胱活動過度癥。,2,3-dihydrobenzofuran,Example：,選擇性褪黑激素受體激動劑：雷美替胺(Ramelteon) 中間體的合成。日本武田制藥株式會社(2005美國首次上市)。治療失眠癥。,5-methylbenzofuran,Example：Rofecoxib,NSAID：羅非昔布：型環(huán)氧化酶(COX-2)抑制劑，用于緩解骨關節(jié)炎癥狀。,羅非昔布(162011-90-7),含硫雜環(huán),含硫、氮的雜環(huán),Hantzsch thiazole synthesis,HTS using the condensation of -haloketones with thioureas or thioamides was established a century ago. It is well-known that during Hantzsch thiazole synthesis an intermediate and/or a cyclic hydroxy isomer is formed,hydroxy isomer,Example: 達沙替尼(Dasatinib),酪氨酸蛋白激酶抑制劑：達沙替尼(Dasatinib) 商品名稱：撲瑞賽(Sprycel)，百時美施貴寶公司（美國，2006）Bcr-Abl和Src強效ATP競爭性抑制劑，納摩爾濃度顯著性抑制Bcr-Abl，Src激酶活性，抑制慢性粒細胞白血病 (Chronic myelogenous leukemia, CML) 和費城染色體陽性 (Ph+) 急性淋巴細胞白血病。,Alternative intermediate of Dasatinib,酪氨酸蛋白激酶抑制劑：達沙替尼(Dasatinib)商品名稱：撲瑞賽 (Sprycel)，百時美施貴寶公司（美國，2006）,含氮雜環(huán)：取代吡啶類,含氮雜環(huán)：取代吡啶類,含氮雜環(huán)：取代吡唑類,乙酰丙酮端基甲基可替換為各種取代基，以合成3,5-二取代吡唑衍生物(Celecoxib) ；乙酰丙酮的羰基替換成酯基還可合成吡唑酮衍生物(Edaravone) 。,Example：西來曲葆的合成,COX-II 抑制劑：西來曲葆 (Celecoxib) Celebrex，NSAID.美國Pfizer公司 (1998美國上市)。,Example：依達拉奉(Edaravone)的合成,依達拉奉 (Edaravone): Radicut,日本三菱制藥公司(Mitsubishi-Tokyo pharmaceuticals Inc.)研發(fā)。,含氮雜環(huán)：取代嘧啶類,含氮雜環(huán)：取代吡咯類,恩沙托林(Enzastaurin),開發(fā)單位：禮來公司和美國癌癥研究所上市國家：美國上市年份：2005年,Alternative synthesis of Enzastaurin,舒尼替尼 Sunitinib,舒尼替尼(Sunitinib)商品名稱：索坦(Sutent)開發(fā)單位：輝瑞(Pfizer)公司和Sugen 公司上市國家：美國上市年份：2006年,Intermediates of Sunitinib,Example：氯維地平的合成,降壓藥：氯維地平(Clevidipine butyrate) Cleviprex，二氫吡啶類鈣拮抗劑。英國AstraZeneca公司 (2008美國FDA上市)。,Example：嘧啶雜環(huán)的合成,新型抗帕金森病藥物：Istradefylline中間體的合成，注冊前階段新藥。日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式會社。選擇性腺苷A2a受體拮抗劑。,Example：嘧啶并咪唑環(huán)的合成,新型抗帕金森病藥：Istradefylline中間體的合成注冊前階段新藥。日本 Kyowa Hakko Kogyo 株式會社。選擇性腺苷A2a受體拮抗劑。,N-甲基化后得：Istradefylline,Example：三唑雜環(huán)的合成,抗癲癇藥：盧非酰胺(Rufinamide)中間體的合成瑞士諾華(Novatis)公司，Banzel 和Inovelon，別名 Xilep (2007歐盟首次上市) 。調(diào)節(jié)鈉離子通道活性，延長其非活性狀態(tài)。,氨基后得： Rufinamide,Example: 噻吩并吡啶的合成,抗血小板聚集藥：硫酸氫氯比格雷中間體的合成。法國Sanofi-Aventi公司 (1998,美國) 選擇性阻斷ADP與血小板受體的結(jié)合。動脈粥樣硬化，極性冠狀動脈綜合癥。,4,5,6,7-tetrahydrothieno2,3-cpyridine,B.苯并稠合化合物,兩種類型：原料通常是鄰-二取代苯，用上面第A節(jié)所概括的各種方法之一來實現(xiàn)閉環(huán)；反應或利用的僅是苯環(huán)上的一個取代基，閉環(huán)則通過親電的芳香取代，常為傅克反應或相關類型的反應。,原料是鄰-二取代苯,原料是鄰-二取代苯,Example,抗心絞痛藥: 伊伐布雷定(Ivabradine)中間體合成法國施維亞(Servier)公司：Procoralan (2005)1,2-dihydro-4,5-dimethoxycyclobutabenzene-1-carbonitrile,Examples: Synthesis of Indazoles,Example,抗腫瘤藥：帕唑帕尼 (Pazopanib)中間體的合成。Glaxo Smith Kline: (2009),Example,抗老年癡呆藥物：他克林 (Tacrine) 的合成。日本鹽野制藥株式會社: (1994) 乙酰膽堿酯酶抑制劑,Tacrine,原料為“單取代的苯環(huán)”,1.5中環(huán)和大環(huán)的形成,形成中環(huán)(8-11員)和大環(huán)(12-12員)必須采用特殊方法，通過減少分子間反應為代價來促進環(huán)化作用。技術: “高度稀釋” ，即將非環(huán)前體物非常緩慢地滴加到反應介質(zhì)中，以至于反應物的濃度總是保持在很低的水平(常常為10-3M或更低)；在這種濃度下，發(fā)生在分子之間反應的可能性大大減少。在這樣高度稀釋的條件下，狄克曼反應和有關酰基化反應將會導致中環(huán)和大環(huán)化合物，終產(chǎn)率還可以，如：,具體操作方法：在9天內(nèi)，將酯(1M溶液)逐滴加入到攪拌著的氫化物懸浮液中(過量2.5倍，約為1M),Example,在24小時內(nèi)，將酯(4M溶液)逐滴地加入到堿中(過量4.8倍，也約為4M),索普-齊格勒反應(Thorpe-Ziegler reaction),中間體氰基烯胺(如化合物9)或氰基酮(如化合物10)還可以分離出來,Example,高度稀釋方法也可用于制備大環(huán)酯類化合物(如內(nèi)酯)，例如：在2天之內(nèi)，將溴代酸(0.15mol/L溶液)加入到堿中(大大過量：約為0.25mol/L)。,2環(huán)加成反應,迪爾斯-阿德耳反應最簡單形式是由共軛二烯烴和單烯烴(通常與一個-M基團鍵連)的反應所組成，得到的是環(huán)己烯衍生物。,周環(huán)反應或?qū)ΨQ控制的反應,前線軌道理論：反應被認為是通過一個組分的最高占據(jù)分子軌道(Highest Occupied Molecular Orbital，簡稱HOMO)和另一個組分的最低空分子軌道(Lowest Unoccupied Molecular Orbital，簡稱LUMO)的相互作用而發(fā)生的,2.1迪爾斯-阿德耳反應,這個反應過程包括 4-電子體系(二烯)和2-電子體系單烯或往往稱為親二烯體(Dienophile)中間的相互作用，因此，總反應就是4+2-環(huán)加成反應。反應對于二烯和親二烯體兩者來說都是立體專一地順式加成，正如類型14 + 15或16 + 17類型的HOMO-LUMO相互作用所預期的那樣,產(chǎn)物保留反應物的相對構型,二烯必須采取順式構象,維生素B6中間體的合成,Example,Rubrolone aglycon合成中關鍵步驟是利用富電子的雙烯與親二烯通過分子內(nèi)的DA反應合成七元環(huán)。反應非立體選擇性，產(chǎn)率97%。,利用芳香衍生物甲氧基苯酚和碘試劑（如PIDA）合成了六環(huán)-2,4-二烯酮。二烯酮迅速異構形成多取代的復雜的三元環(huán)片段。芳香族衍生物2,6-二甲氧基-4-烯丙基苯酚與PIDA/甲醇一步反應生成自然產(chǎn)物辛細醚。,Example,E.J.Corey在合成Eunicenone A的空間和立體選擇性的步驟中，最關鍵的一步是路易斯酸催化的分子內(nèi)DA反應。雙烯在5分子的2-溴丙烯醛和0.5分子的對稱性噁唑硼烷催化下與二氯甲烷在-70反應48h。反應生成80%的環(huán)加成產(chǎn)物，其中97%對應體過量，內(nèi)外型比例98:2。,DA反應會受到官能團中OH鍵的影響,DAR在江珧毒素A全合成中的應用,進行江珧毒素A的逆合分析：通過分子內(nèi)Diels-Alder反應構造G-環(huán)和大環(huán)，接著形成亞胺，建立6,7-螺環(huán)體系。,DAR在Luotonin A 合成中的應用,7.2.2 1,3-Dipolar cylcoadditions 1,3-偶極環(huán)加成,這種類型的環(huán)加成也是一個42的過程 .The HOMO (25) and LUMO (26) of such systems can interact with the LUMO (15) and HOMO (17) of a monoene in the same way as in the Diels-Alder reaction.,Examples of 1,3-dipolar cylcoadditions,Examples of 1,3-dipolar cylcoadditions,Examples of 1,3-dipolar cylco additions,7.2.3 Addition of carbenes and nitrenes to alkenes碳烯和氮烯對烯烴的加成,Carbenes are uncharged electron-deficient carbon species：CR2Among their most characteristic，and synthetically useful，reactions is addition to alkenes to give cyclopropanes. Nitrenes, which are the nitrogen analogues of carbenes, similarly undergo addition to alkenes give aziridines.,Examples of carbenes to alkenes,Example